近日，中國(guó)淮安市徐州醫(yī)科大學(xué)附屬淮安醫(yī)院在《科學(xué)報(bào)告》期刊發(fā)表了一項(xiàng)干細(xì)胞治療原發(fā)性干燥綜合征患者的臨床案例報(bào)告。該試驗(yàn)的目的是臨床評(píng)估脂肪組織干細(xì)胞（ADSC）治療原發(fā)性干燥綜合征（pSS）的效果和安全性。在這項(xiàng)的試驗(yàn)中，臨床報(bào)告表明干細(xì)胞療法可以在短時(shí)間內(nèi)緩解口腔和眼睛的干燥，并且有可能改善pSS的主觀和全身綜合征。

什么是干燥綜合征

干燥綜合征（SS）是一種全身性自身免疫性慢性疾病，以唾液腺、淚腺等外分泌腺功能明顯障礙為特征，表現(xiàn)為持續(xù)性口眼干燥。在中國(guó)等一些地區(qū)，患病率高達(dá)5.6%，由于與荷爾蒙變化有關(guān)，女性與男性的比例為9:1。SS過程還可以擴(kuò)展到其他幾個(gè)器官和組織，包括肺、腎、血管、皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)，這可能會(huì)損害患者的生活質(zhì)量。

pSS發(fā)生在沒有相關(guān)的系統(tǒng)性自身免疫性疾病的情況下，而繼發(fā)性SS (sSS) 則繼發(fā)于其他自身免疫性疾病，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、間質(zhì)性肺病或間質(zhì)性腎炎。一般來說，sSS是一種伴隨疾病，而主要的自身免疫性疾病是治療決策的決定因素。因此，本試驗(yàn)的重點(diǎn)是pSS的治療結(jié)果。

pSS的臨床表現(xiàn)非常多樣化，其病因尚未完全闡明。動(dòng)物模型中外分泌腺出現(xiàn)大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和多種細(xì)胞因子表達(dá)。因此，主要治療僅限于緩解癥狀和預(yù)防并發(fā)癥。全身治療通常無效并且可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。在最近的報(bào)告中，針對(duì)B細(xì)胞和T細(xì)胞的不同單克隆抗體的特性已得到廣泛研究。然而，據(jù)報(bào)道，這些市售藥物可能會(huì)誘發(fā)淋巴瘤-胃腸道癥狀或心血管和肺部副作用。因此，某些患者禁用它們。盡管有多種方法，但尚未建立黃金標(biāo)準(zhǔn)，需要新穎、經(jīng)過充分研究和適當(dāng)?shù)姆椒ā?/p>

近幾十年來，各種基于動(dòng)物和臨床的方法已成為新型治療方法，有證據(jù)表明ADSC移植可能有益于治療自身免疫性疾病。ADSCs是分化的間充質(zhì)干細(xì)胞，具有很強(qiáng)的多譜系增殖、抗炎、免疫調(diào)節(jié)和自我更新的能力。一些研究表明，ADSC可能代表系統(tǒng)性紅斑狼瘡和系統(tǒng)性硬化癥患者的替代治療選擇。ADSC可能是最有前途的細(xì)胞類型，因?yàn)樗鼈兪菑南鄬?duì)少量的脂肪組織中培養(yǎng)出來的，并且可以很好地控制給藥次數(shù)。

在此背景下，本試驗(yàn)的主要目的是通過評(píng)估主觀癥狀、臨床和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果來評(píng)估ADSC對(duì)pSS患者的安全性和潛在療效。

方法：本研究方案經(jīng)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬淮安醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)號(hào)：HEYLL2020325）。已在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)：ChiCTR2000033420，http://www.chictr.org.cn/，首次注冊(cè)日期：2020年5月31日）。在治療前向每位受試者提供書面知情同意書。

在這項(xiàng)為期6個(gè)月的隨機(jī)、三盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，pSS患者被隨機(jī)分為兩組。獲得人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和臨床檢查后，ADSCs組（n=35）患者在雙側(cè)腺體局部注射ADSCs，另一組（n=39）患者在三個(gè)時(shí)間點(diǎn)使用安慰劑溶液。對(duì)患者進(jìn)行1、3和6個(gè)月的隨訪。每次就診時(shí)，都會(huì)對(duì)臨床和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果以及主觀癥狀進(jìn)行研究。共有74名符合納入標(biāo)準(zhǔn)的受試者被分為兩組，最終64名受試者（86.5%）完成了治療和隨訪評(píng)估。

概述結(jié)果

3個(gè)月后唾液、淚腺分泌明顯改善（P<0.05）。ADSC治療后，從基線到隨訪的組間比較發(fā)現(xiàn)，歐洲抗風(fēng)濕干燥綜合征聯(lián)盟疾病活動(dòng)指數(shù)（ESSDAI）有很大改善（P<0.05）。隨訪期間兩組歐洲風(fēng)濕病協(xié)會(huì)聯(lián)盟SS患者報(bào)告指數(shù)（ESSPRI）也存在顯著性差異（P<0.05）。部分隨訪時(shí)間點(diǎn)兩組間IgG、IgM、C3、C4和ESR均顯著降低（P<0.05）。在我們的試驗(yàn)中，ADSCs療法可以在短時(shí)間內(nèi)緩解口腔和眼睛的干燥，并且有可能改善pSS的主觀和全身綜合征。

