急性腎損傷（AKI）是一種多方面的疾病，其特征是腎功能迅速下降。然而，隨著對AKI病理生理機制的深入了解，目前可用的AKI干預措施僅是支持性的。因此，迫切需要新的療法來改善AKI患者的預后。

近日，我國研究人員在Current Stem Cell Research & Therapy期刊上發(fā)表了關于干細胞治療急性腎損傷的研究成果，并闡述了基于間充質干細胞治療通過旁分泌因子的分泌、細胞器的轉移和細胞間接觸為急性腎損傷的治療提供了巨大的潛力，從而發(fā)揮抗炎、抗氧化應激、抗纖維化、抗凋亡、促進血管生成和免疫調(diào)節(jié)作用。這些策略為未來干細胞治療急性腎損傷提供了有希望的結果。

搜索策略

這是一篇敘述性評論。根據(jù)其“敘述”的性質，作者選擇了與此事最相關的貢獻。本文是一項敘述性回顧研究，試圖收集有關間充質干細胞與急性腎損傷的各個方面的信息。使用關鍵詞“急性腎損傷”結合“間充質干細胞”對2005年至2022年3月PubMed文章中的文章進行檢索，獲得523篇參考文獻。

作者重點關注2005年以后的出版物，強調(diào)過去10年，但作者并沒有排除經(jīng)常引用的、相關的和有影響力的較早出版物?；仡櫫?005年至2022年的臨床試驗、病例對照、綜述、薈萃分析研究、文章、病例系列、隊列和橫斷面研究。作者還審查了每篇文章的參考文獻，以包括搜索未識別的進一步其他研究或報告。作者考慮到專家觀點和給編輯的信而排除了文章。最終共獲得97篇文章，篩選出70篇進行分析。

測試間充質干細胞在治療不同急性腎損傷模型中療效的實驗研究

缺血再灌注 (I/R) 損傷是心臟手術、腎切除或腎移植后AKI的常見病因。蘭格等人的研究。證明對大鼠I/R誘導的AKI施用MSC可以顯著改善腎功能并降低損傷評分。

彭等人據(jù)報道，人臍帶源性MSC通過保護線粒體、消除炎癥反應、抑制細胞凋亡和促進腎細胞再生，顯著減弱順鉑誘導的小鼠AKI。膿毒癥相關的AKI是重癥監(jiān)護環(huán)境中常見的危及生命的并發(fā)癥，占所有AKI事件的近50%。在膿毒癥誘發(fā)的AKI模型中也注意到了MSC在挽救腎功能和形態(tài)損傷方面的有益作用。

在這些臨床前研究中，間充質干細胞減輕腎損傷的治療功效引起了極大的興趣，并鼓勵啟動臨床試驗來評估間充質干細胞在AKI患者中的安全性和有效性。

間充質干細胞治療急性腎損傷患者的臨床試驗

間充質干細胞在一系列不同AKI模型中減少腎損傷和改善腎功能的有益作用引起了人們極大的興趣，并鼓勵早期臨床試驗來評估間充質干細胞在AKI環(huán)境中的應用。迄今為止，已有5項臨床試驗在ClinicalTrial.gov上注冊，以評估MSCs在AKI患者中的安全性和有效性，但僅完成了兩項臨床試驗。

首先，對16名術后AKI高危心臟手術患者進行了I期臨床試驗（NCT00733876），以評估骨髓源同種異體MSC治療的安全性和有效性。在這項研究中，心臟手術患者接受了間充質干細胞的安全治療，并且在六個月的隨訪期間沒有觀察到任何與間充質干細胞相關的嚴重不良事件。

此外，2016年完成的一項由27個中心參與的2期試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，對156名術后早期發(fā)生AKI的心臟手術受試者進行，旨在確定MSC是否可以縮短術后腎功能恢復的時間。心臟手術。該試驗的結果還指出，間充質干細胞輸注不會引起導致治療停止的嚴重不良事件。然而，各組之間的主要結局沒有顯著差異。MSCs組和安慰劑組腎功能恢復的中位時間分別為15天和12天。此外，在任何次要結局（包括全因死亡率和透析提供）方面均未觀察到顯著差異。值得注意的是，體外循環(huán)時間較長的MSC組可能是導致治療失敗的潛在原因。

此外，一小部分AKI患者可能不足以檢測MSC治療的適度臨床效果。表中列出了在ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫中注冊的關于間充質干細胞治療急性腎損傷患者的臨床試驗。

