干細胞是身體的原材料，所有其他具有特殊功能的細胞都是由干細胞產(chǎn)生的。什么是間充質(zhì)干細胞，間充質(zhì)干細胞來源于哪里？

間充質(zhì)干細胞是具有自我更新、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、信號傳導和分化特性的成體干細胞。間充質(zhì)干細胞（MSC）的自我更新能力的特點是它們能夠分裂并發(fā)育成特定組織或器官中存在的多種專門細胞類型。?

間充質(zhì)干細胞（MSC）可來源于多種組織，包括脂肪組織（脂肪）、骨髓、臍帶組織、血液、肝臟、牙髓和皮膚。本文將重點關注源自脂肪組織 (ADSC)、骨髓 (BMSC) 和臍帶組織 (UC-MSC) 的間充質(zhì)干細胞。

臨床應用

間充質(zhì)干細胞由于其自我更新、分化、抗炎和免疫調(diào)節(jié)等特性而被廣泛應用于多種疾病的治療。體外（在實驗室環(huán)境中進行）和體內(nèi)（在活體中進行）研究支持了對MSC治療在臨床應用中的機制、安全性和有效性的理解。(3)

根據(jù)Crigna等人2018年進行的一項研究。

“間充質(zhì)干細胞主要通過旁分泌和內(nèi)分泌作用模式發(fā)揮其再生作用，包括免疫調(diào)節(jié)、抗炎、促有絲分裂、抗凋亡、抗氧化應激、抗纖維化和血管生成影響?！?nbsp;(1)

脂肪組織來源的間充質(zhì)干細胞 (ADSC)

脂肪組織來源的間充質(zhì)干細胞是從皮下脂肪組織（脂肪組織）中獲得的，可以通過吸脂手術快速大量獲得且具有高細胞活性（2）。  

當來自年輕的捐贈者時，ADSC可能更具有活力。對于參與自體手術（使用您的細胞）的老年患者來說，這可能是一個問題，因為老年細胞可能不太適合接受者的長期生存。與老年供體相比，年輕供體的脂肪組織來源的間充質(zhì)干細胞（ADSC）具有更高的增殖率（移植后的存活率），但分化能力隨著年齡的增長而保持，因此比骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSCs）更具優(yōu)勢。??

然而，ADSC確實保持了分化為中胚層（中間細胞層）來源細胞的潛力，并且通常因其低免疫原性和調(diào)節(jié)作用而聞名。其中不到1%在其表面表達HLA-DR蛋白，從而產(chǎn)生免疫抑制作用，使其適合同種異體移植和治療耐藥性免疫疾病的臨床應用。(2)

人們普遍認為ADSC可用于各種不同的條件。ADSC也可以成為大多數(shù)骨科治療的可行來源。常見的應用可能是脊髓損傷、關節(jié)炎、局部關節(jié)炎癥、膝蓋疼痛和其他肌肉骨骼問題。

然而，ADSC在臨床環(huán)境中的使用仍然存在一些挑戰(zhàn)。這些挑戰(zhàn)包括與細胞年齡有關的增殖限制、有限的分化能力和方案標準化。??

根據(jù)Mazini等人發(fā)表的一項研究。?

“ADSC在起源、類型和使用方式方面代表了許多治療挑戰(zhàn)，最近的不同研究為其在組織修復中的成功治療應用鋪平了道路。需要對標準化技術使用有更多的見解，以評估深入的療效干細胞的有益作用以及組織再生的范式可能不僅限于細胞修復，還可能與以下方面有關：細胞短暫的旁分泌作用?！?/p>

骨髓間充質(zhì)干細胞 (BM-MSC)

骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSCs）被歸類為多能成體干細胞，憑借其自我更新、分化和免疫調(diào)節(jié)特性，廣泛應用于各種疾病的治療。  

“體外和體內(nèi)研究支持了對 BM-MSC 治療在臨床應用中的機制、安全性和有效性的理解。I/II 期臨床試驗的數(shù)量正在加速；然而，它們的規(guī)模有限。 BMSC的制備、運輸和管理的主題、法規(guī)和標準存在差異，導致治療的輸入和結(jié)果不一致?！?(3)

局限性

骨髓采集是一種高度侵入性且痛苦的過程，需要全身麻醉和多天的醫(yī)院護理。BM-MSC 構(gòu)成一個稀有群體，僅占總基質(zhì)（干）細胞群體的0.002%，其分離取決于患者狀態(tài)和收集的物質(zhì)體積。(2)

與ADSC類似，骨髓干細胞的數(shù)量和質(zhì)量隨著年齡的增長而下降。當采用同種異體（細胞來自第三方）治療時，來自年輕捐贈者的BM-MSC可能更具活力。對于參與自體手術的老年患者來說，這可能是一個問題，因為老年細胞可能不太適合在接受者體內(nèi)長期生存。Chu等人概述了這個問題。在2020年的一項研究中。??

