銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚病，以白色鱗屑和界限清楚的紅斑為特征。銀屑病的發(fā)病率因國(guó)家而異，可發(fā)生于任何年齡段，這意味著種族、環(huán)境因素和遺傳背景在銀屑病的發(fā)病中都扮演著重要角色。

據(jù)世界銀屑病日聯(lián)合會(huì)統(tǒng)計(jì)，全球有1.25億人患有銀屑病，占總?cè)丝诘?%-3%。生物療法的引入徹底改變了中重度銀屑病的治療方法。這些新型藥物，尤其是以白細(xì)胞介素（IL）-17和IL-23p19為靶點(diǎn)的藥物，可以幫助大多數(shù)銀屑病患者實(shí)現(xiàn)皮膚無(wú)鱗屑或幾乎無(wú)鱗屑，而且療效令人滿意。然而，目前這些現(xiàn)代治療方法都不能完全解決問(wèn)題，而且令人擔(dān)憂的是，越來(lái)越多的嚴(yán)重銀屑病患者對(duì)現(xiàn)有治療方法的反應(yīng)并不令人滿意。因此，迫切需要在嚴(yán)重銀屑病的治療和非藥物策略方面取得最先進(jìn)的突破。

干細(xì)胞療法需要使用來(lái)自供體（同種異體）或受影響個(gè)體（自體）的體細(xì)胞來(lái)治療潛在疾病。造血干細(xì)胞 (HSC) 誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (Treg) 是已經(jīng)使用或有望作為干細(xì)胞治療牛皮癬的體細(xì)胞的例子。

心血管疾病、結(jié)締組織疾病和癌癥是目前世界范圍內(nèi)干細(xì)胞治療的三大應(yīng)用領(lǐng)域，所有這些疾病都得到了快速的臨床研究和商業(yè)化改進(jìn)。在主要針對(duì)肌肉骨骼疾病、系統(tǒng)性硬化癥和多發(fā)性硬化癥的研究之后，HSC移植 (HSCT) 在銀屑病的“轉(zhuǎn)移”和“治愈”方面引起了人們的關(guān)注。然而，關(guān)于HSCT治療銀屑病的假設(shè)檢驗(yàn)研究很少。因此，似乎有理由和動(dòng)機(jī)來(lái)研究干細(xì)胞療法在牛皮癬中的應(yīng)用，特別是對(duì)于對(duì)傳統(tǒng)治療沒(méi)有反應(yīng)的個(gè)體。沙特德國(guó)醫(yī)院和診所皮膚科綜述討論了銀屑病的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷和干細(xì)胞治療。

方法：使用適當(dāng)?shù)年P(guān)鍵詞對(duì)PubMed、Google Scholar、MEDLINE、Scopus和Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行電子搜索，以識(shí)別有關(guān)干細(xì)胞療法作為銀屑病潛在治療方法的文章。結(jié)合以下術(shù)語(yǔ)在MEDLINE和PubMed中檢索以識(shí)別文獻(xiàn)。牛皮癬和“干細(xì)胞療法”或“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”或“造血干細(xì)胞移植”或“間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞”或“診斷”）和（“細(xì)胞療法”或（“牛皮癬”和“治療”）或“干細(xì)胞”或（“牛皮癬”和“基干細(xì)胞”）。最初的文獻(xiàn)檢索產(chǎn)生了11,212篇文章（圖1））。1990年1月至2022年7月期間發(fā)表的文章是包含干細(xì)胞治療牛皮癬的描述的報(bào)告，并以英文發(fā)表。根據(jù)研究設(shè)計(jì)的類型沒(méi)有施加任何限制。

干細(xì)胞治療牛皮癬

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞：Tregs通過(guò)調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞對(duì)內(nèi)源環(huán)境和抗原的反應(yīng)來(lái)調(diào)節(jié)或抑制其他免疫細(xì)胞，從而有助于避免自身免疫和慢性炎癥。這些功能是通過(guò)抑制性細(xì)胞因子（例如IL-10）、代謝干擾、樹(shù)突狀細(xì)胞成熟或功能的改變、淋巴細(xì)胞激活基因3與MHCII類分子的結(jié)合以及細(xì)胞溶解（通過(guò)顆粒酶A/B和穿孔素）來(lái)實(shí)現(xiàn)的）。

許多銀屑病治療似乎可以增加銀屑病患者的Tregs數(shù)量及其表現(xiàn)?？?TNF療法（特別是依那西普）可增加Tregs并降低IL-6和IL-22的表達(dá)。Tregs數(shù)量的增加可能與臨床結(jié)果的改善相關(guān)，而英夫利昔單抗可刺激更加多樣化的TCR庫(kù)。在一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)TNF阻斷會(huì)增加促炎細(xì)胞因子的釋放和Th17活性，并減少Tregs的數(shù)量和Foxp3的表達(dá)，從而導(dǎo)致疾病惡化。

