簡介：盡管經(jīng)過15年的人體研究以及超過2400名兒童在臨床研究中接受治療，但全球任何司法管轄區(qū)仍然沒有批準(zhǔn)用于腦癱 (CP) 的細(xì)胞療法[1]，盡管如此，干細(xì)胞治療腦癱的臨床試驗一直在繼續(xù)進(jìn)行。兒科研究充滿了固有的倫理復(fù)雜性和小樣本量。此外，干細(xì)胞領(lǐng)域還面臨成本、制造可擴(kuò)展性和不成熟的監(jiān)管審批途徑等額外障礙，所有這些都進(jìn)一步阻礙了進(jìn)展。本文將批判性地評估干細(xì)胞治療腦癱是炒作還是真的有希望？

腦性癱瘓是兒童期最常見的身體殘疾，在高收入國家其發(fā)病率下降為 1.6/1000 (95%CI 1.5–1.7)，但在高收入國家疾病負(fù)擔(dān)較高，為 3.4/1000 (95%CI 3.0–3.9)。低收入和中等收入國家[2]。盡管已有180多種不同的干預(yù)措施，并且在預(yù)防領(lǐng)域取得了巨大進(jìn)展，發(fā)病率降低了30%，但CP仍無法治愈[3]。

腦癱有多種病因，包括遺傳原因。因此，針對腦癱患者的細(xì)胞療法并非一刀切。關(guān)于不同細(xì)胞類型、劑量、治療時間和給藥途徑的知識不斷積累，這些知識可能對不同的亞群有幫助。

什么是腦癱細(xì)胞療法？

在基本層面上，干細(xì)胞是自我更新和分化的細(xì)胞，即專門化[4]。其更特殊的形式（例如組織干細(xì)胞）被稱為成體干細(xì)胞。有許多細(xì)胞類型正在研究用于CP，主要使用成體干細(xì)胞。在這里，我們將重點關(guān)注四種最著名的CP細(xì)胞類型：

 (1) 臍帶血 (UCB)，一種從臍帶提取的混合細(xì)胞群（包括間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 和造血干細(xì)胞 (HSC)）出生后，可以將其冷凍并儲存在血庫中以供以后輸注。UCB可以是自體（孩子自己的臍帶）或同種異體（兄弟姐妹或無關(guān)的捐贈者）。自體、同系和無關(guān)供體細(xì)胞均已被輸注用于治療CP。由于沒有產(chǎn)前CP測試來觸發(fā)自體臍帶儲存，因此無關(guān)的供體臍帶具有最高的臨床便利性。

UCB的主要缺點是臍帶的劑量有限，并且不同臍帶的劑量各不相同。如果血液儲存在多個袋子中，則嬰兒可以通過一根臍帶進(jìn)行兩次輸注，因為重新冷凍會破壞細(xì)胞活力。然而，對體重較大的兒童進(jìn)行長期重復(fù)給藥會導(dǎo)致輸注多個供體臍帶單位的復(fù)雜性，對此安全性知之甚少；

(2) MSC是一種基質(zhì)細(xì)胞類型，來源于多種來源，包括脂肪和臍帶組織。這些細(xì)胞可以大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)，并“現(xiàn)成”儲存，以便在急性適應(yīng)癥中快速輸注。間充質(zhì)干細(xì)胞具有“免疫特權(quán)”，這意味著供體細(xì)胞可以在無需匹配或免疫抑制的情況下給予患者，從而產(chǎn)生高度的臨床便利性；

(3) HSC包括動員的外周血細(xì)胞[5]。骨髓細(xì)胞是在過度刺激后從匹配的供體或患者自己的骨髓中采集的。在CP中，孩子自己的骨髓被重新注入，這可以防止排斥反應(yīng)，但采集過程很痛苦，會給孩子帶來嚴(yán)重的缺陷。嬰兒的免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完全，因此早期采集骨髓然后再輸注的情況并不常見，而且往往發(fā)生在兒童后期；

（4）神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 通常源自胚胎干細(xì)胞或胎兒腦組織，可產(chǎn)生大腦中發(fā)現(xiàn)的所有細(xì)胞類型，包括星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元。

它如何工作的？

干細(xì)胞具有三種基本作用機制：抗炎、替換受損細(xì)胞以及促進(jìn)內(nèi)源性細(xì)胞修復(fù)和補充的營養(yǎng)作用[6]。不同的細(xì)胞類型具有不同的特性，有些細(xì)胞具有不止一種作用，所有作用機制都被認(rèn)為對CP有幫助。

