癲癇是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特征是異常大腦活動導(dǎo)致多次無端癲癇發(fā)作。全世界有6000萬人患有癲癇癥，其中美國約有230萬人患有癲癇。顳葉癲癇 (TLE) 發(fā)生在30%的癲癇患者中，表現(xiàn)為復(fù)雜的部分性癲癇發(fā)作、海馬邊緣退化以及伴隨的神經(jīng)精神疾病。

國際抗癲癇聯(lián)盟將癲癇發(fā)作分為兩類：全身性癲癇發(fā)作和局灶性癲癇發(fā)作。全身性癲癇發(fā)作是雙側(cè)的，發(fā)作迅速，從一個部位發(fā)出，分為以下亞類：強直-陣攣、失神、陣攣、強直、肌陣攣和失張力。局灶性癲癇發(fā)作源自一個半球，可以保留在最初的癲癇區(qū)域或轉(zhuǎn)移到其他位置。

癲癇的分類

癲癇的診斷分為三大類：結(jié)構(gòu)性或代謝性、遺傳性和未知來源。遺傳性癲癇是由誘發(fā)癲癇發(fā)作的基因突變直接產(chǎn)生的。結(jié)構(gòu)性/代謝性癲癇最終是由結(jié)構(gòu)性病變或代謝性疾病引起的。中風或感染等損傷引起的癲癇發(fā)作是結(jié)構(gòu)性/代謝性癲癇的例子。

不明原因癲癇可能是由于遺傳變量或單獨的疾病引起的，但這些癲癇發(fā)作背后的根本原因尚不清楚。癲癇還表現(xiàn)出認知和行為障礙，類似于神經(jīng)精神疾病的癥狀。這些癥狀包括幻覺、妄想、冷漠、認知改變、譫妄等。癲癇常見的其他精神疾病包括焦慮、抑郁癥和強迫癥。

目前治療癲癇的方法有哪些？

目前，癲癇的主要治療方法包括藥物治療和手術(shù)治療?？拱d癇藥物AED是癲癇患者的主要治療來源。AED 旨在阻斷鈉離子和其他陽離子蛋白通道，從而減弱大腦的放電。AED還通過刺激γ-氨基丁酸 (GABA) 通道發(fā)揮作用。當AED藥物無效時，顳葉手術(shù)切除是另一種潛在的治療方法。手術(shù)涉及切除引起癲癇發(fā)作的部分腦組織。有趣的是，AED通過抑制增強的神經(jīng)元放電和阻斷現(xiàn)有通路來間接解決神經(jīng)精神癥狀。利用深部腦刺激進行癲癇治療會改變邊緣區(qū)域的神經(jīng)元放電，因此也間接改善神經(jīng)精神癥狀。盡管如此，還需要進行進一步的研究，以闡明針對癲癇的神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)精神方面的治療方法。

干細胞療法多管齊下治療癲癇的神經(jīng)和神經(jīng)精神癥狀

最近，自體干細胞移植已成為癲癇的潛在治療方法，可解決神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)精神方面的影響。干細胞療法已被探索用于治療多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括多發(fā)性硬化癥、中風和帕金森病。干細胞療法已廣泛用于治療多種神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)精神疾病。

在癲癇方面具有顯著的治療潛力，旨在促進干細胞分化為GABA能神經(jīng)元并擴增GABA能譜系，從而有助于改善GABA缺陷的神經(jīng)元在癲癇中觀察到的放電通路。如表1所示，臨床前和臨床研究已經(jīng)探索了用于治療癲癇的各種細胞類型，例如海馬前體細胞、NSC、GABA能前體細胞以及骨髓來源的單核細胞和間充質(zhì)細胞的系統(tǒng)遞送。癲癇中的神經(jīng)干細胞、間充質(zhì)干細胞和中間神經(jīng)元前體可改善神經(jīng)元回路并恢復(fù)GABA能神經(jīng)元。

此外，癲癇的神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)精神學(xué)方面也適用于干細胞的治療機制，如圖1所示。

干細胞療法通過誘導(dǎo)多種治療機制來解決這兩類癥狀，主要是通過恢復(fù)受損部位的 GABA 能消耗和健康星形膠質(zhì)細胞的產(chǎn)生。干細胞還促進正常的海馬神經(jīng)發(fā)生并減弱氧化/炎癥活性以及谷氨酸興奮性。

這些干細胞療法已經(jīng)通過臨床和臨床前試驗進行了探索；然而，需要進行進一步的研究來調(diào)查這些干細胞移植的功效。本綜述探討了干細胞療法作為癲癇新療法的安全性和有效性，并研究了干細胞對癲癇神經(jīng)和神經(jīng)精神成分的治療效力的潛在機制。

