干細(xì)胞具有巨大的治療潛力，多年來(lái)一直是研究的主題。大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如多發(fā)性硬化癥（MS）、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS）、阿爾茨海默氏?。ˋD）、帕金森氏病（PD）和亨廷頓氏?。℉D），都是無(wú)法治愈或非常難以治療的。因此，人們尋求使用干細(xì)胞的新療法。干細(xì)胞移植往往是患者康復(fù)或減緩疾病癥狀進(jìn)展的唯一希望。

近日，波蘭什切青波美拉尼亞醫(yī)科大學(xué)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)系在《Cellular and Molecular Neurobiology》期刊，發(fā)表了一篇使用干細(xì)胞作為特定神經(jīng)退行性疾病的潛在治療方法：綜述。

在對(duì)干細(xì)胞用于神經(jīng)退行性疾病的文獻(xiàn)進(jìn)行分析后，得出了最重要的結(jié)論。干細(xì)胞療法在ALS、HD、PD治療中的有效性已得到證實(shí)。間充質(zhì)干細(xì)胞可減緩漸凍人癥的進(jìn)展，并顯示出有希望的早期療效跡象。（鑒于內(nèi)容較多，本期著重將干細(xì)胞技術(shù)在肌萎縮側(cè)索硬化的臨床進(jìn)展）。

臨床應(yīng)用干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病的類型有哪些？

所有發(fā)育的組織和器官均源自干細(xì)胞（SC）。這種類型的細(xì)胞可以長(zhǎng)期自我更新和分裂。然而，它們只有在收到適當(dāng)?shù)男盘?hào)后才會(huì)專業(yè)化。成體干細(xì)胞 (ASC) 只能轉(zhuǎn)化為一種細(xì)胞類型，例如骨骼肌細(xì)胞或表皮細(xì)胞，或產(chǎn)生一種細(xì)胞類型（來(lái)自單個(gè)胚層）。此外，它們可以分化成源自所有三個(gè)胚層（外胚層、內(nèi)胚層和中胚層）的多種細(xì)胞，這三個(gè)胚層是胚胎在發(fā)育過(guò)程中形成的區(qū)域。根據(jù)分化潛能，干細(xì)胞可分為全能細(xì)胞、多能細(xì)胞、專能細(xì)胞和單能細(xì)胞。

多能干細(xì)胞：多能干細(xì)胞 (PSC) 無(wú)限繁殖并分化為所有三個(gè)胚層的細(xì)胞。這兩個(gè)特性使PSC成為治療各種疾病和損傷的細(xì)胞療法的有吸引力的來(lái)源。與臨床應(yīng)用特別相關(guān)的是胚胎干細(xì)胞（ESC）和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）。第一個(gè)人類ESC系是從捐贈(zèng)的人類胚胎中建立的，而由于捐贈(zèng)胚胎的供應(yīng)有限，人類ESC的衍生在倫理和政治上仍然存在爭(zhēng)議。雖然這些細(xì)胞引起了倫理和免疫學(xué)方面的擔(dān)憂，但人類ESC研究向臨床實(shí)踐的轉(zhuǎn)化已經(jīng)開(kāi)始。通過(guò)病毒介導(dǎo)的不同組重編程因子（OCT4、SOX2、KLF4和c-MYC或OCT4、SOX2、NANOG）過(guò)表達(dá)，從體細(xì)胞生成人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 樣胚胎干細(xì)胞 (iPSC) 、和LIN28）于2007年在該領(lǐng)域開(kāi)辟了更多機(jī)會(huì)。誘導(dǎo)多能干細(xì)胞繞過(guò)了圍繞人類ESC的主要爭(zhēng)議，為個(gè)性化醫(yī)療提供了相同的益處和新視角（見(jiàn)圖1）。

使用干細(xì)胞治療五種神經(jīng)退行性疾病（漸凍癥、多發(fā)性硬化癥、帕金森病、亨廷頓病、阿爾茨海默?。词乖谥委煄讉€(gè)月后也顯示出有希望的結(jié)果。通過(guò)神經(jīng)保護(hù)作用，干細(xì)胞可以延緩疾病的進(jìn)展和免疫調(diào)節(jié)作用。然而，根據(jù)疾病類型的不同，使用相同類型的細(xì)胞具有不同的治療效果，例如，在ALS治療中使用間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）可以改善呼吸和運(yùn)動(dòng)技能，而在AD治療中則可以改善記憶力和運(yùn)動(dòng)能力。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞：誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 具有與ESC相同的特性。因此，基于hiPSC的療法可以有效替代人類ESC，且不會(huì)破壞胚胎。與獲取人類ESC的侵入性方法相比，人類iPSC能夠通過(guò)特定因素和微創(chuàng)程序?qū)颊咛禺愋约?xì)胞進(jìn)行重編程。