多種生物制劑，包括抗IL-23和抗IL-17A已被批準(zhǔn)用于治療銀屑病。還有其他抗IL-23（risankizumab、guselkumab、briakinumab、tildrakizumab）和抗IL-17（ixekizumab和brodalumab）已獲批準(zhǔn)并上市?？笽L-17A和抗IL-23已被證明可以增強(qiáng)Foxp3+細(xì)胞。因此，銀屑病的抗IL-17治療可以恢復(fù)健康的Th17/Treg平衡，從而減少炎癥并改善疾病。

在最近的I-IIa期試驗(yàn)中，對(duì)患有各種自身免疫性疾病的患者施用低劑量IL-2。銀屑病患者的Treg頻率增加，體表面積和PASI評(píng)分改善。因此，低劑量IL-2藥物與恢復(fù)Tregs功能的治療方案（例如光療或sotrastaurin）的組合是治療銀屑病的一種有前途的治療方法。

通過(guò)重置Th17/Treg比率并減少炎癥T細(xì)胞亞群的數(shù)量，基于Treg的細(xì)胞療法可能有能力干擾銀屑病的發(fā)病機(jī)制，盡管其成本高且危險(xiǎn)性高。

間充質(zhì)干細(xì)胞

MSC是一種存在于間充質(zhì)來(lái)源組織中的多能細(xì)胞，負(fù)責(zé)組織再生。MSCs在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的作用如圖2所示。人們不僅正在研究間充質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞再生能力，而且還研究其免疫調(diào)節(jié)特性，因?yàn)樗鼈兯坪蹩梢灾苯诱{(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞衍生的細(xì)胞因子的釋放。根據(jù)最近的一項(xiàng)研究，來(lái)自銀屑病患者皮膚的間充質(zhì)干細(xì)胞表現(xiàn)出低分化能力、低免疫調(diào)節(jié)功能和高HLA-I表達(dá)水平。在銀屑病皮膚中，淋巴細(xì)胞的抑制似乎受到損害，可能是因?yàn)檎嫫SC異常，導(dǎo)致通過(guò)環(huán)狀RNA分泌細(xì)胞因子異常。此外，來(lái)自銀屑病斑塊的間充質(zhì)干細(xì)胞已被證明可以刺激角質(zhì)形成細(xì)胞的生長(zhǎng)，導(dǎo)致表皮增厚。

多項(xiàng)研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞在確定生物療法對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞和T細(xì)胞的多效性作用方面發(fā)揮著重要作用。Campanati等人表示，TNF-α抑制劑會(huì)影響皮膚間充質(zhì)干細(xì)胞，這些細(xì)胞最有可能與牛皮癬有關(guān)。最近的幾項(xiàng)研究調(diào)查了使用MSC作為銀屑病的可能治療選擇（表1）。

間充質(zhì)干細(xì)胞在免疫調(diào)節(jié)方面在先天性和適應(yīng)性免疫中發(fā)揮作用。它們的免疫增強(qiáng)活性是通過(guò)細(xì)胞間接觸和旁分泌活性與免疫細(xì)胞（包括中性粒細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞和T細(xì)胞）協(xié)同作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的。在MSC分泌組中發(fā)現(xiàn)了多種生長(zhǎng)因子、趨化因子和細(xì)胞因子，這些因子被包裹在細(xì)胞外囊泡中；這些包括一氧化氮、吲哚胺-吡咯2.3-雙加氧酶、成纖維細(xì)胞和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、IFN-y、前列腺素E2、TNF-α和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1。

大多數(shù)關(guān)于使用MSC治療銀屑病的有利證據(jù)都來(lái)自I期或II期研究。迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)明顯的毒性。然而，需要更廣泛的對(duì)照試驗(yàn)來(lái)確定這種治療策略的有效性和長(zhǎng)期安全性。盡管臨床環(huán)境中間充質(zhì)干細(xì)胞的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)不斷增長(zhǎng)，但迄今為止報(bào)告的試驗(yàn)之間的細(xì)胞劑量和穩(wěn)定性存在差異，并且尚未確定最佳方案。

造血干細(xì)胞移植

造血干細(xì)胞移植對(duì)淋巴瘤、白血病和其他自身免疫性疾?。òㄏ到y(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥）患者的良好效果促使人們對(duì)銀屑病患者進(jìn)行造血干細(xì)胞移植的研究。在過(guò)去25年中，已有超過(guò)30名接受骨髓移植 (BMT) 的患者的銀屑病得到長(zhǎng)期緩解。然而，少數(shù)患者在接受同種異體BMT或銀屑病捐獻(xiàn)者的輸血后出現(xiàn)銀屑病。證明自體HSCT后銀屑病得到緩解的研究詳細(xì)信息參見(jiàn)表2。

