缺血性腦卒中是威脅人類健康的主要疾病之一， 具有高發(fā)病率、高致殘率和高病死率等特點。

靜脈溶栓治療和血管內治療是目前治療急性腦梗死最有效的方法，但治療時間窗短，易出現出血并發(fā)癥結果卻不盡如人意。不同類型的干細胞如胚胎干細胞（ESCs）、 間充質干細胞、誘導性多能干細胞和神經干細胞（NSCs），作為缺血性卒中后的細胞替代療法被廣泛研究，使腦梗死患者的神經修復成為可能。

神經干細胞作為一種具有自我更新能力的多能細胞，主要通過以下兩種方式治療缺血性卒中：

（1）通過內源性神經再生使神經細胞活化；

（2）通過外源性神經干細胞移植，發(fā)揮細胞替代和旁分泌效應等多 種功能，促進神經再生與修復。本文對神經干細胞移植治療缺血性卒中的作用綜述如下。

神經干細胞的概述

神經干細胞可分化為神經細胞、膠質細胞和少突膠質細胞等，在腦缺血治療中發(fā)揮重要作用。神經干細胞可以通過以下3種方式獲得：

• （1）從胚胎或成年的腦組織中獲得。在成年哺乳動物中，神經再生主要出現在含有大量NSCs的“niches”腦區(qū)，包括海馬齒狀回亞顆粒區(qū)（SGZ）和側腦室的室管膜下區(qū)（SVZ）。但胚胎或成年腦組織中的神經干細胞含量和增殖能力有限，不適于大規(guī)模應用?。
• （2）利用誘導性多能干細胞技術誘導獲得。通過導入特定的轉錄因子將終末分化的體細胞重新編程為神經干細胞，從而避免移植后的免疫排斥反 應。其與胚胎干細胞相比，產生的倫理問題更少。但誘 導性多能干細胞在誘導過程中可能會產生基因突變，導致基因組的不穩(wěn)定，移植到體內后具有致瘤的風險。
• （3）通過誘導胚胎干細胞分化獲得。胚胎干細胞是早期胚胎或原始性腺中分離出來的一類細胞，通過激活相關基因（如ZFP57），可使其分化為NSCs。但胚胎干細胞來源少，移植后容易產生免疫 排斥反應，同時，該獲取方式存在一定的倫理問題。

缺血性卒中后激活內源性神經發(fā)生

缺血性卒中會引發(fā)一系列病理生理級聯(lián)反應， 如興奮性毒性、線粒體功能障礙、蛋白質異常折疊、 氧化應激和炎性反應等，最終導致神經細胞變性和死亡。上述反應會加重腦損傷，但缺血性卒中也刺激SVZ和SGZ中的神經發(fā)生，有利于大腦神經損傷的恢復。在全腦或局灶性腦缺血后，SVZ中的NSCs可發(fā)生增殖，遷移至腦損傷區(qū)域，分化為成熟神經細胞。成年哺乳動物SVZ和SGZ中的神經干細胞在缺血性卒中后2～5d開始增殖，7~8d時增殖能力達到峰值，并持續(xù)約30d。

Liu等對沙土鼠短暫全腦缺血模型進行研究發(fā)現，缺血后第26天，腦內開始出現具有神經細胞特征的新生細胞，從SGZ遷移到顆粒細胞層，可至少存活7個月。

Krｅuzbｅrｇ等發(fā)現， 大鼠大腦中動脈閉塞（MCAO）后能誘導來源于SVZ的成神經細胞遷移至皮質，并分化為成熟的神經細胞。有研究結果表明， 基質細胞衍生因子1是成神經細胞遷移的主要調節(jié)因子，通過與趨化因子（C-X-C基序）受體4相互作用，調節(jié)成神經細胞的遷移，當發(fā)生缺血性卒中后，SVZ中的神經祖細胞可能通過激活基質細胞衍生因子1-趨化因子（C-X-C基序）受體4信號通路，破壞SVZ中神經干細胞的正常遷移模式，導致神經干細胞向損傷區(qū)域遷移，從而促進缺血損傷區(qū)域的自我修復。上述研究結果表明，SVZ中的神經干細胞在缺血性卒中后被激活，并在不同的信號因子誘導下發(fā)生增殖和遷移，替代死亡的神經細胞，但即使缺血性卒中后神經干細胞可以分化為新生神經細胞，其在腦缺血灶中仍難以存活。