人類多能干細(xì)胞是細(xì)胞研究、細(xì)胞替代療法和疾病建模的良好來(lái)源。數(shù)百個(gè)人類ESC和iPSC系已被培育出來(lái)，用于治療各種神經(jīng)退行性疾病。

神經(jīng)干細(xì)胞：在神經(jīng)退行性疾病中具有巨大應(yīng)用潛力的干細(xì)胞無(wú)疑是神經(jīng)干細(xì)胞。除間充質(zhì)干細(xì)胞外，它們?cè)谂R床試驗(yàn)中應(yīng)用最廣泛。NSC是指具有分化為神經(jīng)元和中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細(xì)胞潛力的細(xì)胞。

NSC由兩個(gè)基本特征定義：自我更新和多能性。在發(fā)育過(guò)程中，神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）形成中樞神經(jīng)系統(tǒng)。最初，NSC（也稱為神經(jīng)上皮細(xì)胞）分化為放射狀膠質(zhì)細(xì)胞并增殖為神經(jīng)祖細(xì)胞（NPC）池。這些神經(jīng)干細(xì)胞和祖細(xì)胞 (NSPC) 代表這兩個(gè)群體，并被確定為成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)中唯一的自我更新細(xì)胞類型。NSPC通過(guò)神經(jīng)發(fā)生遷移并分化為高度定義的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)膠質(zhì)細(xì)胞生成產(chǎn)生。因此，NSPCs是再生醫(yī)學(xué)研究的主線。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)/生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)錄因子和經(jīng)典途徑等外在和內(nèi)在因素在發(fā)育和成年期間指導(dǎo)神經(jīng)發(fā)生和膠質(zhì)細(xì)胞生成。神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）移植為開(kāi)發(fā)潛在的強(qiáng)大的新的治療策略提供了基礎(chǔ)，該策略適用于廣泛的臨床病癥，包括中風(fēng)和精神疾病，如自閉癥和帕金森病。

成體干細(xì)胞：也稱為成體干細(xì)胞，具有很高的增殖潛力，可以根據(jù)其來(lái)源組織分化成不同的細(xì)胞類型。成體干細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生新組織以應(yīng)對(duì)損傷、疾病或定期維護(hù)。成體干細(xì)胞具有自我更新、克隆形成和多能性；它們的主要作用是維持組織穩(wěn)態(tài)。廣泛的臨床前和臨床研究已證明這些成體干細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能再生潛力，例如骨髓來(lái)源的單核細(xì)胞、造血干細(xì)胞、間充質(zhì)基質(zhì)/干細(xì)胞、成體干細(xì)胞）。因此，基于成體干細(xì)胞的療法在治療各種退行性疾病和使衰老組織恢復(fù)活力方面引起了廣泛關(guān)注。然而，它們的增殖性質(zhì)也使它們變得危險(xiǎn)。保持干細(xì)胞靜止而不增加的機(jī)制失調(diào)可能導(dǎo)致癌癥。

間充質(zhì)干細(xì)胞：骨髓和其他成體組織中存在著一群多能基質(zhì)細(xì)胞，它們可以分化成不同的骨骼組織，如骨、軟骨和脂肪（間充質(zhì)干細(xì)胞——MSC）。MSC可以從多種來(lái)源獲得，即骨骨髓（BM-MSC）、脂肪組織（AT-MSC）、胚胎組織（E-MSC）、臍帶血（CB-MSC）、成熟細(xì)胞重編程（iMSC）和圍產(chǎn)期組織沃頓氏膠（WJ-MSC）和羊膜。它們具有顯著的治療潛力，特別是在骨科應(yīng)用中。它們還可能在再生醫(yī)學(xué)和癌癥治療中發(fā)揮更廣泛的作用，如抗炎藥、免疫抑制劑和基因/蛋白質(zhì)治療的載體。更重要的是，它們不會(huì)引起畸胎瘤。它們易于分離并具有區(qū)分多能性的能力。