研究名稱	預計入組患者	間充質干細胞的起源	間充質干細胞劑量	主要結果	臨床試驗。政府。標識符	地位
間充質干細胞在順鉑誘導的實體器官癌患者急性腎功能衰竭中的作用	9	骨髓來源的間充質干細胞	1X10 6、2X10 6和 5X10 6細胞/kg	● 血清肌酐濃度	NCT01275612	取消
間充質干細胞治療嚴重急性腎損傷的臨床試驗	80	臍帶來源的 MSC	不清楚	● 血清肌酐濃度	NCT04194671	尚未招募
同種異體多能基質細胞治療心臟手術后急性腎損傷	15	骨髓間充質干細胞	1X10 6 /細胞/公斤	● MSC 特有的不良事件	NCT00733876	完全的
接受連續(xù)腎臟替代治療的急性腎損傷受試者的細胞療法研究	24	SBI-101*	2.5X10 8 /細胞， 7.5X10 8 /細胞	● 嚴重不良事件	NCT03015623	主動，不招聘
正在接受腎臟替代治療的 COVID-19 急性腎損傷受試者的細胞療法研究	22	SBI-101*	2.5X10 8 /細胞， 7.5X10 8 /細胞	● 嚴重不良事件	NCT04445220	招聘

干細胞治療急性腎損傷，未來應從哪些方面提高其治療腎損傷的效果

提高間充質干細胞治療急性腎損傷有益效果的策略

最近針對急性腎損傷患者的間充質干細胞臨床試驗未能顯示出預期的治療效果，因此需要付出更多努力來優(yōu)化臨床環(huán)境中的MSC治療。因此，各種策略已成為增強MSC效力的有趣方法，包括基因操作、模擬不同培養(yǎng)條件的細胞微環(huán)境、優(yōu)化MSC制備和給藥方案，以及篩選可能更喜歡從間充質干細胞治療中受益的患者（圖1）。

基因操作提高間充質干細胞歸巢能力

大量研究表明間充質干細胞的歸巢分子水平較低，這可能是導致間充質干細胞系統(tǒng)移植到靶組織的移植效率低的原因之一。為了解決移植的MSC的植入不良問題，引入了基因操作以促進其在AKI臨床前模型中的植入?；|衍生因子-1（SDF-1）/趨化因子受體4（CXCR4）軸在引導MSCs動員和系統(tǒng)給藥后促進MSCs粘附到腎微血管內(nèi)皮細胞方面發(fā)揮著至關重要的作用。腎組織中SDF-1的內(nèi)源性誘導因缺血性損傷而顯著增加。

劉等人研究表明，CXCR4過表達的MSC比無效MSC更能有效地增強MSC在腎組織中的積累，同時改善AKI小鼠的腎臟結構和功能恢復。此外，轉化生長因子-β1（TGF-β1）過表達通過上調(diào)細胞膜上CXCR4mRNA的表達促進MSCs歸巢到缺血再灌注損傷的腎組織，從而增強MSCs在AKI治療中的治療效果。

提高間充質干細胞存活率的基因操作

必須擴增間充質干細胞以獲得足夠數(shù)量的細胞用于臨床應用。然而，間充質干細胞的老化和復制衰竭對移植細胞的功能產(chǎn)生不利影響，從而限制了它們的治療潛力。此外，體內(nèi)惡劣環(huán)境也會導致MSCs凋亡。

因此，引入基因操作通過增強細胞保護基因的表達來提高AKI中MSC的存活率。MSCs過度表達血紅素加氧酶-1 (HO-1)（一種抗凋亡和抗氧化酶）已被證明可顯著提高移植細胞在缺血/再灌注誘導的AKI微環(huán)境中的存活率，并相應地有助于改善腎功能。

基因操作提高間充質干細胞的旁分泌能力

越來越多的證據(jù)強調(diào)，間充質干細胞介導的挽救性腎損傷最重要的機制依賴于其旁分泌能力。因此，引入基因操作策略來促進間充質干細胞釋放營養(yǎng)性細胞因子，從而賦予額外的腎臟保護作用。肝細胞生長因子 (HGF) 已被確定為一種多能因子，通過結合c-Met受體在組織再生中發(fā)揮多種有益作用。

許多研究強調(diào)，間充質干細胞衍生的肝細胞生長因子（HGF）通過促進血管生成、抑制纖維化和修復受損組織，在間充質干細胞的腎臟保護功能中發(fā)揮著至關重要的作用。表中總結了測試轉基因MSC在AKI模型中功效的實驗研究。

