靜止的神經(jīng)干細(xì)胞在受到一定條件的刺激下可以被再激活，重新進(jìn)入細(xì)胞分裂周期，產(chǎn)生新的神經(jīng)元，為神經(jīng)干細(xì)胞移植治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的細(xì)胞治療帶來前景。

神經(jīng)干細(xì)胞（neural stem bells，NSCs）對神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、再生和修復(fù)至關(guān)重要。成年哺乳類動物的大腦中，大部分處于靜止?fàn)顟B(tài)的神經(jīng)干細(xì)胞在受到外部刺激以及內(nèi)在的信號分子、轉(zhuǎn)錄因子等多種因素之間的協(xié)調(diào)作用時，可以被再激活，從而退出G0期重新進(jìn)入細(xì)胞分裂周期，產(chǎn)生新的神經(jīng)元，神經(jīng)干細(xì)胞再激活機(jī)制為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的細(xì)胞治療帶來前景。

文中就近年來關(guān)于神經(jīng)干細(xì)胞再激活的外部刺激、內(nèi)在調(diào)控因素以及對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的修復(fù)治療等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

成人神經(jīng)干細(xì)胞再激活的外部因素

Cattaneo等證明了神經(jīng)生長因子（NGF）在神經(jīng)系統(tǒng)中對神經(jīng)干細(xì)胞增殖的影響。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)干細(xì)胞暴露于纖維母細(xì)胞生長因子-2后給予NGF治療，通過激活與NGF特異結(jié)合的酪氨酸激酶（TrkA）受體，促進(jìn)巢蛋白表達(dá)增加。NGF通過ERK1/2磷酸化促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖。這些受體的表達(dá)模式和NGF的濃度共同決定對神經(jīng)干細(xì)胞的影響。

Zhang等證明低濃度的NGF對神經(jīng)干細(xì)胞的增殖更有效，并且NGF可調(diào)節(jié)神經(jīng)干細(xì)胞向成年神經(jīng)表型分化。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）是神經(jīng)營養(yǎng)素家族的另一個成員，對神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，包括增殖、遷移、分化、存活、 凋亡和突觸可塑性起著重要作用。

研究表明，BDNF對BrdU標(biāo)記培養(yǎng)的神經(jīng)干細(xì)胞增殖具有劑量依賴性，同時BDNF可增強(qiáng)神經(jīng)干細(xì)胞向少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元分化的趨勢，并上調(diào)Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-batenin）分子在神經(jīng)干細(xì)胞中的表達(dá)。由此推測，BDNF可能通過激活Wnt1/β-batenin信號通路，在體外促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖以及向神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞分化。

成年神經(jīng)干細(xì)胞再激活的內(nèi)在調(diào)控因素

信號分子在成人神經(jīng)干細(xì)胞再激活中的作用

成人神經(jīng)發(fā)生的早期和晚期都受多種信號分子的調(diào)控， 如紡錘體基質(zhì)蛋白、連接蛋白（CX）26作為NSCs重新激活的關(guān)鍵內(nèi)在調(diào)節(jié)因子，均可防止NSCs在后期重新進(jìn)入靜止?fàn)顟B(tài)；紋狀蛋白相互作用的磷酸酶和激酶（STRIPAK）蛋白和熱休克蛋白（HSP）83/90與胰島素受體（InR）相互作用，可促進(jìn)NSCs的重新激活；糖皮質(zhì)激素是NSCs增殖的重要調(diào)節(jié)因子。

轉(zhuǎn)錄因子在成人神經(jīng)干細(xì)胞再激活中的作用

轉(zhuǎn)錄因子是調(diào)控成人神經(jīng)干細(xì)胞增殖、分化或存活的關(guān)鍵機(jī)制， 轉(zhuǎn)錄因子缺失可導(dǎo)致NSCs池衰竭。假激酶（Trbl）是靜止的NSCs特異性表達(dá)最顯著的蛋白編碼基因之一；E3連接酶CRL4Mahj在NSCs重新激活過程中起必不可少的作用；grl-5和grl-7是miR-235促進(jìn)靜止NSCs重新激活的靶點(diǎn)；孤核受體tailless樣蛋白（Tlx）促進(jìn)了NSCs從靜止?fàn)顟B(tài)向激活狀態(tài)的轉(zhuǎn)換；蛋白轉(zhuǎn)錄因子（REST）在神經(jīng)再生小室中的功能是雙向的，同時又是保護(hù)成人神經(jīng)干細(xì)胞池所必須的。