單能干細(xì)胞：最窄的分化可能性和多次分裂的獨(dú)特特性是單能干細(xì)胞的特征。后一個(gè)特征使它們成為再生醫(yī)學(xué)治療用途的有前途的候選者。這些細(xì)胞只能形成一種類型的成熟細(xì)胞（例如上皮細(xì)胞），與成體細(xì)胞相比保留了分裂的能力。在中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 中，當(dāng)神經(jīng)組織損傷是急性或慢性時(shí)，它們會(huì)出現(xiàn)在嗅覺(jué)上皮和室管膜中。因此，干細(xì)胞不僅對(duì)年輕人有效且富有生產(chǎn)力。在動(dòng)物模型中，已經(jīng)開(kāi)始開(kāi)發(fā)使用人類干細(xì)胞的新療法。在治療神經(jīng)退行性疾病如肌萎縮側(cè)索硬化癥、帕金森?。?。

本綜述旨在表明，借助干細(xì)胞療法，不僅可以延緩帕金森病、阿爾茨海默病 (AD)、漸凍癥和亨廷頓舞蹈病等無(wú)法治愈的神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展，而且最重要的是，可以消除神經(jīng)退行性疾病的根源問(wèn)題。盡管迄今為止的結(jié)果存在爭(zhēng)議，但它們也表明純干細(xì)胞療法是一種重要且越來(lái)越實(shí)惠的治療選擇（見(jiàn)圖2）。

干細(xì)胞可以根據(jù)其分化能力進(jìn)行劃分。兩個(gè)主要群體是多能細(xì)胞和成體生物體中發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞。正常情況下，成體生物體中不存在多能干細(xì)胞，它們是通過(guò)分離囊胚（胚胎干細(xì)胞）的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)而獲得的。它們能夠分化成所有三種細(xì)胞譜系的細(xì)胞。成體干細(xì)胞是多能的或單能的。多能干細(xì)胞能夠分化成一種譜系的多種細(xì)胞類型，而單能干細(xì)胞則分化成一種特定的細(xì)胞類型。多能和單能干細(xì)胞群可以存在于同一器官中，例如皮膚。

神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)退行性變或神經(jīng)細(xì)胞喪失是許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的原因。它們可以是先天性的，也可以是后天性的，例如帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓病、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥或脊髓性肌萎縮癥。在所有這些疾病中，觀察到不同的神經(jīng)細(xì)胞損失。

在大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病中，這個(gè)過(guò)程很緩慢，需要數(shù)月甚至數(shù)年的時(shí)間。大腦老化是細(xì)胞退化的主要原因。盡管如此，許多因素都會(huì)加速這一過(guò)程，例如線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡激活（程序性細(xì)胞死亡）或神經(jīng)炎癥。蛋白質(zhì)聚集體的形成、局部神經(jīng)元死亡和持續(xù)進(jìn)展的癥狀是神經(jīng)變性的典型特征。然而，關(guān)于這些疾病的發(fā)病機(jī)制和病因?qū)W的知識(shí)仍在遺傳學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域進(jìn)行研究。然而，早期診斷和治療是對(duì)抗這種疾病最有效的方法。人們對(duì)再生醫(yī)學(xué)越來(lái)越感興趣（見(jiàn)圖3）。

神經(jīng)退行性變是神經(jīng)細(xì)胞受損，導(dǎo)致整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的過(guò)程。受損的神經(jīng)元工作能力較差，無(wú)法以正常效率與其他神經(jīng)元溝通，并最終死亡。它可能是由基因功能障礙引起的，該功能障礙破壞了正常蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)紊亂，無(wú)法發(fā)揮其功能，例如IT 15基因編碼的亨廷頓蛋白聚集在神經(jīng)元的細(xì)胞核中，從而抑制了作用各種蛋白質(zhì)，包括關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子

干細(xì)胞與肌萎縮側(cè)索硬化癥

肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）漸凍癥是一種神經(jīng)退行性疾病，選擇性地影響大腦和脊髓的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。隨著時(shí)間的推移，中樞（大腦）和外周（脊髓）運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元消失，逐漸失神經(jīng)導(dǎo)致肌肉喪失。