候選基因	AKI臨床前模型	MSC 來源/傳遞途徑	主要發(fā)現(xiàn)	參考
CXCR4	I/R誘導的腎損傷小鼠模型	小鼠骨髓/尾靜脈注射	● 增強 MSC 向腎臟的遷移 ● 改善腎功能，減少急性腎小管壞死	[ 21 , 22 ]
轉化生長因子-β1	缺血再灌注腎損傷大鼠模型	大鼠骨髓/尾靜脈注射	● MSCs誘導歸巢修復腎缺血再灌注損傷	[ 23 ]
HO-1	大鼠腎缺血再灌注損傷	大鼠骨髓/尾靜脈注射	● 移植的間充質干細胞存活率提高 ● 急性腎小管壞死評分降低	[ 24 , 25 ]
促紅細胞生成素	順鉑腎損傷小鼠模型	小鼠骨髓/腹腔注射	● 凋亡細胞顯著減少，增殖細胞增多	[ 27 ]
激肽釋放酶	缺血再灌注腎損傷大鼠模型	大鼠骨髓/頸動脈注射	● 通過抑制細胞凋亡和炎癥，對腎損傷具有先進的保護作用。	[ 29 ]
射頻2	順鉑腎損傷大鼠模型	大鼠骨髓/靜脈注射	● 抑制移植到順鉑誘導的 AKI 大鼠中的 MSC 的凋亡誘導	[ 30 ]
克洛托	I/R誘導的腎損傷小鼠模型	小鼠骨髓/靜脈注射	● 增殖能力增強，免疫調(diào)節(jié)能力更強	[ 32 ]
肝細胞生長因子	缺血再灌注腎損傷大鼠模型	人臍帶/通過左頸動脈注射	● MSCs分泌較高水平的HGF，促進I/R所致大鼠腎損傷的改善	[ 35 ]
血管內(nèi)皮生長因子	順鉑誘導 AKI 的小鼠模型	人胚胎/尾部靜脈 注射	● MSC 分泌更高水平的 VEGF，在預防 AKI 方面提供了先進的益處	[ 37 ]
胰島素樣生長因子1	慶大霉素AKI大鼠模型	人臍帶/ 靜脈注射	● 增加MSCs旁分泌IGF-1	[ 40 ]
LCN2	順鉑誘導的大鼠 AKI 模型	大鼠骨髓/ 靜脈注射	● MSC 分泌較高水平的 HGF、IGF 和 VEGF	[ 42 ]

模擬細胞微環(huán)境以增強間充質干細胞的有益作用

越來越多的證據(jù)表明，所施用的間充質干細胞的局部微環(huán)境可能是細胞治療結果的主要決定因素，并且間充質干細胞的治療潛力根據(jù)組織損傷部位的微環(huán)境而顯著不同?；蛘?，細胞治療的結果取決于間充質干細胞和炎癥環(huán)境之間的相互作用。

值得注意的是，臨床前AKI研究表明，移植前通過應用低氧、三維或低血清條件對MSC進行預處理，可以增強其治療能力。表中總結了測試不同培養(yǎng)條件的MSC在AKI模型中功效的實驗研究。

培養(yǎng)條件	AKI臨床前模型	MSC 來源/傳遞途徑	主要發(fā)現(xiàn)	參考
缺氧培養(yǎng)	缺血再灌注腎損傷大鼠模型	大鼠骨髓/主動脈內(nèi)細胞遞送	● CXCR4上調(diào)，增強MSC體外 遷移能力● 更大程度促進腎缺血再灌注損傷的恢復	[ 50 ]
缺氧培養(yǎng)	腎缺血再灌注手術誘發(fā) AKI 大鼠	人體脂肪組織/用28號針注射到左腎皮質	● 顯著增強間充質干細胞的旁分泌和抗氧化作用。 ● 顯著改善腎功能	[ 51 ]
缺氧培養(yǎng)	缺血再灌注腎損傷大鼠模型	人或大鼠骨髓/通過腹主動脈注射	● 顯著減輕缺血再灌注引起的腎纖維化 ● 增強VEGF、HGF和PGE2的產(chǎn)生	[ 52 ]
3維 文化	大鼠腎缺血再灌注損傷	大鼠睪丸旁脂肪/用28號針注射到腎皮質	● MSC不易受到氧化和缺氧應激的影響 ● MSC增強促血管生成生長因子的分泌	[ 54 ]
3維 文化	缺血再灌注腎損傷大鼠模型	人體脂肪組織/使用1毫升注射器注入腎皮質	● 增加間充質干細胞旁分泌細胞因子	[ 55 ]
低血清培養(yǎng)	葉酸腎損傷大鼠模型	人體脂肪組織/靜脈注射	● MSC分泌更高水平的HGF和VEGF ● 顯著減輕急性腎損傷	[ 56 ]

