自閉癥譜系障礙（ASD）是一種遺傳和表型異質(zhì)性疾病，每36個兒童中就有1個患兒。

由于其異質(zhì)性，人們對自閉癥的病因仍然知之甚少，目前科學研究的重點是早期識別生物行為標記，以預測診斷年齡。早期診斷對及時實施循證干預措施具有積極意義，從而取得更好的療效。

在復雜的ASD干預領域中，有些干預措施是以證據(jù)為基礎的，而有些干預措施（a）是在沒有科學依據(jù)的情況下提出的，或者（b）尚未完成從基礎研究到大規(guī)模臨床應用的必要步驟，但已轉(zhuǎn)入臨床實踐。關于選項b，

近年來，我們看到越來越多的機構(gòu)向家庭提出用各種來源的干細胞治療自閉癥，令人擔憂。這種潛在的治療建議令人擔憂的一面是，接受這種治療的兒童有望獲得顯著的臨床改善。

這些機構(gòu)通常位于醫(yī)療水平較低的國家，它們提出的不是研究試驗，而是將干細胞作為一種已被基礎研究驗證的治療方案。然而，迄今為止，我們能說干細胞的使用是一種循證治療嗎？

生物醫(yī)學研究的主要步驟

生物醫(yī)學研究分為幾個步驟，包括基礎研究和轉(zhuǎn)化研究。基礎研究側(cè)重于了解生物和生理機制，轉(zhuǎn)化研究則旨在將基礎研究中獲得的知識轉(zhuǎn)化為實際應用，如新的療法、醫(yī)療設備或預防策略。從基礎研究到轉(zhuǎn)化研究的主要步驟包括：

• (a) 確定科學發(fā)現(xiàn)（基礎研究可能導致發(fā)現(xiàn)新的生物機制或了解疾病是如何發(fā)展的）；
• (b) 制定治療策略[科學發(fā)現(xiàn)可用于制定治療策略，如新的藥物分子、基因療法或醫(yī)療器械；
• (c) 體外和體內(nèi)評估在實驗室內(nèi)對新的治療策略進行體外和體內(nèi)（動物）測試，以評估其療效和安全性；
• (d) 臨床試驗（如果新的治療策略在體外和體內(nèi)試驗中表現(xiàn)良好，則可提交在人類志愿者身上進行的臨床試驗）；
• (e) 監(jiān)管授權(quán)（成功通過臨床試驗階段后，新的治療策略可獲得監(jiān)管機構(gòu)的授權(quán)，作為醫(yī)療手段在市場上銷售和使用）；
• (f) 臨床應用（新的治療策略可用于臨床實踐，治療特定疾病患者）；
• (g) 監(jiān)測和改進（臨床應用后，對新的治療策略進行監(jiān)測，以評估其長期療效和安全性，并作出任何改進）。

可以認為，生物醫(yī)學研究的這些主要步驟是經(jīng)驗支持療法（ESTs）產(chǎn)生的科學背景。EST是通過嚴格的科學研究和對照研究證明有效的治療方法。這意味著，這些療法得到了實證數(shù)據(jù)的支持，表明其在治療特定疾病方面優(yōu)于安慰劑或替代療法。

順便提一下，要被歸類為EST，一種治療方法必須經(jīng)過大量隨機對照臨床研究，并持續(xù)證明其療效。這些研究必須采用嚴格的科學方法進行，并在同行評審期刊上發(fā)表。EST通常被推薦為治療特定疾病的一線療法。這意味著，當臨床醫(yī)生必須為患者選擇治療方法時，他們應首先考慮ESTs，因為ESTs 有堅實的經(jīng)驗支持基礎。雖然EST為治療選擇提供了重要指導，但這并不意味著所有患者都應接受相同的治療。臨床醫(yī)生還應考慮患者的個體需求，并相應地調(diào)整治療方法。

對干細胞治療自閉癥現(xiàn)狀的思考

專家意見

迄今為止，使用干細胞治療ASD的研究正處于臨床試驗階段，其結(jié)果雖然在安全性方面可能令人鼓舞，但還不足以允許其臨床應用。

事實上，安全性應該通過開放標簽的 I/II 期試驗來確定，目前這種試驗很少。大多數(shù)已發(fā)表的研究沒有標準化和共享的評估方案；沒有描述標準化的治療方法；并且樣本量較小。任何終點均不存在穩(wěn)健且顯著的臨床差異。

例如，在方法論上進行良好的研究中，Chez研究采用安慰劑對照、交叉設計，涉及29名2.4歲至6.8歲的兒童，報告稱任何行為測試都沒有顯著變化（包括詞匯測試、認知評估、社交和溝通評估）貫穿整個49周的研究。相比之下，道森等人的研究是一項對25名年齡相仿的兒童進行的開放標簽研究，結(jié)果顯示他們在社交、溝通、適應行為和眼球追蹤方面有顯著改善。這些效果在6個月時觀察到，并在12個月的研究期間保持穩(wěn)定。

然而，正如Price所指出的，這兩項研究之間的主要區(qū)別在于安慰劑對照設計與開放標簽設計的使用。還值得注意的是，道森研究中觀察到的改善與在瑞典年齡相仿隊列的對照患者中觀察到的改善一致，這表明它們可能歸因于該疾病的自然病程。