這些神經(jīng)元的軸突被認(rèn)為是我們體內(nèi)最長(zhǎng)的，可以從大腦皮層開(kāi)始，延伸到脊髓的骶段。在美國(guó)，每年有6000名新患者被診斷患有ALS。ALS的患病率為每100,000人中有5.0人，大約有16,000至20,000人確診患有明確的ALS，預(yù)后為2-5年。ALS患病率最高的是白人、男性和 60歲或以上的人群。

全球范圍內(nèi)，ALS發(fā)病的平均年齡為62歲 。ALS有兩種主要分類：散發(fā)性（特發(fā)性）和家族性。家族性ALS發(fā)生在大約5%至10%的ALS患者中，通常是由于顯性特征所致。散發(fā)性ALS包括所有其他ALS患者。散發(fā)性ALS受影響人群約占67%男性。在家族性ALS中，男女比例幾乎為1:1。

診斷主要通過(guò)臨床檢查結(jié)合神經(jīng)傳導(dǎo)研究（NCS）、肌電圖（EMG）和實(shí)驗(yàn)室檢查（血細(xì)胞計(jì)數(shù)、電解質(zhì)、肝功能和甲狀腺功能檢查、肌酸激酶、紅細(xì)胞沉降率、抗核抗體、類風(fēng)濕因子）來(lái)確定、維生素B12、抗GM1神經(jīng)節(jié)苷脂抗體、免疫固定血清蛋白電泳和免疫固定24小時(shí)尿蛋白電泳。

ALS的主要初始癥狀是遠(yuǎn)端下肢和手臂進(jìn)行性單側(cè)無(wú)力，沒(méi)有緩解或復(fù)發(fā)。非典型癥狀包括情緒不穩(wěn)定、額葉型認(rèn)知功能障礙、體重減輕、癲癇發(fā)作和不伴肌無(wú)力的痙攣?；颊哌€可能出現(xiàn)其他癥狀，例如肌肉痙攣或癲癇發(fā)作、吞咽或咀嚼困難以及扣扣子等簡(jiǎn)單任務(wù)。不幸的是，ALS患者意識(shí)到自己的功能逐漸下降。他們往往保留較高的心理功能，例如解決問(wèn)題、推理、理解和記憶。

目前ALS沒(méi)有有效的治療方法，并且提議的基因或干細(xì)胞療法仍然具有挑戰(zhàn)性。表1列出了當(dāng)前ALS患者細(xì)胞療法的概述。

肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）
年	動(dòng)物模型	細(xì)胞類型	治療效果	文學(xué)
2009年	人類	人脊髓源性NSC	1. 所有患者都能耐受治療，沒(méi)有出現(xiàn)任何與手術(shù)或干細(xì)胞植入相關(guān)的長(zhǎng)期并發(fā)癥 2. 一名患者的臨床狀況出現(xiàn)改善 3. 在該弱勢(shì)群體中，脊髓對(duì)將細(xì)胞有效負(fù)載遞送至頸椎或胸腰椎具有良好的耐受性	彼得魯?shù)热恕? 2021 )
2011年	人類	子宮內(nèi)自然死亡的胎兒人類神經(jīng)干細(xì)胞 (hNSC)	1. 術(shù)后18個(gè)月內(nèi)未觀察到治療導(dǎo)致疾病進(jìn)展加劇 2. 相反，兩名患者在ALS-FRS-R量表上的運(yùn)動(dòng)分項(xiàng)顯示出暫時(shí)的改善	馬志尼等人 ( 2019 )
2016年	人類	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BM-MSC)	1. 暫無(wú)結(jié)果	[NCT02881489]
2019年	人類	誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(MSC-NTF)	1. 病情進(jìn)展快的患者，疾病進(jìn)展率在早期時(shí)間點(diǎn)有所改善， 2. 2周后，腦脊液神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子增加，腦脊液炎癥生物標(biāo)志物減少， 3. 單劑量MSC-NTF細(xì)胞移植是安全的，并顯示出早期有希望的療效跡象 4. 在III期試驗(yàn)中，MSC-NTF觀察到神經(jīng)炎癥、神經(jīng)退行性變和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子支持的腦脊生物標(biāo)志物顯著改善，而安慰劑沒(méi)有變化	貝里等人。( 2019 )
2020年	人類	沃頓氏膠間充質(zhì)干細(xì)胞 (WJ-MSC)	1. 患者的中位生存時(shí)間增加了一倍， 2. 通過(guò)ALSFRS-R測(cè)量，觀察到三種類型的疾病進(jìn)展：進(jìn)展率降低、無(wú)變化和進(jìn)展率增加。然而，風(fēng)險(xiǎn)收益比是有利的 3.未觀察到藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)	巴爾切夫斯卡等人。（2020）
2020年	人類	自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-D MSCs）	1. 病程自然快速的患者，治療后觀察到病情減緩，但事實(shí)證明該組太小，無(wú)法評(píng)估這些變化是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義	斯維克等人。（2020）
2021年	人類	間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）	1. 患者在直至最后一次移植的整個(gè)期間內(nèi) ALSFRS-R 進(jìn)展率有所改善 2. 反復(fù)鞘內(nèi)注射自體MSC對(duì)于ALS患者是安全的，并為與細(xì)胞注射間隔相關(guān)的中期臨床益處提供了線索	[NCT04821479]