“從老年人身上分離出的干細胞，其增殖率和分化成成骨細胞的能力較低，但它們會增加凋亡標記物和 SA-β-gal 陽性細胞（衰老細胞指標）的表達”(3)

大多數(shù)臨床前和臨床試驗都顯示骨髓間充質(zhì)干細胞在治療各種疾病方面取得了良好的效果，并且在隨訪期間幾乎沒有不良反應。目前，BM-MSCs療法已用于治療骨關節(jié)炎、神經(jīng)退行性疾病和運動相關損傷。(3)

臍帶組織來源的間充質(zhì)干細胞 (UC-MSC)

UC-MSC 可來源于多種區(qū)域，包括沃頓膠、臍帶內(nèi)膜和臍帶血管周圍區(qū)域。作為一種常見的廢棄組織，臍帶含有豐富的間充質(zhì)基質(zhì)細胞來源，因此可以通過非侵入性方式獲得 (14)。 

“UC-MSC是最原始的MSC類型，其 Oct4、Nanog、Sox2 和 KLF4 標記物的較高表達表明了這一點?！?(1)?

臍帶組織來源的間充質(zhì)干細胞具有分化成不同細胞類型的能力，并且在上述三種類型的干細胞（脂肪、骨髓、臍帶組織）中具有最高的增殖率。(2)

與脂肪組織和骨髓來源的MSC類似，UC-MSC能夠分泌生長因子、細胞因子和趨化因子，從而改善不同的細胞修復機制。（4）。這些功能都有助于MSC的抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性。

非侵入性細胞產(chǎn)品

UC-MSC的采集過程是非侵入性的，因為它不需要從患者體內(nèi)提取。間充質(zhì)干細胞直接取自道德捐贈的人類臍帶區(qū)域。?

與BMSC和ASC相比，UC-MSC還具有較高的增殖潛力，這意味著它們在體外擴增更有效，從而在獲得更多細胞數(shù)量時效率更高。(15)

研究發(fā)現(xiàn)，UC-MSCs與細胞增殖（EGF）、PI3K-NFkB信號通路（TEK）和神經(jīng)發(fā)生（RTN1、?NPPB和?NRP2）相關的基因在UC-MSCs中上調(diào)（受體數(shù)量增加）。到BM-MSC中。(15)

下圖顯示了BMSC、ADSC和UC-MSC之間的比較。??

間充質(zhì)干細胞如何在體內(nèi)發(fā)揮作用？

間充質(zhì)干細胞利用其自我更新、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、信號傳導和分化特性來影響體內(nèi)的積極變化。間充質(zhì)干細胞 (MSC) 還具有通過分裂和發(fā)育成特定組織或器官中存在的多種專門細胞類型來自我更新的能力。間充質(zhì)干細胞是成體干細胞，這意味著它們不存在倫理問題，間充質(zhì)干細胞并非源自胚胎材料。

“不存在重大倫理問題、免疫原性低、具有免疫調(diào)節(jié)功能的特點使間充質(zhì)干細胞成為干細胞治療的有希望的候選者?！?nbsp;– 江等人。(6)

免疫調(diào)節(jié)（調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)）

間充質(zhì)干細胞（MSC）可以通過在免疫系統(tǒng)激活不足時促進炎癥反應以及在免疫系統(tǒng)過度激活時減少炎癥來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。間充質(zhì)干細胞可以在防止免疫系統(tǒng)攻擊自身方面發(fā)揮關鍵作用，類似于許多自身免疫性疾病中可能看到的情況。根據(jù)Bernardo等人2013年進行的一項研究。當間充質(zhì)干細胞暴露于足夠水平的促炎標記物（細胞因子）時，會通過促進免疫抑制反應來抑制炎癥并促進組織穩(wěn)態(tài)。(7)

根據(jù)Jiang等人2019年進行的一項研究。?