根據(jù)銀屑病的發(fā)病機(jī)制，輸血后T細(xì)胞可引起變化，但外周T細(xì)胞的壽命相對(duì)較短。在接受同種異體（而非自體）HSCT的患者中已有記錄顯示銀屑病有所改善，這表明造血干細(xì)胞可能是該疾病的主要原因。

森等人描述了一名有10年銀屑病病史的54歲男性患者的病例，由于骨髓增生異常綜合征，接受同種異體骨髓移植治療，并在使用白消安和環(huán)磷酰胺進(jìn)行清髓術(shù)之前，患者的銀屑病完全緩解，在整個(gè)8個(gè)月的隨訪過(guò)程中始終保持這一狀態(tài)。該報(bào)告的作者強(qiáng)調(diào)，在同種異體BMT和免疫抑制藥物治療期間需要消除自身反應(yīng)細(xì)胞以維持緩解。

同樣，阿德金斯等人報(bào)道了一位患有難治性銀屑病和慢性粒細(xì)胞白血病的55歲女性，她接受了同種異體BMT，并實(shí)現(xiàn)了銀屑病的完全緩解，盡管用于為患者移植做好準(zhǔn)備的藥物（環(huán)磷酰胺和白消安）可能有助于該患者的銀屑病快速緩解。

干細(xì)胞治療牛皮癬的優(yōu)勢(shì)

干細(xì)胞療法作為難治性牛皮癬的可行替代療法的發(fā)現(xiàn)是偶然的。伊迪等人描述了一名35歲的男子從未受影響的兄弟那里接受了同種異體HSC來(lái)治療急性粒單核細(xì)胞白血病，并治愈了嚴(yán)重的頑固性牛皮癬。移植五年后，接受者的牛皮癬仍未消失。同種異體造血干細(xì)胞移植治療銀屑病的有效性機(jī)制仍不清楚。手術(shù)所需的免疫抑制藥物和免疫消融被認(rèn)為會(huì)減少自身反應(yīng)性T細(xì)胞的數(shù)量。使用來(lái)自未患有牛皮癬的捐贈(zèng)者的潛在非反應(yīng)性T細(xì)胞群來(lái)重建免疫系統(tǒng)。據(jù)報(bào)道，接受同種異體HSCT而不是自體HSCT的患者銀屑病得到持久緩解（長(zhǎng)達(dá)20年）。去年，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院在NATURE子刊《signal transduction and targeted therapy》發(fā)表干細(xì)胞治療銀屑病最新臨床研究結(jié)果。該臨床試驗(yàn)經(jīng)過(guò)國(guó)家衛(wèi)健委批準(zhǔn)，在clinicaltrials的臨床注冊(cè)號(hào)為NCT03765957。

在該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，1名銀屑病患者在經(jīng)過(guò)為期三周、共三輪臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植術(shù)治療后，紅斑逐漸減退至幾乎消失，并且在治療后進(jìn)行了為期5個(gè)月的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該患者紅斑基本消失，未見(jiàn)復(fù)發(fā)，生活質(zhì)量明顯提高，且未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。

我國(guó)目前已完成7個(gè)干細(xì)胞治療銀屑病的備案項(xiàng)目

隨著研究的深入，間充質(zhì)干細(xì)胞治愈銀屑病的安全性和治療效果都得到了驗(yàn)證，其臨床研究也越來(lái)越廣泛。我國(guó)許多臨床試驗(yàn)也有登記注冊(cè)在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院臨床研究網(wǎng)上，那么現(xiàn)在的干細(xì)胞療法治愈銀屑病的進(jìn)展如何了？

截止2023年8月，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療銀屑病的臨床研究項(xiàng)目有9項(xiàng)。其中在國(guó)內(nèi)的臨床研究有7項(xiàng)。

結(jié)論

牛皮癬是一種炎癥性皮膚病，與多種對(duì)生活質(zhì)量有重大影響的合并癥有關(guān)。干細(xì)胞的應(yīng)用為銀屑病患者開(kāi)發(fā)一種新的、安全的、有效的療法帶來(lái)了希望。間充質(zhì)干細(xì)胞形式的細(xì)胞療法可能為銀屑病提供有吸引力且更安全的選擇。盡管仍需要更多數(shù)據(jù)，間充質(zhì)干細(xì)胞可能是治療銀屑病的一種有前途的療法。

參考資料：Naik PP. Stem cell therapy as a potential treatment option for psoriasis. Anais Brasileiros de Dermatologia. 2022 Jul-Aug;97(4):471-477. DOI: 10.1016/j.abd.2021.10.002. PMID: 35637050; PMCID: PMC9263669.

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