神經(jīng)元萎縮的病因尚不清楚，也沒(méi)有減緩疾病進(jìn)展的病因或治療方法。ALS的治療僅是對(duì)癥治療。病程取決于人的個(gè)性和生活環(huán)境。不幸的是，這種情況通常會(huì)在2-4年內(nèi)進(jìn)展至死亡。唯一能緩解病程的藥物是利魯唑和依達(dá)拉奉。利魯唑降低谷氨酸毒性，但僅延長(zhǎng)壽命約3個(gè)月，依達(dá)拉奉最近已獲得批準(zhǔn)，但尚未顯示生存數(shù)據(jù)。細(xì)胞療法的重點(diǎn)是延緩疾病進(jìn)展和抑制炎癥。目前的研究旨在選擇合適的細(xì)胞治療劑量。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞在肌萎縮側(cè)索硬化癥中的應(yīng)用

神經(jīng)退行性疾病，如ALS，具有高度的病因異質(zhì)性，具有多種遺傳原因、環(huán)境因素以及在衰老神經(jīng)系統(tǒng)的多細(xì)胞環(huán)境中發(fā)揮的復(fù)雜病理生理學(xué)作用。這種復(fù)雜性給體外建模帶來(lái)了重大挑戰(zhàn)。

然而，2006年人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (hiPSC) 技術(shù)的出現(xiàn)極大地改變了我們?yōu)榇祟惣膊?chuàng)建生理相關(guān)體外模型的能力。由于細(xì)胞供體的遺傳背景在細(xì)胞重編程過(guò)程中得以維持，hiPSC提供了一種極好的方法來(lái)評(píng)估致病突變對(duì)神經(jīng)退行性疾病中相關(guān)細(xì)胞類型（如神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞）的影響，否則這些細(xì)胞類型是不可接近的。除了單一栽培分化方案外。在ALS研究中使用hiPSC有多種選擇：

• 1、hiPSC脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元 (MN) 的直接分化，這是其在神經(jīng)發(fā)育、神經(jīng)變性研究和未來(lái)臨床潛在應(yīng)用研究中應(yīng)用的重要第一步。

• 2、hiPSC分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。在ALS等神經(jīng)退行性疾病中，星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞被認(rèn)為通過(guò)促進(jìn)大腦炎癥（神經(jīng)炎）在發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。在大腦和脊髓中，星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)元中發(fā)揮其主要功能并相互發(fā)出信號(hào)。盡管這些相互作用的變化與ALS相關(guān)，但目前尚不清楚是什么觸發(fā)了神經(jīng)炎癥以及這些變化如何導(dǎo)致ALS的神經(jīng)退行性變。然而，通過(guò)調(diào)節(jié)MN-膠質(zhì)細(xì)胞通訊來(lái)控制神經(jīng)炎癥作為ALS的潛在治療策略正在積極研究中。

• 3、hiPSCs分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞，包括四個(gè)步驟（1）hiPSCs分化為神經(jīng)祖細(xì)胞（NPCs）；(2) 神經(jīng)模式將星形膠質(zhì)細(xì)胞指定到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特定區(qū)域；(3)長(zhǎng)期培養(yǎng)或誘導(dǎo)膠質(zhì)生成開(kāi)關(guān)；(4)星形膠質(zhì)細(xì)胞終末分化和成熟。