詳細(xì)結(jié)果

本研究是一項(xiàng)為期6個(gè)月的隨機(jī)、三盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)。2021年8月至2022年9月，本試驗(yàn)共篩選了97名受試者。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的74名受試者被分為兩組。退出試驗(yàn)的受試者有10名，最終共有64名受試者（94.1%，年齡35至74歲，男性16名，女性48名）完成治療和隨訪評(píng)估（圖1）。

表1概述了基線的人口統(tǒng)計(jì)和健康狀況信息。同時(shí)進(jìn)行臨床評(píng)估并記錄pSS患者的病史（表2）。安慰劑組和ADSC組之間的基線特征沒有顯著差異 ( P>0.05)。

臨床檢查時(shí)，兩組基線和1個(gè)月比較顯示唾液測(cè)定和Schirmer I試驗(yàn)無顯著差異（P>0.05）。但3個(gè)月后，兩組UWS和SWS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。此外，6個(gè)月時(shí)ADSC組UWS有所下降，但與安慰劑組相比未顯示出顯著差異（P>0.05）。ADSCs組淚道和LF的平均條帶濕度顯著較高（P<0.05）。ADSCs對(duì)淚腺的治療效果可能具有更長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間（圖3）。

兩組基線比較顯示ESSDAI存在顯著差異。盡管如此，我們還發(fā)現(xiàn)從基線到隨訪的組間比較有很大改善（P<0.05）。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，關(guān)節(jié)、皮膚和肌肉領(lǐng)域是導(dǎo)致ESSDAI評(píng)分下降的主要原因。同時(shí)，比較ESSPRI的結(jié)局，兩組隨訪結(jié)果存在顯著性差異（P<0.05）（圖4）。

另外，免疫學(xué)指標(biāo)的實(shí)驗(yàn)室檢查變化見表3。各時(shí)間點(diǎn)IgA水平均無顯著差異（P>0.05）。兩組間IgG、IgM、C3、C4、ESR均有降低（P<0.05）。值得注意的是，并非所有變化在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)都達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著性。

討論

這是一項(xiàng)三盲臨床試驗(yàn)，旨在探討脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療原發(fā)性干燥綜合征患者的效果。

總的來說，我們的研究結(jié)果表明脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞在一定程度上改善了干燥綜合征的客觀和主觀的癥狀。唾液腺和淚腺功能障礙在短時(shí)間內(nèi)得到明顯改善。ADSCs治療后免疫學(xué)和炎癥指標(biāo)水平降低。臨床研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）移植是治療原發(fā)性干燥綜合征的有效方法，可改善唾液腺病理和外分泌功能。他們提供了一種新的MSC治療機(jī)制，并且ADSC移植可以顯著抑制自身免疫進(jìn)展，為間充質(zhì)干細(xì)胞治療干燥綜合征提供了全新的視角。

最近，ADSC療法在自主免疫疾病中的積極作用已被證實(shí)。薩拉等人報(bào)道，ADSCs可以成功地適應(yīng)培養(yǎng)，并且其免疫生物學(xué)調(diào)節(jié)功能在體外保持完整。他們沒有發(fā)現(xiàn)pSS和ADSC之間有任何顯著的功能差異，這表明ADSC可能直接促進(jìn)自身免疫調(diào)節(jié)。根據(jù)Julien等人的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)。顯示靜脈ADSC治療膝骨關(guān)節(jié)炎的效果有所改善，在隨訪期間未檢測(cè)到毒性、輸注或過敏反應(yīng)。

為了更全面地評(píng)估療效，我們選擇了ESSDAI和ESSDAI作為主觀癥狀和系統(tǒng)特征的指數(shù)，這兩個(gè)指數(shù)顯示是有效和敏感的測(cè)量指標(biāo)。此外，值得強(qiáng)調(diào)的是，在本研究中，各種免疫學(xué)指標(biāo)與主觀指標(biāo)是一致的。它們之間的關(guān)聯(lián)可以解釋為炎癥反應(yīng)在疾病機(jī)制中起著主導(dǎo)作用。也就是說，ADSCs可以在一定程度上通過調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的增殖來改善全身癥狀和主觀癥狀。在這方面，有證據(jù)表明ADSCs可減輕SS后的全身炎癥反應(yīng)和器官損傷。

該試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)之一是采用了非常嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)，并確定了對(duì)pSS臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)至關(guān)重要的活性水平。在較長(zhǎng)的隨訪期內(nèi)重復(fù)進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室評(píng)估，使檢測(cè)治療結(jié)果的變化成為可能。

結(jié)論

在我們的試驗(yàn)中，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞療法可在短時(shí)間內(nèi)緩解口腔和眼部干燥，并有可能改善原發(fā)性干燥綜合征的主觀和全身綜合征。

參考資料：Li, F., Lu, J., Shi, X. et al. Effect of adipose tissue-derived stem cells therapy on clinical response in patients with primary Sjogren’s syndrome. Sci Rep 13, 13521 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-40802-5

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