近日，MDPI子期刊《藥品》發(fā)表了一篇目前有多少間充質(zhì)干細胞療法獲得世界各地監(jiān)管機構(gòu)的批準(zhǔn)的文章，文章概述了，截至2023年4月，全球已有1120項注冊臨床試驗使用MSC療法，但只有12種MSC療法獲得監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)商業(yè)化。間充質(zhì)干細胞批準(zhǔn)的12種產(chǎn)品中有9種來自亞洲，其中韓國是批準(zhǔn)療法最多的國家。未來，間充質(zhì)干細胞將在多種疾病的治療中發(fā)揮重要作用。
簡介
在歐洲，新興的新基因和細胞療法導(dǎo)致制定了監(jiān)管這些通常稱為先進治療藥品（ATMP）的產(chǎn)品的法律。ATMP分為四種類型：
- 細胞治療藥品 (CTMP)。這些細胞或組織含有經(jīng)過處理的細胞或組織，與捐贈者體內(nèi)的細胞或組織相比，這些細胞或組織旨在用于受體的不同基本功能。
- 組織工程產(chǎn)品（TEP）?？梢栽偕?、修復(fù)或替換人體組織的工程細胞或組織。
- 基因治療藥品（GTMP）。與使用特定重組核酸的診斷、治療或預(yù)防效果相關(guān)。
- 組合ATMP (cATMP)。它們集成了上面列出的兩個或多個產(chǎn)品。
世界各地的每個監(jiān)管機構(gòu)都有自己的產(chǎn)品分類，它們之間的差異很小。世界各地的一些監(jiān)管機構(gòu)包括中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE)、歐洲藥品管理局 (EMA)、美國 (USA) 食品藥品管理局 (FDA)、韓國食品藥品安全部 (MFDS)、印度藥品監(jiān)管總局 (DCGI)、澳大利亞治療用品管理局 (TGA) 和日本藥品和醫(yī)療器械管理局 (PMDA)。
提到之前的監(jiān)管機構(gòu)是因為他們是迄今為止唯一可以批準(zhǔn)使用其最初命名的間充質(zhì)干細胞（通常稱為 MSC）的CTMP療法的機構(gòu)；這些機構(gòu)試圖將其名稱更改為醫(yī)學(xué)信號細胞，最近更名為間充質(zhì)祖細胞。為了方便起見，從這里開始將使用術(shù)語MSC。
回到基礎(chǔ)知識，干細胞一般根據(jù)其分化能力進行分類，包括全能、多能、專能和單能特性。全能干細胞具有通過分裂自我更新并分化成生物體中發(fā)現(xiàn)的任何類型細胞的潛力，受精卵細胞就是這種情況。多能干細胞具有通過分裂進行自我更新的潛力，并產(chǎn)生中胚層、內(nèi)胚層和外胚層中的所有細胞，但不能產(chǎn)生胎盤等胚胎外組織。然后，先前的細胞在體內(nèi)產(chǎn)生不同類型的特化細胞變得多能。多能干細胞可以產(chǎn)生僅限于起源生發(fā)層的多種細胞，間充質(zhì)干細胞就是這種情況，具有分化成肌肉、骨骼和軟骨組織均源自中胚層。
最后，單能干細胞只能產(chǎn)生一種細胞譜系，例如，肌肉或皮膚的細胞只能分別產(chǎn)生肌肉或皮膚細胞。對它們進行分類的另一種方法是根據(jù)可以提取它們的發(fā)育階段，例如胚胎干細胞、胎兒干細胞、嬰兒干細胞或成人干細胞。胚胎干細胞源自囊胚的內(nèi)部細胞；這些是高度未分化和高度增殖的并且可以包含全能和多能干細胞。胎兒干細胞，顧名思義包括間充質(zhì)干細胞，可以從胎兒組織中分離，例如血液、骨髓（BM）、肝臟和腎臟。嬰兒MSC包括從臍帶血、羊膜或胎盤中提取的MSC。最后，成體間充質(zhì)干細胞包括從脂肪組織、骨髓、外周血和牙髓中分離的間充質(zhì)干細胞（圖1）。
它們在適當(dāng)?shù)捏w外刺激下可以自我更新并分化成各種組織，包括骨、軟骨、肌肉、骨髓基質(zhì)、肌腱/韌帶、脂肪和真皮。另一方面，未在體外分化的間充質(zhì)干細胞正在測試用于治療結(jié)締組織疾病、急性心肌梗塞、肌萎縮側(cè)索硬化癥、脊髓損傷、骨關(guān)節(jié)炎、眼部燒傷和移植物抗宿主病。
間充質(zhì)干細胞
如上所述，醫(yī)學(xué)信號細胞和間充質(zhì)祖細胞這兩個術(shù)語已開始被該領(lǐng)域的專家用來取代以前的名稱來指代MSC。盡管如此，我們將使用后者以避免混淆。間充質(zhì)干細胞來源于胚胎中胚層細胞，具有自我更新能力，在適當(dāng)?shù)拇碳は?，可以在體外分化成多種組織，包括骨、軟骨、肌肉、骨髓間質(zhì)、肌腱/韌帶、脂肪和真皮。