• 4、hPSC分化為小膠質(zhì)細(xì)胞，包括四個(gè)步驟 (1) 初始圖案化為與原條相對(duì)應(yīng)的細(xì)胞；(2)分化為成血管細(xì)胞和原始造血干細(xì)胞；(3)分化為骨髓祖細(xì)胞；(4)終末小膠質(zhì)細(xì)胞的分化和成熟。

然而，利用hiPSC進(jìn)行建模面臨著許多挑戰(zhàn)，例如技術(shù)重現(xiàn)性差以及缺乏對(duì)細(xì)胞間串?dāng)_的建模。可能的解決方案包括細(xì)胞純化策略和開(kāi)發(fā)更復(fù)雜的多細(xì)胞和三維培養(yǎng)系統(tǒng)。

iPCS越來(lái)越多地用于ALS研究。盡管迄今為止發(fā)表的研究主要集中在基于iPSC的ALS細(xì)胞模型，用于疾病機(jī)制或藥物篩選。使用ALS小鼠模型對(duì)iPSC衍生的NSC移植進(jìn)行的幾項(xiàng)研究顯示了治療的積極效果，包括延長(zhǎng)壽命。

最近，據(jù)報(bào)道，帕金森病患者成功移植了iPSC衍生的多巴胺能神經(jīng)元，患者的癥狀和生活質(zhì)量顯著改善 ，不僅為帕金森病而且為ALS等其他神經(jīng)退行性疾病開(kāi)辟了一條新的治療方法。

肌萎縮側(cè)索硬化癥中的間充質(zhì)干細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞

ALS基礎(chǔ)干細(xì)胞研究的總體目標(biāo)是通過(guò)防止衰弱神經(jīng)元進(jìn)一步退化并通過(guò)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的產(chǎn)生和釋放調(diào)節(jié)周圍生態(tài)位來(lái)替換受損神經(jīng)元并逆轉(zhuǎn)其功能。

關(guān)于使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療ALS的動(dòng)物研究已取得了有希望的結(jié)果。例如，靜脈內(nèi) (IV) 和鞘內(nèi) (IT) 施用MSC已被證明可以抑制實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎 (EAE)并促進(jìn)脊髓損傷或誘導(dǎo)脫髓鞘后的髓鞘再生。 

在ALS小鼠模型中，靜脈內(nèi) (IV)、鞘內(nèi) (IT) 或鞘內(nèi)施用MSC可改善動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)性能并延長(zhǎng)動(dòng)物的存活時(shí)間。

誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞分泌高水平神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（MSC-NTF）的臨床試驗(yàn)取得了良好的結(jié)果，這是一種能夠靶向多種途徑的新型自體細(xì)胞療法，可以安全地減緩ALS疾病的進(jìn)展。

48名患者接受了自體骨髓來(lái)源的MSC誘導(dǎo)分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 (NTF)。它們通過(guò)同時(shí)鞘內(nèi)和肌內(nèi)注射的方式遞送給肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）參與者。在快速進(jìn)展的受試者亞組中，疾病進(jìn)展率在早期時(shí)間點(diǎn)有所改善。細(xì)胞給藥后2周，腦脊液神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子增加，腦脊液炎癥生物標(biāo)志物減少。結(jié)果表明，單劑量MSC-NTF細(xì)胞移植是安全的，并顯示出早期有希望的療效跡象。

在III期試驗(yàn)中，參與者接受了三種鞘內(nèi)MSC-NTF或安慰劑治療。33%的MSC-NTF和28%的安慰劑參與者在28周時(shí)達(dá)到了臨床反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)參與者在28周時(shí)的反應(yīng)率進(jìn)行預(yù)先指定的分析，MSC-NTF為35%，安慰劑為16%。使用MSC-NTF觀察到神經(jīng)炎癥、神經(jīng)變性和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子支持的腦脊生物標(biāo)志物顯著改善，而安慰劑則沒(méi)有變化?；颊邔?duì)治療的耐受性良好，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，它提供了有關(guān)研究設(shè)計(jì)和治療反應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物的重要信息，以供未來(lái)臨床試驗(yàn)使用。與安慰劑組相比，患有這種疾病的臥床患者能夠保持更好的功能。