“根據(jù)信號類型或強度，間充質(zhì)干細胞分泌細胞因子來促進或抑制免疫反應，以維持免疫平衡?！?/p>

下圖中的同一研究概述了這種平衡。

抗炎（減少有害炎癥）

炎癥是免疫系統(tǒng)的一種反應，旨在保護身體免受有害的外部刺激，并幫助和修復身體。然而，當炎癥失調(diào)時，會對身體產(chǎn)生有害影響。免疫系統(tǒng)長期失調(diào)會導致多種自身免疫性疾病，例如多發(fā)性硬化癥、1型糖尿病、炎癥性腸病或狼瘡。(8)

間充質(zhì)干細胞的抗炎特性在其治療能力中發(fā)揮著關鍵作用。??

間充質(zhì)干細胞如何減輕炎癥

“來自不同來源的間充質(zhì)干細胞通過減少腫瘤壞死因子-α (TNF-α) 和干擾素-γ (IFN-γ) 的產(chǎn)生以及增加前列腺素 (PGE2) 和白介素-6 (IL-6) 的分泌來減少炎癥?！?nbsp;(9) 

根據(jù)Gugjoo等人2020年進行的一項研究。?

“一般來說，間充質(zhì)干細胞(MSC) 在維持體內(nèi)平衡（免疫調(diào)節(jié)和抗炎活性）方面的核心作用是通過與免疫細胞相互作用來實現(xiàn)的，并通過細胞因子、趨化因子、細胞表面分子和代謝途徑介導。MSC抑制T細胞增殖、細胞因子分泌和細胞毒性 (9)”

MSC分泌組和細胞外囊泡（外泌體信號傳導）

間充質(zhì)干細胞的再生作用不僅依賴于其分化潛力和替代受損組織的能力，而且還由其分泌組通過旁分泌機制介導。(5)

MSC分泌組是一組釋放到體內(nèi)的生物活性因子，包括細胞因子、生長因子、細胞外囊泡、神經(jīng)營養(yǎng)因子、可溶性蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸。(5)

釋放的分泌蛋白組在許多生理過程的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用，并且它們作為疾病的潛在生物標志物和治療靶點越來越受到人們的關注。(10)

根據(jù)Arutyunyan等人2016年進行的一項研究。與骨髓來源的 (BM-MSC) 相比，UC-MSC表現(xiàn)出神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌增加，例如bFGF、神經(jīng)生長因子 (NGF)、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白3 (NT3)、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白4 (NT4) 和膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (GDNF) MSC）和脂肪組織來源的（AT-MSC）。(15)

此外，與BM相比，UC-MSC分泌的多種重要細胞因子和造血生長因子的數(shù)量明顯更高，包括G-CSF、GM-CSF、LIF、IL-1α、IL-6、IL-8和IL-11間充質(zhì)干細胞。這表明UC-MSC可能比其他來源的MSC更有效。?

歸巢特性（MSC如何知道去哪里）

間充質(zhì)干細胞的主要優(yōu)點之一是由于其固有的歸巢能力，它們能夠靶向特定的關注區(qū)域。當全身施用時，間充質(zhì)干細胞歸巢可以定義為退出循環(huán)并遷移到損傷部位。(11)

根據(jù)Ullah等人2019年進行的一項研究。?

系統(tǒng)歸巢是一個由特定分子相互作用控制的多步驟過程?！跋到y(tǒng)歸巢的過程可以分為五個步驟：（1）束縛和滾動，（2）激活，（3）停滯，（4）輪回或滲出，以及（5）遷移”。 

下圖概述了此過程。

分化（成為新型細胞）

間充質(zhì)干細胞是多能干細胞，可以自我更新并分化成不同的細胞類型。換句話說，間充質(zhì)干細胞可以變成多種不同的細胞類型，包括：脂肪組織、軟骨、肌肉、肌腱/韌帶、骨骼、神經(jīng)元和肝細胞 (12)

根據(jù) Almalki 等人2016年進行的一項研究。- “MSC分化為特定的成熟細胞類型是由各種細胞因子、生長因子、細胞外基質(zhì)分子和轉(zhuǎn)錄因子 (TF) 控制的。(12)

間充質(zhì)干細胞有助于組織再生和分化，包括維持體內(nèi)平衡和功能、適應改變的代謝或環(huán)境要求以及修復受損組織。(13)

結(jié)論

圍繞間充質(zhì)干細胞（MSC）的機制有大量的研究。許多研究概述了它們的多樣化功能，包括自我更新、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、信號傳導和分化特性。這些特性使間充質(zhì)干細胞能夠用于多種退行性疾病的各種臨床環(huán)境。  