用缺氧培養(yǎng)模擬細胞微環(huán)境

近年來，人們研究了間充質干細胞的低氧培養(yǎng)，以模擬體內(nèi)正常的生理或病理環(huán)境。值得注意的是，在缺氧條件下培養(yǎng)間充質干細胞提高了它們在惡劣環(huán)境中的存活率，并減緩了它們的體外分化潛力。缺氧培養(yǎng)還增強間充質干細胞旁分泌細胞因子，導致多種促血管生成、抗凋亡、抗纖維化和免疫調(diào)節(jié)因子上調(diào)。

由于上述優(yōu)點，缺氧預處理MSC被認為是治療AKI的另一種選擇。

一項研究缺氧刺激對MSC的影響表明，缺血性AKI大鼠的腎功能顯著改善，主要是通過減弱細胞凋亡和誘導血管生成。此外，在缺血再灌注誘導的AKI大鼠模型中，缺氧預處理已被證明可以增強MSC的抗纖維化能力。低氧預處理策略可能有望增強MSCs在AKI臨床治療中的治療效果。

用三維培養(yǎng)模擬細胞微環(huán)境

越來越多的證據(jù)表明，間充質干細胞的特性取決于培養(yǎng)環(huán)境。因此，人們開發(fā)了使用三維（3D）培養(yǎng)條件的策略，以再現(xiàn)間充質干細胞在體內(nèi)所處的自然微環(huán)境，從而提高間充質干細胞的治療潛力。

Zhao等人認為，與二維培養(yǎng)的間充質干細胞相比，以三維聚集形式注射的脂肪來源間充質干細胞在大鼠I/R腎損傷模型中表現(xiàn)出更優(yōu)越的治療效果。此外，Xu等人的研究也顯示，與二維單層培養(yǎng)的細胞相比，三維球狀間充質干細胞通過促進抗凋亡、抗氧化、血管生成和抗炎特性，在促進紅外誘導的AKI后的結構和功能恢復方面更為有效。

優(yōu)化間充質干細胞的制備和施用時間表

多項研究表明，間充質干細胞的制備和生產(chǎn)存在很大差異。間充質干細胞的治療潛力根據(jù)其組織來源、冷凍保存程序和輸送途徑的不同而顯著不同。因此，對這些細胞過程的深入了解將有助于提高MSC的治療效果。

迄今為止，間充質干細胞的最佳輸送途徑仍存在爭議。盡管靜脈途徑廣泛用于臨床前和臨床試驗，但一些作者支持這樣的觀點，即動脈內(nèi)途徑是通過向腎臟輸送足夠的細胞來最大化MSC的藥效的最佳方法。間充質干細胞移植前，通常需要通過體外培養(yǎng)擴增獲得足夠數(shù)量的細胞。值得注意的是，短期培養(yǎng)的間充質干細胞在分化潛力、衰老狀態(tài)和免疫抑制特性方面優(yōu)于長期培養(yǎng)的間充質干細胞。

因此，復制性衰老可能會對間充質干細胞的內(nèi)在特征產(chǎn)生負面影響，從而削弱其治療潛力?？傊?，優(yōu)化MSC的制備和給藥方案至關重要，從而增強其治療特性。

結果與討論

基于令人鼓舞的臨床前結果，干細胞療法在過去十年中得到了廣泛的探索。在所研究的各種干細胞類型中，間充質干細胞因其眾多優(yōu)點而受到廣泛研究，例如易于衍生、細胞培養(yǎng)條件要求不高、抗凋亡、免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用。

越來越多的證據(jù)表明，間充質干細胞在各種臨床前模型中AKI后加速腎臟修復方面具有巨大潛力。然而，注射間充質干細胞在受損腎組織中的移植效率低、存活率低是間充質干細胞治療急性腎損傷的臨床應用面臨的主要障礙。

結論已經(jīng)開發(fā)出各種策略，包括基因操作、模擬不同培養(yǎng)條件的細胞微環(huán)境、優(yōu)化間充質干細胞制備和給藥方案以及篩選可能更喜歡從間充質干細胞治療中受益的患者，以增強間充質干細胞在急性腎損傷中的治療潛力。

參考資料：Liu Y, Han J, Fang J, Li R. The Beneficial Effects of Mesenchymal Stem Cells in Acute Kidney Injury: A Narrative Review. Current Stem Cell Research & Therapy. 2024 ;19(2):200-209. DOI: 10.2174/1574888×18666230206115046. PMID: 36748221; PMCID: PMC10680085.

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