2019年，馬志尼等人進(jìn)行了一項(xiàng)研究來(lái)評(píng)估施用人類神經(jīng)干細(xì)胞（hNSC）系列的可行性和安全性。18名ALS患者接受了hNSC顯微注射，注射到腰椎或頸脊髓的灰質(zhì)通路中。在移植前后對(duì)患者進(jìn)行臨床、心理、神經(jīng)放射學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)評(píng)估監(jiān)測(cè)。ALS功能評(píng)估量表的進(jìn)展出現(xiàn)短暫下降（細(xì)胞給藥后1-4個(gè)月），并且沒(méi)有副作用或疾病進(jìn)展。這種移植是高度標(biāo)準(zhǔn)化的細(xì)胞治療產(chǎn)品的第一個(gè)例子。它可以在體外重構(gòu)并穩(wěn)定擴(kuò)增。鑒于這一點(diǎn)和潛在的治療效果，需要使用hNSC進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

2016年，科學(xué)家開(kāi)始研究自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BM-MSC) 對(duì)診斷為肌萎縮側(cè)索硬化癥患者的安全性和耐受性[NCT02881489]?；颊弑环譃閮山M：第一組——接受一次鞘內(nèi)注射，第二組——接受三次BM-MSC注射。隨后，BM-MSC將被應(yīng)用到腦脊液中。除其他外，將通過(guò)治療的安全性和不良事件的存在來(lái)評(píng)估治療的有效性，并且將監(jiān)測(cè)功能評(píng)定量表（FRS）以確定ALS進(jìn)展率。然而，由于調(diào)查仍在進(jìn)行中，這項(xiàng)研究的結(jié)果尚未揭曉。

另一方面，神經(jīng)干細(xì)胞療法通過(guò)在NSC的支持作用下保留剩余細(xì)胞來(lái)替換丟失的細(xì)胞。植入的人類NSC已被證明可以通過(guò)多種作用（包括產(chǎn)生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和減少神經(jīng)炎癥）延緩ALS小鼠模型的疾病發(fā)作和進(jìn)展并提高總體生存率。膠質(zhì)細(xì)胞和NSC可以分泌影響神經(jīng)保護(hù)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和抗炎因子。脊柱移植似乎對(duì)NSC最有效。

NSC的臨床前和臨床試驗(yàn)中已經(jīng)進(jìn)行了不同級(jí)別的鞘內(nèi)給藥，包括頸椎和腰椎級(jí)別。這些研究結(jié)果令人鼓舞，表明移植后，人類NSC成功整合到宿主組織實(shí)質(zhì)中，分化為膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，并通過(guò)釋放生長(zhǎng)因子（IGF-1、GDNF等）誘導(dǎo)有益作用和免疫調(diào)節(jié)。然而，仍然存在一些障礙，包括NSC在組織中的存活時(shí)間和免疫介導(dǎo)的同種異體移植排斥。

2009年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個(gè)將人脊髓源性神經(jīng)干細(xì)胞移植到ALS患者體內(nèi)的1期臨床試驗(yàn)，隨后進(jìn)行了2期臨床試驗(yàn)。這些研究證明了它們的安全性，但未能通過(guò)治療減緩疾病的進(jìn)展。

2011年，Mazzini等人。在意大利批準(zhǔn)了一項(xiàng)人類胎兒神經(jīng)干細(xì)胞的1期臨床試驗(yàn)，證明了其安全性和可行性。在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的前4個(gè)月里，幾位患者通過(guò)人類胎兒NSC移植經(jīng)歷了短暫的改善。

根據(jù)之前的臨床前和臨床研究，未來(lái)需要開(kāi)展更多工作才能從干細(xì)胞治療ALS中獲得最大益處。此外，建立細(xì)胞制備和移植的標(biāo)準(zhǔn)化方案將有助于為未來(lái)的臨床前和臨床研究生成準(zhǔn)確且可重復(fù)的數(shù)據(jù)。需要將臨床試驗(yàn)與適當(dāng)?shù)男薷?、大量患者和長(zhǎng)期隨訪相結(jié)合，才能獲得有關(guān)干細(xì)胞療法在ALS中的療效、安全性和可行性的重要見(jiàn)解。

參考資料：Cecerska-Hery?, E., P?ka?a, M., Serwin, N. et al. The Use of Stem Cells as a Potential Treatment Method for Selected Neurodegenerative Diseases: Review. Cell Mol Neurobiol 43, 2643–2673 (2023). https://doi.org/10.1007/s10571-023-01344-6

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