另一方面，體內(nèi)（或生理上，指體內(nèi)發(fā)生的情況）的間充質(zhì)干細胞起源于血管周圍細胞，不會分化成其他細胞類型來修復(fù)受損組織，而是從受損的血管中分離出來。組織通過其免疫調(diào)節(jié)分泌物和營養(yǎng)生物活性因子產(chǎn)生再生微環(huán)境，誘導(dǎo)其他細胞（來自受損組織的干細胞）再生組織。正是由于這一特性，有人建議將它們重新命名為藥物信號細胞。
間充質(zhì)干細胞的臨床應(yīng)用
我們進行了截至2020年6月的系統(tǒng)審查；研究結(jié)果包括在ClinicalTrials.gov上注冊的903項使用間充質(zhì)干細胞作為治療方法的臨床試驗，這些試驗擁有有關(guān)其目標(biāo)和當(dāng)前階段的完整信息。注冊臨床試驗數(shù)量最多的醫(yī)學(xué)專業(yè)是骨科、呼吸科、神經(jīng)病學(xué)、心臟病學(xué)和免疫學(xué)（從高到低）。就這些臨床試驗的階段而言，278項處于1期，551項處于2期，68項處于3期，其余6項處于4期。盡管有許多注冊研究，但其中只有18項發(fā)表了結(jié)果。
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機構(gòu)批準(zhǔn)的間充質(zhì)干細胞療法
大多數(shù)治療方法通常在第3階段后獲得監(jiān)管機構(gòu)的批準(zhǔn)，使其在商業(yè)上可繼續(xù)進行第4階段。到2023年9月，即我們的系統(tǒng)審查三年后，注冊臨床試驗的數(shù)量已從903項增加到1236項臨床試驗。
然而，全球監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)的產(chǎn)品數(shù)量卻保持不變，只有12種（表1）。
| 姓名/年份 | 公司 | 起源 | 使用 | 描述 | 劑量 | 同種異體/自體 | 收費 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 皇后細胞/2010 [ 1 , 27 ] | Anterogen（韓國） | 韓國 MFDS | 結(jié)締組織疾病 | AT-MSC 和其他細胞類型（如前脂肪細胞、內(nèi)皮祖細胞、周細胞、肥大細胞和成纖維細胞）的異質(zhì)混合物 | 1 × 10? 細胞/mL | 自體 | 不適用 |
| Cellgram AMI/2011 [ 1 , 28 ] | Pharmicell（韓國） | 韓國 MFDS | 急性心肌梗死 | 人骨髓間充質(zhì)干細胞 | A。60 kg 以下 = 10 mL/5.0 × 10? BM-MSC b．61–80 kg = 14 mL/7.0 × 10? BM-MSC c. >80 kg = 18 mL/9 × 10? BM-MSC | 自體 | 每次治療 15,000美元 |
| Cupistem/2012 [ 1 , 27 , 38 ] | Anterogen（韓國） | 韓國 MFDS | 克羅恩病瘺管 | 人類脂肪組織來源的間充質(zhì)干細胞 | 瘺管直徑： (a) ≤1 cm（1 mL 中 3 × 10? MSC） (b) 1 < X< 2 cm（2 mL 中 6 × 10? MSC） | 自體 | 每次治療 5000美元 |
| 卡特斯蒂姆/2012 [ 1 , 29 ] | Medipost（韓國） | 韓國 MFDS | 膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎（ICRS IV 級） | 人臍帶血來源的間充質(zhì)干細胞 | 7.5 × 10? 細胞/瓶（取決于病變大?。?/td> | 異體 | 每次治療 21,000 美元 |
| NeuroNataR/2014 [ 1 , 30 , 39 ] | Corestem（韓國） | 韓國 MFDS | 肌萎縮側(cè)索硬化癥 | 人骨髓間充質(zhì)干細胞 | 1 × 10? BM-MSCs/kg 每 4 周兩次 | 自體 | 每年 55,000美元 |
| Holoclar/2015 [ 35 , 40 ] | 基耶西農(nóng)場藥廠 | EMA | 眼部燒傷導(dǎo)致角膜緣干細胞缺乏 | 角膜緣干細胞 | 79,000–316,000 個細胞/cm2 | 自體 | 每只治療80,000美元 |
