自閉癥譜系障礙（ASD）是一種異質(zhì)性精神發(fā)育障礙性疾病，其基本特征是社交技能和認(rèn)知靈活性嚴(yán)重受損。男孩患自閉癥的概率比女孩高3~4倍。

根據(jù)美國(guó)相關(guān)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，近10年來(lái)，自閉癥患病率由1/125上升至1/59， 而我國(guó)自閉癥患者數(shù)量也在逐年攀增，僅6~12歲兒童中ASD患者數(shù)量就高達(dá)70~100萬(wàn)例，自閉癥被認(rèn)為是增長(zhǎng)最快的發(fā)育障礙性疾病。但由于自閉癥是多因素導(dǎo)致的，其具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，患者在癥狀、智力水平、嚴(yán)重程度和功能障礙方面差異很大，因此至今無(wú)法治愈?，F(xiàn)有的常規(guī)干預(yù)措施療效有限，促使研究者們?cè)诩?xì)胞和分子水平上尋找針對(duì)ASD病變的生物學(xué)療法。

干細(xì)胞移植對(duì)于患有無(wú)法治愈的腦部疾病的患者具有良好的治療潛力，且有研究表明細(xì)胞移植可能影響與自閉癥相關(guān)的病理生理機(jī)制，因此提出了基于干細(xì)胞的再生療法來(lái)治療自閉癥。

而間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）是臨床研究中最常用的細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞具有強(qiáng)大的增殖能力和多向分化能力、免疫調(diào)節(jié)功能、旁分泌再生功能、神經(jīng)保護(hù)作用等，可通過(guò)誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)治療腦部疾病、增強(qiáng)神經(jīng)發(fā)生、提高神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平，且其來(lái)源豐富，采集方便，免疫原性低，這些都體現(xiàn)了其治療自閉癥的潛力。本文總結(jié)了近年來(lái)通過(guò)移植間充質(zhì)干細(xì)胞治療自閉癥的研究結(jié)果，為采用間充質(zhì)干細(xì)胞治療自閉癥提供重要線索。

自閉癥的治療現(xiàn)狀

由于自閉癥本身發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，導(dǎo)致患者在發(fā)病癥狀、嚴(yán)重程度上差異很大，因此只能根據(jù)其核心癥狀和相關(guān)癥狀進(jìn)行觀察性方法和心理檢測(cè)診斷。美國(guó)出版的《精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》 通常被用作自閉癥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。 

對(duì)于自閉癥的治療，現(xiàn)有的治療方法可分為藥理、營(yíng)養(yǎng)和行為學(xué)方法，但不存在定義的標(biāo)準(zhǔn)方法。藥理學(xué)方法一般針對(duì)自閉癥相關(guān)的神經(jīng)精神癥狀，如易怒和多動(dòng)等相關(guān)癥狀，常用藥有精神刺激藥、非典型抗精神病藥、抗抑郁藥、抗驚厥情緒穩(wěn)定劑等， 但目前尚無(wú)藥物被批準(zhǔn)用于治療自閉癥的核心癥狀。其他治療方法包括非精神藥物治療（乙酰膽堿酯酶抑制劑、肉堿、維生素C）、反復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療法、激素治療法（褪黑素、催產(chǎn)素和加壓素）、免疫調(diào)節(jié)和抗炎治療。

行為治療是自閉癥的有效干預(yù)策略，包括早期強(qiáng)化認(rèn)知行為療法、言語(yǔ)治療、社交技 能培訓(xùn)、特殊教育和職業(yè)培訓(xùn)、音樂(lè)療法，然而，尚無(wú)明確的行為干預(yù)治療方法可完全改善自閉癥患者的所有癥狀。如何更好地治療自閉癥仍需進(jìn)一步研究。

目前，新型治療方法有基因治療和干細(xì)胞治療。鑒于自閉癥患者的免疫失調(diào)，干細(xì)胞療法已被提出并應(yīng)用于自閉癥治療。其中，間充質(zhì)干細(xì)胞所具有的免疫學(xué)特性使其成為治療自閉癥的候選細(xì)胞。

干細(xì)胞治療自閉癥的機(jī)制

干細(xì)胞是一類具有自我復(fù)制能力的多潛能細(xì)胞。有研究指出，干細(xì)胞的旁分泌、免疫調(diào)節(jié)作用是治療自閉癥的潛在機(jī)制。自閉癥患者是患有精神疾病的群體，其大腦中的神經(jīng)發(fā)生通常緩慢而有限，且自閉癥患者表現(xiàn)出先天性和適應(yīng)性免疫失衡，其免疫系統(tǒng)通常產(chǎn)生異常且強(qiáng)烈的促炎細(xì)胞因子，這些改變會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期免疫失調(diào)；相關(guān)研究表明，自閉癥患者大腦的某些神經(jīng)細(xì)胞（星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞及浦肯野細(xì)胞等）形態(tài)與數(shù)量存在異常。