雖然目前CP的定義指出腦損傷是靜態(tài)的，但我們發(fā)現(xiàn)患有CP的兒童會經(jīng)歷長達(dá)數(shù)年的長期炎癥，這表明治療目標(biāo)尚未得到充分認(rèn)識和范式轉(zhuǎn)變[7]。UCB、MSC和HSC均具有抗炎特性并產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用。在慢性腦損傷階段，這些細(xì)胞產(chǎn)生的治療效果很小，但臨床前研究表明，如果盡早應(yīng)用，這些效果可能會更大。只有神經(jīng)干細(xì)胞才能嚴(yán)格替代受損的腦細(xì)胞。因此，神經(jīng)干細(xì)胞為大腦修復(fù)和治愈的可能性提供了最大的科學(xué)合理性。

效果如何？

安全性：有大量證據(jù)表明，全身施用的成體細(xì)胞，尤其是自體來源的成體細(xì)胞，可安全用于人類，包括患有腦癱的兒童[4]。各種系統(tǒng)評價已證明多種細(xì)胞類型對于CP是安全的。

最近，我們證明同種異體UCB具有良好的安全性，無需免疫抑制，為患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的成人和兒童的重復(fù)劑量治療鋪平了道路[8]。對于NSC來說，強制性的神經(jīng)外科輸送途徑和免疫抑制的要求提出了額外的安全考慮。然而，從少數(shù)參與者看來，接受治療的NSC似乎是安全的。需要更多的研究。

功效：薈萃分析表明，在CP金標(biāo)準(zhǔn)粗大運動功能測量 (GMFM) 上，與單獨康復(fù)相比，細(xì)胞療法與康復(fù)相結(jié)合可在粗大運動技能方面帶來更大的收益 (SMD1.27; 95% CI 0.22, 2.33)[9]。

UCB擁有最大的CP證據(jù)基礎(chǔ)，擁有超過22項治療700多名兒童的試驗，其中包括許多高質(zhì)量的II期試驗。缺少的是滿足批準(zhǔn)治療的監(jiān)管閾值的III期臨床試驗。當(dāng)在證據(jù)警報交通燈系統(tǒng)上進(jìn)行編碼時，UCB是一種“綠燈”干預(yù)措施，這意味著它有效，并且在利弊之間取得了良好的平衡[3]。越來越多的證據(jù)表明間充質(zhì)干細(xì)胞（1000+處理）和造血干細(xì)胞（400+處理）也具有功效[1]。這些被編碼為“黃光”“可能會做到”的療法，因為更多的研究將增加我們對效果估計的信心[3]。

涉及哪些方面？

對于血癌和多發(fā)性硬化癥等致命疾病最有效的干細(xì)胞療法涉及在細(xì)胞移植之前消除患者的免疫系統(tǒng)。消融可以減輕移植排斥并優(yōu)化細(xì)胞植入條件，從而能夠重置免疫系統(tǒng)，類似于操作系統(tǒng)的強制重啟。

治療血癌和多發(fā)性硬化癥等致命疾病最有效的干細(xì)胞療法,是在細(xì)胞移植前消融患者的免疫系統(tǒng)。消融可減輕移植排斥反應(yīng),優(yōu)化細(xì)胞移植條件,使免疫系統(tǒng)重置，類似于操作系統(tǒng)的強制重啟。與此形成鮮明對比的是，CP患兒具有健康的免疫系統(tǒng)，因此大多數(shù)細(xì)胞療法是靜脈輸注，而不是移植。不尋求移植。而是假定在患兒的免疫系統(tǒng)完全清除輸注的細(xì)胞時，會產(chǎn)生短暫的治療效果。這就是為什么UCB、間充質(zhì)干細(xì)胞和造血干細(xì)胞療法可能需要重復(fù)劑量。

相比之下，NSCs以細(xì)胞替代為目標(biāo)，可進(jìn)行細(xì)胞吞噬，因此是一種單劑量治療移植。NSCs必須在神經(jīng)外科手術(shù)中給藥，直接在腦損傷部位附近的健康組織中給藥，因為NSCs不能在腦結(jié)構(gòu)外遷移，也不能穿過血腦屏障。這增加了額外的復(fù)雜性和成本，因此NSCs用于CP的研究較少。

都有哪些國家在進(jìn)行干細(xì)胞治療腦癱的臨床試驗

數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，多個國家已經(jīng)報道了至少20項針對有發(fā)生腦癱風(fēng)險患兒或腦損傷患兒的細(xì)胞治療的臨床試驗，還統(tǒng)計到9項隨機研究正在進(jìn)行中，一項在美國進(jìn)行，三項在韓國進(jìn)行，五項在中國進(jìn)行。