迄今為止，這些規(guī)模相對較大、設計良好的研究幾乎沒有為臍帶血單核細胞 (CBMC) 在自閉癥譜系障礙 (ASD) 中的治療應用提供支持。此外，尚無關于治療中長期效果的可靠數(shù)據(jù)，并且如上所述，自閉癥譜系障礙兒童接受干細胞治療的安全性和可行性尚未得到充分證實。

關于干細胞治療自閉癥的科學依據(jù)很少。事實上，

• (a) 自閉癥譜系障礙不是一種神經(jīng)退行性疾病（有關干細胞在自閉癥譜系障礙治療中的功效的科學原理有限的主要原因之一是自閉癥譜系障礙不是一種神經(jīng)退行性疾病。神經(jīng)退行性疾病涉及特定大腦的進行性退化細胞，例如在阿爾茨海默病或帕金森病等疾病中。在這些情況下，干細胞可以用來替代受損或死亡的細胞。另一方面，自閉癥譜系障礙涉及許多基因和不同大腦區(qū)域的復雜相互作用。沒有在自閉癥譜系障礙 (ASD) 治療中需要更換的特定類型的細胞）；
• (b) 自閉癥譜系障礙存在很大的個體差異（用干細胞治療自閉癥譜系障礙的另一個挑戰(zhàn)是自閉癥患者之間存在相當大的差異。每個自閉癥譜系障礙患者都有獨特的癥狀，因此很難確定一種適用于自閉癥譜系障礙的統(tǒng)一治療方法每個人。這意味著即使開發(fā)出有效的干細胞療法，它也可能不適用于所有自閉癥患者）；
• (c) 關鍵發(fā)育期未知（一些基于干細胞的治療在發(fā)育關鍵期進行時會取得成功。然而，干細胞干預對自閉癥譜系障礙有效的確切時間仍然未知。自閉癥譜系障礙是一種復雜的疾病在懷孕期間開始出現(xiàn)并持續(xù)到生命早期的病癥。確定進行干細胞治療的最佳時機具有挑戰(zhàn)性）；
• (d) 臨床證據(jù)有限（大多數(shù)基于干細胞的ASD療法仍處于臨床前或早期研究階段。證明這些療法在 ASD 背景下的有效性和安全性的強有力的臨床證據(jù)有限。臨床數(shù)據(jù)是干細胞治療自閉癥仍被認為是實驗性的主要原因之一）。

此外，在沒有清髓性預處理的情況下，自體或同種異體臍帶血細胞的移植預計很少或沒有植入。作為在自閉癥治療中使用干細胞的基本原理，一些研究報告了所謂的免疫腦軸，盡管正確地指出，迄今為止已發(fā)表的研究尚未對患者進行分層來測試其效果。對自閉癥譜系障礙（ASD）+免疫功能障礙患者的干預。此外，臍帶血細胞形成神經(jīng)細胞（其功能在ASD中可能發(fā)生改變）的能力可能取決于許多因素，例如使用的干細胞類型、給藥方法和細胞環(huán)境。

迄今為止，盡管我們有一些有趣的發(fā)現(xiàn)表明對神經(jīng)系統(tǒng)疾病有積極作用，例如釋放生長因子或支持受損腦組織的再生和修復，但人們對干細胞的分子作用機制知之甚少。此外，由于不同形式的自閉癥譜系障礙與不同細胞類型的改變相關，因此一刀切的方法可能不僅不可取，甚至有害。作為一種可能對接受此類移植的個人造成嚴重傷害的醫(yī)療產(chǎn)品，監(jiān)管機構(gòu)應在缺乏確鑿證據(jù)的情況下繼續(xù)監(jiān)測干細胞治療的營銷和商業(yè)化。如果不遵守之前的步驟，因此在沒有指南和可靠且可靠的風險信息的情況下，將干細胞移植過渡到臨床應用可能會傷害兒童及其家庭。

首先，根據(jù)美國食品和藥物管理局指南、干細胞研究和臨床轉(zhuǎn)化ISSCR指南以及人類干細胞標準，沒有足夠的臨床證據(jù)支持擴大中等規(guī)?；颊呷后w獲得這種治療的機會用于研究。使用臍帶血衍生產(chǎn)品治療ASD的注冊臨床試驗很少。

其次，允許向家庭推銷此類治療方法是不道德且不成熟的。

第三，家庭應該明白，在某些情況下，利益沖突可能涉及大學、商業(yè)實體和研究人員。

雖然在基礎和應用轉(zhuǎn)化研究中使用患者來源的（誘導多能）干細胞是基于深刻的科學假設和證據(jù)，但在本文中，我們呼吁各機構(gòu)對臍帶血來源的干細胞治療進行更強有力的監(jiān)管控制，旨在保護一些最脆弱社區(qū)的健康和福祉。

我們的簡短論文旨在促進對干細胞使用的高水平研究，而不是消除它。然而，從研究結(jié)果（盡管令人鼓舞）到大規(guī)模臨床應用的轉(zhuǎn)變需要大樣本的重復科學證據(jù)和更大規(guī)模的安慰劑對照雙盲試驗以及我們尚未進行的詳盡調(diào)查。

我們認為，要繼續(xù)朝著這個治療方向發(fā)展，應該進行臨床前研究，以改善患者分層、生物標志物、明確的作用模式以及治療細胞本身的制備和鑒定。

參考資料：Narzisi A, Halladay A, Masi G, Novarino G and Lord C (2023) Tempering expectations: considerations on the current state of stem cells therapy for autism treatment. Front. Psychiatry 14:1287879. doi: 10.3389/fpsyt.2023.1287879

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