神經干細胞移植對缺血性卒中后內源性神經再生的影響

內源性神經干細胞大多不能修復或替代缺血損傷的神經細胞，因此，移植外源性神經干細胞輔助內源性神經干細胞的發(fā)生，可能是改善缺血性卒中后神經損傷的一種有效方法。選擇合適的移植方式對于提高缺血性卒中后神經干細胞移植的治療效果至關重要。

研究表明，在不同的神經干細胞移植途徑中，局部（腦內或腦室內）注射對內源性神經發(fā)生的影響最為顯著。通過靜脈途徑移植神經干細胞對內源性神經再生的刺激弱于局部移植，缺血腦實質內無法有效積聚神經干細胞。在光化學誘導的缺血性卒中24h后，通過尾靜脈將小鼠胚胎干細胞來源的神經干細胞移植到免疫抑制的大鼠體內，結果表明，神經干細胞移植對缺血性卒中后SVZ的神經發(fā)生并未產生影響，海馬齒狀回新生神經細胞反而減少。局部注射外源性神經干細胞可使大量神經干細胞存活， 移植區(qū)域神經營養(yǎng)因子的濃度提高，有利于內源性神經再生。

在缺血性卒中不同時期，將神經干細胞直接移植到缺血腦實質，可有效刺激大鼠的內源性神經發(fā)生，減輕 缺血性損傷。

因此，外源性神經干細胞的移植可以刺激或增強缺血性卒中后的內源性神經發(fā)生，提高缺血性卒中后遷移至缺血損傷區(qū)域的神經干細胞存活率，從而有效改善神經功能。

神經干細胞移植缺血性卒中后的神經保護作用機制

神經干細胞移植到體內主要通過兩種方式發(fā)揮神經保護作用，即

• （1）直接作用：參與中樞神經系統(tǒng)的功能性神經替代；
• （2）間接作用：旁分泌效應，即神經干細胞合成治療性基因產物，在腦損傷后為宿主腦組織提供神經營養(yǎng)支持，抑制炎性反應，增強內源性修復作用等，從而促進腦損傷后神經功能恢復。

細胞替代作用

通過神經發(fā)生直接替代受損的神經細胞是神經干細胞移植治療卒中患者康復的主要機制。Jin等在大鼠一側大腦中動脈遠端閉塞3周后，將生物材料包裹的來源于人胚胎干細胞的神經祖細胞原位移植到大腦皮質梗死區(qū)，8周后發(fā)現，大鼠的皮質梗死體積縮小，運動和感覺功能改善，空間學習和記憶能力增強，其作用可能與部分神經干細胞分化為成熟神經細胞，從而替代受損神經細胞有關。此外，移植的神經干細胞可與腦內神經細胞建立纖維聯(lián)系，改善缺血性卒中大鼠的神經功能。

上述研究表明，移植的神經干細胞可以通過細胞替代作用，構建新的神經網絡，對缺血性卒中的治療產生有益影響。但由于移植細胞的存活總數遠低于卒中導致的神經細胞損失數量，因此提高移植細胞的存活率以及分化為神經細胞的能力至關重要。目前可供選擇的方式包括選擇合適的免疫抑制劑，應用輔助藥物改善移植區(qū)微環(huán)境和優(yōu)化供受體的選擇以及與轉基因技術的結合，給予外源性營養(yǎng)因子等，未來可在優(yōu)化干細胞的基因序列、載體連接、蛋白質重組技術誘導神經干細胞分化等方面開展研究。

旁分泌效應

移植后的神經干細胞需要分化為功能性神經細胞并整合到宿主的神經回路中才能改善神經功能。 然而，有研究表明，在神經干細胞移植后，即使沒有分化為神經細胞，或移植后分化的成熟神經細胞數量有限，神經干細胞仍產生和分泌各種免疫因子和神經營養(yǎng)因子，從而改善神經功能。多項動物模型的卒中臨床前研究結果顯示，神經干細胞通過抑制炎性級聯(lián)反應發(fā)揮修復作用。

此外，移植的神經干細胞細胞分泌的神經營養(yǎng)因子，如膠質細胞源性神經營養(yǎng)因子、神經生長因子和腦源性神經營養(yǎng)因子，可以為損傷的腦實質提供營養(yǎng)支持，促進神經功能修復。

綜上所述，作為一種具有自我更新能力的多能細胞，神經干細胞可分化為不同類型的神經細胞，在缺血性卒中后的神經功能修復中發(fā)揮作用。缺血性卒中后給予外源性神經干細胞，可以在急性期發(fā)揮神經保護作用，可在慢性期替代已損傷的組織。因此，深入研究神經干細胞移植后在缺血性卒中的修復作用及其機制，將為干細胞移植的臨床轉化提供有力的證據。

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