| Reme-stemcel-L/2015 [ 1 , 5 , 8 ] | Mesoblast 有限公司（澳大利亞） | 美國FDA | 兒科患者的急性和難治性 GvHD | 人骨髓間充質(zhì)干細胞 | IV 給藥： 低（200 萬個細胞/kg） 高（800 萬個細胞/kg） | 自體 | 每次治療 200,000 美元 |
| Temcell HS/2015 [ 1 , 31 , 41 ] | JCR制藥（日本） | 日本PMDA | 急性和難治性GvHD | 人骨髓間充質(zhì)干細胞 | 靜脈輸注200萬個細胞/kg（每袋含18mL生理鹽水7200萬個細胞）；每分鐘 4 毫升，每周兩次，間隔 3 天或更長時間，持續(xù) 4 周 | 自體 | 每件治療7600 美元 |
| 干細胞/2016 [ 1 , 33 ] | Stem-peutics Research 班加羅爾（印度） | 印度 DCGI | 命令行界面 | 人骨髓間充質(zhì)干細胞 | 肌肉注射1或200萬個細胞/公斤體重 | 自體 | 每次治療 2200美元 |
| 阿洛菲塞爾/2018 [ 1 , 36 , 42 ] | TiGenix（美國）和 Takeda（英國） | EMA | CD 中的復(fù)雜性肛周瘺 | 人類脂肪組織來源的間充質(zhì)干細胞 | 小瓶：3000 萬個 MSC/6 mL 治療： 4 瓶 | 自體 | 每次治療 47,485美元 |
| Mesestro-Cell/2018 [ 1 , 34 ] | Cell Tech Pharmed（伊朗） | 伊朗FDA | 辦公自動化 | 骨髓間充質(zhì)干細胞 | 至少關(guān)節(jié)內(nèi)注射 2 × 10? 細胞/膝；兩個膝蓋總共有 4 × 10? 個單元 | 異體 | 不適用 |
| 斯特米拉克/2018 [ 32 , 43 ] | 尼普羅公司 | 日本PMDA | 脊髓損傷 | 骨髓間充質(zhì)干細胞 | 50至2億個細胞 | 異體 | 135,000 美元 |
2010年，第一個含有間充質(zhì)干細胞的產(chǎn)品獲得韓國食品藥品監(jiān)督管理局（MFDS）或韓國食品藥品管理局（KFDA）的批準(zhǔn)。該產(chǎn)品名為Queencell，由Anterogen生產(chǎn)。Queencell由基質(zhì)血管成分 (SVF) 組成，它是收集多余脂肪組織的副產(chǎn)品。SVF包含AT-MSC和其他細胞類型的異質(zhì)混合物，例如前脂肪細胞、內(nèi)皮祖細胞、肥大細胞和成纖維細胞；它被批準(zhǔn)用于治療皮下組織缺陷。
十二種獲批的間充質(zhì)干細胞產(chǎn)品中有九種來自亞洲。該地區(qū)獲得批準(zhǔn)產(chǎn)品最多的國家是韓國，有五個。除了Cellgram-AMI、Cupistem、Cartistem和Neuronata-R之外，還包括之前提到的Queencell。
Cellgram-AMI是一種在胸痛后72小時內(nèi)通過冠狀動脈成形術(shù)再灌注的急性心肌梗死（AMI）患者改善左心室射血分數(shù)的方法。Cupistem表明，82%的復(fù)雜克羅恩瘺患者在治療后八周內(nèi)實現(xiàn)完全愈合，其中81%的患者持續(xù)到第96周仍保持陽性反應(yīng)。Cartistem用于治療與骨關(guān)節(jié)炎IV級（分類中最嚴重的階段，沒有可見軟骨殘留）相關(guān)的膝關(guān)節(jié)軟骨缺損，由國際軟骨修復(fù)協(xié)會 (ICRS) 推薦。最后，NeuroNata-R具有神經(jīng)保護作用，由于其抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，可以通過延長運動神經(jīng)細胞的存活來緩解肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS) 的進展。
剩下的四種產(chǎn)品中，兩種來自日本，一種來自印度，另一種來自伊朗。日本的產(chǎn)品有Temcell HS和Stemiral。Temcell HS是一種經(jīng)批準(zhǔn)的治療方法，用于治療因血液系統(tǒng)惡性腫瘤而接受骨髓移植的兒童和成人患者的急性和難治性移植物抗宿主病 (GVHD)。Stemirac是第一個被批準(zhǔn)用于脊髓損傷的干細胞治療方法。