而干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)和分化能力可恢復(fù)這些免疫改變和神經(jīng)發(fā)生。因此，在許多研究中，干細(xì)胞被用來(lái)治療自閉癥，并展現(xiàn)出很好的治療效果。

根據(jù)相關(guān)研究，間充質(zhì)干細(xì)胞的以下特點(diǎn)使其成為治療自閉癥的候選：

• ①刺激宿主受損組織的可塑性反應(yīng)， 如炎癥性腸道疾病；
• ②合成和釋放抗炎細(xì)胞因子和促進(jìn)生存的生長(zhǎng)因子（旁分泌）；
• ③移植后，MSCs靶向遷移至損傷部位，對(duì)局部環(huán)境做出反應(yīng)，如整合到現(xiàn)有的神經(jīng)和突觸網(wǎng)絡(luò)；
• ④不存在不可控的生長(zhǎng)和腫瘤發(fā)生，不引起道德異議。典型的ASD患者表現(xiàn)出T細(xì)胞和B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能改變，以及CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞失衡，在此基礎(chǔ)上，MSCs介導(dǎo)的調(diào)節(jié)作用，如抑制CD8+/CD4+T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞增殖，抑制漿細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白，抑制樹(shù)突狀細(xì)胞成熟等是恢復(fù)免疫平衡的最佳途徑，這是通過(guò)藥物干預(yù)無(wú)法獲得的。

其次，自閉癥患者中提取的外周血單核細(xì)胞過(guò)度產(chǎn)生IL-1β，導(dǎo)致長(zhǎng)期免疫改變，而MSCs介導(dǎo)的免疫抑制活性（抑制TNF-α和IFN-γ的產(chǎn)生和增加IL-10水平）可以恢復(fù)這種免疫失衡。

另有證據(jù)顯示，自閉癥受試者的小腦浦肯野細(xì)胞數(shù)量減少，而移植的間充質(zhì)干細(xì)胞能夠促進(jìn)突觸可塑性和功能恢復(fù)，并挽救小腦浦肯野細(xì)胞。MSCs針對(duì)ASD相關(guān)異常改變做出的潛在改善作用如表1所示。

干細(xì)胞治療自閉癥的臨床試驗(yàn)

截止2023年11月，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療自閉癥的臨床研究項(xiàng)目有15項(xiàng)。

案例一：2010年，《中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù)》期刊雜志發(fā)表了一篇干細(xì)胞治療自閉癥:安全性和有效性觀察的臨床案例[1]。

目的：評(píng)價(jià)干細(xì)胞治療自閉癥的可行性、安全性和有效性。

方法：42例自閉癥患者隨機(jī)分為臍血組、混合組和對(duì)照組，臍血組應(yīng)用臍血單個(gè)核細(xì)胞治療；混合組應(yīng)用臍血單個(gè)核細(xì)胞聯(lián)合臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療；對(duì)照組行康復(fù)訓(xùn)練治療。臍血組和混合組患者治療前和首次治療后4周、4個(gè)月行相關(guān)指標(biāo)實(shí)驗(yàn)室檢查,并觀察有無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。3組患者在治療前、首次治療后4周和4個(gè)月分別行兒童自閉癥評(píng)定量表(CARS)和臨床總體印象量表(CGI)評(píng)估。

結(jié)果與結(jié)論：臍血組和混合組患者在治療前和首次治療后4周、4個(gè)月相關(guān)指標(biāo)實(shí)驗(yàn)室檢查未發(fā)現(xiàn)有顯著異常變化，干細(xì)胞治療后無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。臍血組和混合組CARS評(píng)分在治療前、首次治療后4周、首次治療后4月之間比較均明顯降低，CGI量表發(fā)現(xiàn)混合組總有效率高于臍血組。結(jié)果提示，應(yīng)用臍血單個(gè)核細(xì)胞和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療自閉癥是安全的，其療效顯著高于康復(fù)訓(xùn)練治療。

案例二：2012年，《現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志》報(bào)道了臍血干細(xì)胞和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合移植治療自閉癥的臨床案例[2]。

目的：探討干細(xì)胞移植治療自閉癥的可行性、療效和安全性。

方法：將臍血干細(xì)胞和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞分別通過(guò)靜脈輸注和腰穿鞘內(nèi)注射途徑移植到自愿接受干細(xì)胞移植的2例自閉癥患者體內(nèi)。術(shù)后隨訪6個(gè)月定期觀察患者臨床癥狀及各項(xiàng)指標(biāo)的變化，并采用兒童自閉癥評(píng)定量表(CARS)和臨床總體評(píng)定量表(CGIS)進(jìn)行綜合分析。

結(jié)果：治療后患者臨床癥狀較治療前明顯好轉(zhuǎn)，并且隨訪半年癥狀持續(xù)緩解無(wú)復(fù)發(fā)。2例患者CARS較治療前明顯降低、CGIS較治療前明顯好轉(zhuǎn)，移植過(guò)程中及治療后未出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥和明顯的不良反應(yīng)。