成人神經(jīng)干細(xì)胞再激活修復(fù)治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病

中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷可能導(dǎo)致神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的喪失，以及脫髓鞘改變，如多發(fā)性硬化（MS）、缺血性腦卒中、帕金森病等損傷常與持續(xù)性功能喪失有關(guān)，因為中樞神經(jīng) 系統(tǒng)的再生潛力和重建神經(jīng)結(jié)構(gòu)的能力有限。成年NSCs存在于大腦的一些離散再生小室中。這一發(fā)現(xiàn)為從成年NSCs中誘導(dǎo)內(nèi)源性神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的生成開辟了新前景。 

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療多發(fā)性硬化癥

多發(fā)性硬化癥(Multiple sclerosis，MS)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫疾病，臨床病理癥狀體現(xiàn)為T細(xì)胞浸潤至中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)引起炎癥反應(yīng)，并伴隨髓鞘，軸突的破壞與脫落。目前該疾病的發(fā)病機(jī)理仍未被闡述清楚，仍無有效對癥的治療方案能夠完全治愈該病。

近幾年神經(jīng)干細(xì)胞移植技術(shù)的發(fā)展，為多發(fā)性硬化癥的治療提供了新策略。

2016年，中國科學(xué)院大學(xué)進(jìn)行了一項誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞來源的神經(jīng)干細(xì)胞移植治療多發(fā)性硬化癥的臨床試驗[1]。

中國科學(xué)院大學(xué)發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞體外誘導(dǎo)分化形成的神經(jīng)干細(xì)胞在移植后可以顯著地減少EAE小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的T細(xì)胞浸潤和白質(zhì)損傷。同時，移植誘導(dǎo)多能干細(xì)胞體外誘導(dǎo)分化形成的神經(jīng)干細(xì)胞的EAE小鼠的臨床評分有了明顯下降，運(yùn)動功能得到了較好的恢復(fù)。綜上結(jié)果表明，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞體外誘導(dǎo)分化形成的神經(jīng)干細(xì)胞可以有效地治療多發(fā)性硬化癥疾病。本研究提供了支持應(yīng)用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化的神經(jīng)干細(xì)胞移植治療多發(fā)性硬化癥可行性的重要的前期臨床實驗證據(jù)。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療缺血性腦卒中

缺血性腦卒中的發(fā)生是由于大腦供血的血管阻塞，導(dǎo)致病變內(nèi)神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞壞死而引起。腦損傷對內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生的影響：

首先是增加細(xì)胞繁殖和吸引新的神經(jīng)元進(jìn)入損傷區(qū)域，與神經(jīng)炎癥信號通路相協(xié)調(diào)，產(chǎn)生新的神經(jīng)元；

其次，成年NSCs也有助于少突膠質(zhì)細(xì)胞的生長，新的神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞的生長可通過整合重新連接受損的神經(jīng)元回路。

2021年，杜蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系在《國際分子科學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇《神經(jīng)干細(xì)胞治療早期缺血性中風(fēng)》的文章，文章表明神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）具有多效性，對高度復(fù)雜的早期中風(fēng)病理生理學(xué)有益[2]。

移植的神經(jīng)干細(xì)胞可以分化為大腦中的功能性神經(jīng)元，并且還表現(xiàn)出旁觀者（伴侶）效應(yīng)，包括遞送神經(jīng)營養(yǎng)因子，這可以減輕有毒微環(huán)境并保護(hù)瀕臨滅絕的宿主細(xì)胞。臨床前研究表明，移植的神經(jīng)干細(xì)胞通過多種機(jī)制改善中風(fēng)結(jié)果，例如保護(hù)血腦屏障（BBB)、減少腦血管炎癥、增加神經(jīng)發(fā)生和血管生成以及增強(qiáng)神經(jīng)功能（圖1：神經(jīng)干細(xì)胞輸送示意圖說明了神經(jīng)干細(xì)胞移植治療缺血性中風(fēng)的多種治療機(jī)制）。

神經(jīng)干細(xì)胞可以分化為中風(fēng)大腦中的功能性神經(jīng)元，并具有多效性旁觀者效應(yīng)。這些旁觀者效應(yīng)包括血腦屏障（BBB）破壞的減弱、血管生成的增加以及缺血性中風(fēng)后免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療帕金森病