研究開始表明，臍帶組織來源的間充質(zhì)干細胞（UC-MSC）可能比其他來源的間充質(zhì)干細胞更有效，因此有可能提高其臨床療效。(15)   

要了解有關間充質(zhì)干細胞在臨床環(huán)境中使用的更多信息，請訪問我們的方案頁面。

參考： 

(1) Torres Crigna, A.、Daniele, C.、Gamez, C.、Medina Balbuena, S.、Pastene, DO、Nardozi, D….Bieback, K.（2018 年 6 月 15 日）。 干/基質(zhì)細胞治療腎損傷，重點關注臨床前模型。醫(yī)學前沿。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6013716/。

(2) Mazini, L.、Rochette, L.、Amine, M. 和 Malka, G.（2019 年 5 月 22 日）。 脂肪干細胞 (ADSC) 的再生能力，與間充質(zhì)干細胞 (MSC) 的比較。國際分子科學雜志。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6566837/。

(3) Chu, D.-T., Phuong, TNT, Tien, NLB, Tran, DK, Thanh, VV, Quang, TL, … Kushekhar, K.（2020 年 1 月 21 日）。 人骨髓間充質(zhì)干細胞/基質(zhì)細胞分離、培養(yǎng)、保存及臨床應用的最新進展。國際分子科學雜志。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7037097/。

(4) Jin, HJ, Bae, YK, Kim, M., Kwon, S.-J., Jeon, HB, Choi, SJ, Kim, SW, Yang, YS, Oh, W., & Chang, JW ( 2013 年 9 月 3 日）。 來自骨髓、脂肪組織和臍帶血的人間充質(zhì)干細胞作為細胞治療來源的比較分析。國際分子科學雜志。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3794764/。

(5) Liau, LL、Looi, QH、Chia, WC、Subramaniam, T.、Ng, MH 和 Law, JX（2020 年 9 月 22 日）。 用間充質(zhì)干細胞治療脊髓損傷。細胞與生物科學。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7510077/。

(6) 江文、徐靜（2020 年 1 月）。 間充質(zhì)干細胞的免疫調(diào)節(jié)。細胞增殖。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6985662/。

(7) 貝爾納多 (ME) 和菲比 (WE) (2013)。間充質(zhì)基質(zhì)細胞：炎癥的傳感器和開關。 細胞干細胞，  13（4），392–402。https://doi.org/10.1016/j.stem.2013.09.006

(8) Ryu, J.-S.、Jeong, E.-J.、Kim, J.-Y.、Park, SJ、Ju, WS、Kim, C.-H.、Kim, J.-S. ，＆Choo，Y.-K。（2020 年 11 月 7 日）。 間充質(zhì)干細胞在炎癥和纖維化疾病中的應用。國際分子科學雜志。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7664655/。

(9) Gugjoo, MB、Hussain, S.、Amarpal、Shah, RA 和 Dhama, K. (2020)。 免疫和過敏性疾病中間充質(zhì)干細胞介導的免疫調(diào)節(jié)和抗炎機制。最近的炎癥和過敏藥物發(fā)現(xiàn)專利。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7509741/。

(10) Stastna, M. 和 Van Eyk, JE（2012 年，2 月 1 日）。 研究分泌蛋白組：有關構(gòu)成心臟的細胞的課程。循環(huán)。心血管遺傳學。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3282018/。

(11) Ullah, M.、Liu, DD 和 Thakor, AS（2019 年 5 月 31 日）。 間充質(zhì)基質(zhì)細胞歸巢：改進機制和策略。i科學。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6529790/。

(12) SG 阿爾馬爾基和 DK 阿格拉瓦爾 (2016)。 間充質(zhì)干細胞分化的關鍵轉(zhuǎn)錄因子。差異化；生物多樣性研究。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5010472/。

(13) Grafe, I.、Alexander, S.、Peterson, JR、Snider, TN、Levi, B.、Lee, B. 和 Mishina, Y.（2018 年 5 月 1 日）。 間充質(zhì)分化中的 TGF-β 家族信號傳導。冷泉港的生物學觀點。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5932590/。

(14) Walker, JT、Keating, A. 和 Davies, JE（2020 年 5 月 28 日）。 干細胞：臍帶/沃頓膠干細胞。細胞工程和再生。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7992171/。

(15) Arutyunyan, I.、Elchaninov, A.、Makarov, A. 和 Fatkhudinov, T. (2016)。?臍帶作為間充質(zhì)干細胞治療的潛在來源。干細胞國際。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5019943/。

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