結(jié)論：臍血干細(xì)胞和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合移植治療自閉癥患者是一種值得借鑒的方法。

案例三：2019年，《干細(xì)胞轉(zhuǎn)換醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇自體臍帶血治療自閉癥的臨床案例，目前的結(jié)果表明，自體臍帶血輸注治療后自閉癥譜系障礙兒童社交溝通技能的改善和癥狀的減輕與支持社交、溝通和語(yǔ)言能力的大腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)連接的增加有關(guān)[3]。

案例四：同年，2019年，RIOR?DAN等的一份研究調(diào)查了對(duì)ASD患兒使用同種異體UC-MSC的安全性和有效性，20例（6~16歲）自閉癥患者每12周接受1次干細(xì)胞靜脈移植（與治療前進(jìn)行自身對(duì)照），隨訪1年，在治療最后1次后3個(gè)月和12個(gè)月進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)治療過(guò)程中，與治療有關(guān)的不良事件（頭痛、發(fā)燒和疲勞）為輕度或中度，持續(xù)時(shí)間短，而且8例受試者的CARS和自閉癥治療評(píng)估清單（ATEC）得分下降，其中5例受試者血清炎癥細(xì)胞因子水平降低[4]。

案例五：2021年，《干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志》（STEM CELLS TRANSLATIONAL MEDICINE）上發(fā)表了一篇臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療兒童自閉癥的人體臨床研究。該研究證實(shí)，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療兒童自閉癥是安全可耐受并且有效的[5]。

從安全性角度來(lái)看，整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中沒(méi)有出現(xiàn)與干細(xì)胞治療相關(guān)的不良事件，兩名受試者出現(xiàn)注射部位的輕度炎癥，但均自行好轉(zhuǎn)。在整個(gè)研究期間，沒(méi)有觀察到基本血液學(xué)和化學(xué)實(shí)驗(yàn)室測(cè)試的臨床明顯變化。

從臨床療效上來(lái)看，該次試驗(yàn)中的受試者體內(nèi)血清MDC（炎癥因子）水平與基線相比呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。并且受試者的自閉癥評(píng)分CARS分?jǐn)?shù)有所改善。完成完整療程的受試者均從中重度自閉癥癥狀改善到自閉癥診斷標(biāo)準(zhǔn)之下，效果顯著。這些受試者的ATEC量表也有所改善。

在基線和12個(gè)月訪問(wèn)期間，八名參與者的兒童自閉癥評(píng)定量表 (CARS) 分?jǐn)?shù)有所改善。

展望

盡管現(xiàn)有的研究都肯定了間充質(zhì)干細(xì)胞治療自閉癥的安全性和有效性，顯示出其潛在研究?jī)r(jià)值，但要想證明間充質(zhì)干細(xì)胞治療自閉癥的療效，還須對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞的作用機(jī)制進(jìn)行更加深入、全面、詳盡的研究和大規(guī)模臨床試驗(yàn)，以確定給藥后的組織分布、長(zhǎng)期安全有效性及最佳干預(yù)年齡，從而更好地了解間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)自閉癥的治療效果及其機(jī)制。

參考資料：

[1]:劉敏,孫良偉,呂涌濤,等. 干細(xì)胞治療自閉癥:安全性和有效性觀察[J]. 中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù),2010,14(32):5967-5970. DOI:10.3969/j.issn.1673-8225.2010.32.017.

[2]:楊華強(qiáng),張榮環(huán),李貞艷,等. 臍血干細(xì)胞和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合移植治療自閉癥[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2012,21(30):3307-3308,3340. DOI:10.3969/j.issn.1008-8849.2012.30.001.

[3]:Kimberly LH Carpenter、Samantha Major、Catherine Tallman、Lyon W. Chen、Lauren Franz、Jessica Sun、Joanne Kurtzberg、Allen Song、Geraldine Dawson，白質(zhì)束變化與評(píng)估自體臍帶血的開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)中的臨床改善相關(guān)自閉癥幼兒的治療，干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，第 8 卷，第 2 期，2019 年 2 月，第 138–147 頁(yè)，https: //doi.org/10.1002/sctm.18-0251

[4]:RIORDAN N H，HINCAPIé M L，MORALES I，et al. Alloge?neic human umbilical cord mesenchymal stem cells for the treat?ment of autism spectrum disorder in children：safety profile andeffect on cytokine levels［J］. Stem Cells Transl Med，2019，8（10）：1008-1016. DOI：10. 1002/sctm. 19-0010.

[5]:Neil H. Riordan, Maria Luisa Hincapié, Isabela Morales, Giselle Fernández, Nicole Allen, Cindy Leu, Marialaura Madrigal, Jorge Paz Rodríguez, Nelson Novarro, Allogeneic Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Autism Spectrum Disorder in Children: Safety Profile and Effect on Cytokine Levels, Stem Cells Translational Medicine, Volume 8, Issue 10, October 2019, Pages 1008–1016, https://doi.org/10.1002/sctm.19-0010

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