在印度，Stempeucel被批準(zhǔn)用于治療由布爾格病和外周動脈疾病引起的嚴重肢體缺血（CLI）。最后，在伊朗，Mesestrocell被用作骨關(guān)節(jié)炎的治療方法。
在歐洲，迄今為止EMA僅批準(zhǔn)了兩種MSC療法。Holoclar用于眼部替換成人角膜上皮中受損的細胞，以治療燒傷引起的中度至重度角膜緣干細胞缺乏癥。Alofisel被批準(zhǔn)用于治療成年克羅恩病患者的復(fù)雜性肛瘺。
最后，在進行MSC臨床試驗最多的國家美國，迄今為止唯一批準(zhǔn)的MSC療法是Remestemcel-L，這是一種同種異體細胞產(chǎn)品，用于治療兒科患者的類固醇難治性急性GVHD。
當(dāng)前的問題和未來的方向
間充質(zhì)干細胞將在治療許多目前尚無有效療法或治愈方法的疾病和病癥方面發(fā)揮重要作用。雖然從理論上講，將間充質(zhì)干細胞從工作臺轉(zhuǎn)移到床邊是可能的，但據(jù)報道，在一些臨床試驗中出現(xiàn)了質(zhì)量控制嚴重失誤和許多不一致的情況（關(guān)于免疫相容性、穩(wěn)定性、異質(zhì)性、分化和遷移能力）。盡管該產(chǎn)品已獲批準(zhǔn)，但生產(chǎn)公司仍有可能將其撤出市場。這可能是由于產(chǎn)品的安全性存在問題，也可能是由于在約定期限后沒有申請或支付更新上市許可的費用。這種問題在用于治療發(fā)病率很低而治療價格很高的疾病的產(chǎn)品中更為常見。此外，這些療法在適用性方面面臨的另一個相當(dāng)大的經(jīng)濟問題是，大多數(shù)保險公司認為間充質(zhì)干細胞療法是實驗性的，因此不承擔(dān)其費用。
除上述問題外，這些產(chǎn)品面臨的最大障礙是如何被監(jiān)管機構(gòu)接受，尤其是美國食品及藥物管理局，因為該機構(gòu)接受的此類產(chǎn)品最少。美國食品和藥物管理局的部分審批要求是在過去50年中通過與制藥公司的合作而制定的，這一標(biāo)準(zhǔn)非常適合小分子藥物，但在我們現(xiàn)階段的技術(shù)能力中并不適合基于細胞的療法。
目前，有一些動物研究提出了幾種解決部分這些問題的策略。其中包括改變MSC固有特性的基因修飾或啟動策略、改變外部環(huán)境的生物材料策略以及利用MSC的分泌蛋白和肽（分泌組）?；蛐揎棸ú《綝NA轉(zhuǎn)導(dǎo)、mRNA/DNA轉(zhuǎn)染，或者最近的CRISPR-Cas9技術(shù)，具有更高的有效性和特異性。MSCs的啟動可以用促炎介質(zhì)（IFN-γ、TNF-a、IL-1a、IL-1b、IL-17a和LPS）進行，缺氧（1%至5%O 2），或使用生物材料（膠原蛋白水凝膠支架或殼聚糖支架中的3D細胞培養(yǎng)、高葡萄糖濃度培養(yǎng)基、球體形成和matriline-3引發(fā)的球體）。就生物材料而言，它們用于改善 MSC 的輸送，顯示出其粘附性和存活率的優(yōu)勢。最后，間充質(zhì)干細胞分泌蛋白和肽的集合包括生長因子、細胞因子、趨化因子，甚至細胞外囊泡 (EV)。該分泌組已被證明可以提高間充質(zhì)干細胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的安全性和有效性，因為它為細胞提供了更強的穿過血腦屏障和血視網(wǎng)膜屏障的能力。
總之，利用間充質(zhì)干細胞進行治療并釋放其所有有益潛能還有很長的路要走，因為任何一種新興療法都需要相關(guān)領(lǐng)域的多方努力，包括基礎(chǔ)和臨床研究人員、營銷公司、監(jiān)管機構(gòu)，甚至政府和國際機構(gòu)，以解決其發(fā)展過程中出現(xiàn)的問題。大部分科學(xué)界人士和公眾都對這些療法所取得的成果和未來在治療各種疾病方面的應(yīng)用前景充滿熱情。
參考資料：Fernández-Garza, L.E.; Barrera-Barrera, S.A.; Barrera-Salda?a, H.A. Mesenchymal Stem Cell Therapies Approved by Regulatory Agencies around the World. Pharmaceuticals 2023, 16, 1334. https://doi.org/10.3390/ph16091334
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