干細胞治療癲癇的潛力

干細胞療法已成為治療癲癇的一種令人著迷的潛在療法，與目前的療法有很大不同。雖然抗驚厥藥物和電刺激可以解決癲癇的癥狀，但它們并不能針對最終的根源。

通過干細胞治療，可以增加神經(jīng)營養(yǎng)因子，促進神經(jīng)發(fā)生。需要進一步研究來評估NS移植物的完整性及其減弱SRS和產(chǎn)生GABA能中間神經(jīng)元的能力。目前，代表癲癇持續(xù)狀態(tài)（SE）的動物模型已經(jīng)證明了干細胞療法對癲癇患者的治療潛力。干細胞已被證明有助于緩解癲癇病理、提供神經(jīng)保護、減少癲癇發(fā)作的頻率和持續(xù)時間以及改善記憶和學(xué)習(xí)缺陷。

此外，它們還具有多種治療作用，包括減少神經(jīng)元死亡、促進神經(jīng)發(fā)生、抑制小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞反應(yīng)性以及減輕神經(jīng)炎癥。然而，癲癇的神經(jīng)精神成分尚未在動物模型中得到檢驗。神經(jīng)精神疾病通常隨著癲癇的發(fā)展而出現(xiàn)。影響情緒的大腦區(qū)域的神經(jīng)發(fā)生可能會改善抑郁癥和其他神經(jīng)精神疾病。雖然干細胞移植可能是治療癲癇的可行選擇，但使用細胞療法治療癲癇的神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)精神特征還需要進一步評估。

最近的臨床前和臨床證據(jù)支持干細胞治療癲癇神經(jīng)系統(tǒng)疾病的安全性和有效性

臨床前研究調(diào)查了干細胞替代受損星形膠質(zhì)細胞的能力，從而恢復(fù)癲癇神經(jīng)元的正常興奮水平。值得注意的是，間充質(zhì)干細胞表現(xiàn)出顯著的減輕癲癇引起的星形膠質(zhì)細胞變化的能力。與癲癇相關(guān)的炎癥刺激的星形膠質(zhì)細胞的變化可能適合間充質(zhì)干細胞源性外泌體（MSC-Exo）治療。

在癲癇癥中，干細胞已證明能夠替代因癲癇而耗盡的GABA能神經(jīng)元，因為它們可以分化為這些神經(jīng)元。癲癇會刺激GABA能神經(jīng)元的消耗，導(dǎo)致受影響大腦區(qū)域的抑制控制減弱。因此，GABA能細胞療法旨在恢復(fù)GABA能神經(jīng)元的缺乏，從而增強癲癇大腦區(qū)域的抑制性突觸調(diào)節(jié)。盡管工程化GABA生成細胞的移植物表現(xiàn)出抗癲癇特性，但由于移植物活力較低，這些治療效果是短暫的。

有趣的是，干細胞移植引起的抑制作用可能是由于錐體神經(jīng)元和最近發(fā)育的中間神經(jīng)元之間的串擾所致。為了進一步闡明GABA能細胞療法在癲癇臨床背景下的安全性和有效性，細胞移植的慢性影響、該療法對抗耐藥性癲癇的有效性以及該療法在改善癲癇神經(jīng)精神方面的效用應(yīng)該進行調(diào)查。

神經(jīng)干細胞顯示出顯著的分化、遷移和生存能力，使其成為基于干細胞的癲癇療法的有力競爭者。臨床前，神經(jīng)干細胞移植已被證明可以維持GABA能抑制性神經(jīng)元的正常水平并減弱異常的苔蘚纖維生長，這兩者都有助于與癲癇相關(guān)的海馬興奮性。神經(jīng)干細胞移植在對抗癲癇發(fā)作方面表現(xiàn)出顯著的神經(jīng)保護潛力，因為神經(jīng)干細胞移植抑制了異常神經(jīng)元放電，上調(diào)神經(jīng)營養(yǎng)因子的釋放，并減少了非典型苔蘚纖維的生長。神經(jīng)干細胞的移植最終產(chǎn)生新的GABA能中間神經(jīng)元和額外的星形膠質(zhì)細胞。重要的是，膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）的表達隨著新星形膠質(zhì)細胞的產(chǎn)生而上調(diào)，并且GDNF已被證明具有抗驚厥能。神經(jīng)干細胞移植有助于降低癲癇發(fā)作次數(shù)并縮短癲癇發(fā)作持續(xù)時間。

星形膠質(zhì)細胞分化

除了GABA能神經(jīng)元分化外，干細胞還能進化成星形膠質(zhì)細胞，這對癲癇具有治療效力，因為星形膠質(zhì)細胞增多是癲癇病理的一個重要特征。

最近的證據(jù)表明星形膠質(zhì)細胞功能受損是癲癇發(fā)生的關(guān)鍵組成部分。星形膠質(zhì)細胞通過在突觸中產(chǎn)生谷氨酸、ATP和d-絲氨酸的分泌，在維持神經(jīng)元能量穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

臨床前研究調(diào)查了干細胞替代受損星形膠質(zhì)細胞的能力，從而恢復(fù)癲癇神經(jīng)元的正常興奮水平。值得注意的是，間充質(zhì)干細胞表現(xiàn)出顯著的減輕癲癇引起的星形膠質(zhì)細胞變化的能力。與癲癇相關(guān)的炎癥刺激的星形膠質(zhì)細胞的變化可能適合間充質(zhì)干細胞源性外泌體（MSC-Exo）治療。