帕金森病是由中腦黑質(zhì)致密部多巴胺神經(jīng)元變性引起的疾病。通過內(nèi)源性修復(fù)產(chǎn)生 新的多巴胺神經(jīng)元可能是改善帕金森病癥狀的有效治療方法，但目前多巴胺神經(jīng)元發(fā)生的程度還遠(yuǎn)不能達(dá)到治療水平。因此，神經(jīng)干細(xì)胞移植成為較有吸引力的治療選擇，神經(jīng)干細(xì)胞能夠自我更新并分化成所有的神經(jīng)系細(xì)胞，可以替代缺失的多巴胺神經(jīng)元，逆轉(zhuǎn)帕金森病的退行性病理過程。

體外實驗表明，將NSCs與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，創(chuàng)造一種神經(jīng)血管微環(huán)境，模擬NSCs移植的人腦體內(nèi)微環(huán)境，通過對靶部位細(xì)胞和非細(xì)胞成分微環(huán)境的識別，可以誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞向多巴胺神經(jīng)元分化，一旦從移植的神經(jīng)干細(xì)胞中獲得多巴胺神經(jīng)元，并整合到已有的黑質(zhì)紋狀體多巴胺系統(tǒng)中進(jìn)行神經(jīng)傳遞，帕金森病癥狀將有望得到緩解。 

此外，在2018年，《中國實用神經(jīng)疾病雜志》發(fā)表了一篇《神經(jīng)干細(xì)胞移植治療帕金森病的效果觀察》的文章[3]。

目的：探討神經(jīng)干細(xì)胞移植術(shù)治療帕金森病的臨床效果。

方法：選擇2014-05—2015-05駐馬店市中心醫(yī)院收治的帕金森病患者27例，均采用神經(jīng)干細(xì)胞移植手術(shù)治療。分別記錄患者治療前、治療后12個月的統(tǒng)一帕金森病評分量表(U P-DRS)評分，并觀察患者隨訪12個月的治療效果。

結(jié)果：治療后12個月，患者UPDRS量表中的行為和心理評分、日常生活質(zhì)量評分、運(yùn)動功能評分、并發(fā)癥評分均明顯低于治療前(P<0.05)，且治療后12個月UPDRS量表總評分也低于治療前(P<0.05)。27例患者平均隨訪12個月，治療總有效率為81.48％。

結(jié)論：神經(jīng)干細(xì)胞移植手術(shù)治療帕金森病療效確切，可明顯改善患者UPDRS評分，提升生活質(zhì)量，值得推廣。

展望

在成體內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的再生潛能以及再生機(jī)制研究方面取得了巨大進(jìn)展，產(chǎn)生了治療的多種神經(jīng)干細(xì)胞類型，并改善了利用外源神經(jīng)干細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞治療的方法。目前的研究集中在調(diào)控促進(jìn)成人神經(jīng)干細(xì)胞再生的信號通路、信號分子以及轉(zhuǎn)錄因子等方面，以充分利用它們的再生能力。

雖然，神經(jīng)干細(xì)胞的再激活為神經(jīng)系統(tǒng)障礙性疾病的細(xì)胞治療帶來前所未有的前景，但仍然面臨一系列的問題：例如，神經(jīng)干細(xì)胞是如何控制新產(chǎn)生的神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的功能，神經(jīng)干細(xì)胞對神經(jīng)元整合的動態(tài)研究以及新神經(jīng)元對鄰近神經(jīng)元神經(jīng)環(huán)路和行為的影響等，將是臨床應(yīng)用中需要解決的關(guān)鍵問題。

未來，神經(jīng)干細(xì)胞再生領(lǐng)域需要基礎(chǔ)研究人員、病理學(xué)家和臨床醫(yī)生等多學(xué)科的專業(yè)知識指導(dǎo)各類神經(jīng)疾病的轉(zhuǎn)化治療。隨著這一領(lǐng)域的快速發(fā)展，期待成人神經(jīng)干細(xì)胞的再激活進(jìn)行臨床治療可能不會太久。

參考資料：

[1]:張超. 利用誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞來源的神經(jīng)干細(xì)胞移植治療多發(fā)性硬化癥[D]. 中國科學(xué)院大學(xué),2016.

[2]:Hamblin MH, Lee JP. Neural Stem Cells for Early Ischemic Stroke. Int J Mol Sci. 2021 Jul 19;22(14):7703. doi: 10.3390/ijms22147703. PMID: 34299322; PMCID: PMC8306669.

[3]:康霞. 神經(jīng)干細(xì)胞移植治療帕金森病的效果觀察[J]. 中國實用神經(jīng)疾病雜志,2018,21(11):1233-1237. DOI:10.12083/SYSJ.2018.11.299.

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