在哪里完成的？

腦性癱瘓的細(xì)胞療法目前是在醫(yī)院進(jìn)行的程序，通常由血液學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)，他們在細(xì)胞移植和不良事件的臨床管理方面擁有專業(yè)知識，并且精通符合國際監(jiān)管程序的細(xì)胞釋放質(zhì)量控制。細(xì)胞輸注也可以在適當(dāng)?shù)拈T診環(huán)境中進(jìn)行。

它是給誰用的？

迄今為止的研究主要包括腦癱兒童的所有亞型和年齡[10,11]。這既是證據(jù)基礎(chǔ)的優(yōu)點也是缺點。一方面，細(xì)胞似乎對所有類型的腦癱都是安全的，但目前還不可能區(qū)分最佳反應(yīng)者和無反應(yīng)者。

時機是另一個關(guān)鍵問題。短效瞬時細(xì)胞（例如間充質(zhì)干細(xì)胞）可能在腦損傷的急性期具有更高的功效，而移植替代細(xì)胞（例如神經(jīng)干細(xì)胞）即使在成年期也可能發(fā)揮作用。最近的一項臨床試驗對CP兒童中的MSC與UCB進(jìn)行了頭對頭比較，發(fā)現(xiàn)UCB產(chǎn)生了更好的結(jié)果[12]。結(jié)果表明，UCB可能對腦損傷的急性期和慢性期的長期炎癥都有幫助。

因此，UCB可能對所有年齡段的所有亞型CP都有幫助。而MSC在急性損傷階段可能更有效，因此正在探索許多CP因果途徑，包括新生兒中風(fēng)和急性缺氧缺血性腦病。

需要多少劑量？

關(guān)于成體細(xì)胞的大量人類安全數(shù)據(jù)表明，人類可以耐受數(shù)百萬個細(xì)胞的輸注[4]。從邏輯上講，CP領(lǐng)域開始了低劑量的細(xì)胞治療。隨后，根據(jù)臨床試驗數(shù)據(jù)計算出UCB和MSC產(chǎn)生治療效果所需的閾劑量。鑒于細(xì)胞的作用機制和全身吸收不同，這些劑量在細(xì)胞類型之間不可互換。未來的臨床試驗可能會以已知的閾劑量開始治療，并逐步升級以探索劑量反應(yīng)效應(yīng)。

專家意見

細(xì)胞療法對改善CP患兒的運動技能是安全的，并顯示出良好的療效。許多高質(zhì)量的臨床試驗已經(jīng)完成，但證據(jù)基礎(chǔ)的不足之處包括：患者選擇不均，造成置信區(qū)間過寬；納入的年齡范圍過寬，混淆了最佳給藥時機的數(shù)據(jù)；劑量參數(shù)不同；以及未控制的并發(fā)康復(fù)混雜效應(yīng)。此外，CP患兒有多種并發(fā)癥，其家庭希望獲得運動領(lǐng)域以外的收益。鑒于細(xì)胞的抗炎作用，細(xì)胞可能會帶來更廣泛的益處，這一點是可信的，但尚未使用正確的工具對其進(jìn)行嚴(yán)格測量[13]。臨床試驗進(jìn)展緩慢,讓不受監(jiān)管的干細(xì)胞旅游蓬勃發(fā)展。原因包括：

• (1)細(xì)胞和制造成本往往超過最大允許撥款預(yù)算；
• (2)不適當(dāng)?shù)貙⒁浦舶踩珔f(xié)議一概應(yīng)用于輸血,導(dǎo)致風(fēng)險規(guī)避；
• (3)不同司法管轄區(qū)的監(jiān)管程序不一致,風(fēng)險偏好不同,阻礙了多中心全球合作；
• (4)人員配備不足，臨床醫(yī)生、研究人員和評審人員在細(xì)胞療法、現(xiàn)場儲存和細(xì)胞釋放以及推動該領(lǐng)域發(fā)展所需的催化劑方面經(jīng)驗有限；
• (5)由于患者每次治療需要數(shù)百萬個細(xì)胞，因此可復(fù)制性和可擴(kuò)展性的強大生產(chǎn)基礎(chǔ)設(shè)施有限。盡管存在這些挑戰(zhàn)，該領(lǐng)域仍有希望。

我們的最終目標(biāo)是找到一種細(xì)胞療法，部分或完全緩解CP癥狀和潛在的腦損傷。在未來幾年里，我們可以期待UCB的III期臨床試驗達(dá)到批準(zhǔn)治療所需的監(jiān)管門檻；進(jìn)行個體患者數(shù)據(jù)薈萃分析以區(qū)分最佳反應(yīng)者和非反應(yīng)者；以及在新生兒中進(jìn)行I期和II期安全性和有效性臨床試驗。

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