神經(jīng)保護

值得注意的是，干細胞由于能夠抑制氧化損傷和谷氨酸興奮毒性而在癲癇中表現(xiàn)出神經(jīng)保護能力。谷氨酸受體的過度表達會導(dǎo)致陽離子快速進入、線粒體受損以及活性氧 (ROS) 積累，所有這些都會導(dǎo)致神經(jīng)毒性和最終細胞死亡。最近的大量證據(jù)表明間充質(zhì)干細胞在抑制癲癇發(fā)生方面具有治療意義。

此外，神經(jīng)干細胞顯示出治療前景，因為它們具有抗氧化能力，可以減輕癲癇引起的氧化損傷。NSCs可以有效對抗與癲癇相關(guān)的氧化應(yīng)激和谷氨酸興奮性毒性。將NSC靜脈注射給用毛果蕓香堿、戊四唑和印防己毒素治療的癲癇大鼠。與對照組相比，具有NSC的大鼠表現(xiàn)出谷胱甘肽、超氧化物歧化酶和過氧化氫酶水平降低。

神經(jīng)發(fā)生異常

干細胞移植可以改善癲癇慢性階段出現(xiàn)的神經(jīng)變性。事實上，癲癇發(fā)作可能會產(chǎn)生異常的神經(jīng)發(fā)生，從而進一步加速癲癇發(fā)生并加劇認知功能。當齒狀回中NSC大量增殖時，海馬神經(jīng)發(fā)生就會發(fā)生。由于適當?shù)暮ｑR神經(jīng)發(fā)生對于記憶、學(xué)習(xí)和壓力反應(yīng)至關(guān)重要，因此海馬中扭曲的神經(jīng)發(fā)生可以作為基于干細胞治療癲癇神經(jīng)和神經(jīng)精神成分的治療靶標。癲癇患者的海馬神經(jīng)發(fā)生發(fā)生了顯著的有害變化。

干細胞治療癲癇的臨床試驗

臨床上，干細胞治療癲癇患者的安全性和有效性已得到研究?；加蠱TLE的成年人接受動脈內(nèi)自體骨髓單核細胞 (BMMC) 注射，并在6個月內(nèi)進行評估。觀察期結(jié)束時，40%的受試者不再出現(xiàn)癲癇發(fā)作。此外，記憶力得分也大幅提升。重要的是，干細胞移植是安全的，沒有出現(xiàn)任何不良事件。

在另一項臨床試驗中，通過吸脂術(shù)對自身免疫性難治性癲癇患者進行鞘內(nèi)注射自體脂肪源性再生細胞（ADRC）。他們每三個月接受三次治療。患者表現(xiàn)出認知恢復(fù)，如學(xué)業(yè)、社交和運動表現(xiàn)改善。一名受試者的癲癇發(fā)作完全消失，但其他患者的癲癇發(fā)作減輕程度較低或根本沒有改善。盡管 ADRC 具有明顯的安全性，但其功效必須在癲癇的背景下進一步探討。

此外，一項針對兒科患者的臨床試驗研究了自體骨髓干細胞移植在改善耐藥性癲癇 (DRE) 方面的有效性。每三個月，受試者接受鞘內(nèi)或靜脈注射劑量的骨髓有核細胞 (BMNC) 以及鞘內(nèi)骨髓間充質(zhì)干細胞 (BMMSC) 。兩年后，該治療被證明是安全的，沒有發(fā)生任何不良事件，并顯示出積極的結(jié)果，改善了神經(jīng)功能并降低了癲癇發(fā)作的頻率。事實上，最近的臨床試驗顯示出令人鼓舞的結(jié)果；然而，有必要對干細胞療法在改善癲癇的神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)精神方面的安全性和有效性進行進一步的臨床前研究，以確定最佳劑量、時機和給藥方法。

干細胞在減輕癲癇神經(jīng)精神合并癥方面的功效

調(diào)節(jié)腺苷穩(wěn)態(tài)

除了解決癲癇引起的神經(jīng)缺陷外，干細胞還顯示出改善癲癇神經(jīng)精神方面的潛力。癲癇以及抑郁癥和精神分裂癥都表現(xiàn)出突變的腺苷穩(wěn)態(tài)，這可能作為細胞療法的治療靶點。癲癇事件中能量代謝的增強表現(xiàn)為腺苷水平的顯著升高。事實上，星形膠質(zhì)細胞和腺苷激酶（ADK）在調(diào)節(jié)大腦腺苷穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要作用。

杏仁核在癲癇中的作用及對神經(jīng)精神并發(fā)癥的影響

有趣的是，針對杏仁核的靶向干細胞治療可能是癲癇的有效治療策略。事實上，耐藥性病變和非病變TLE患者經(jīng)常表現(xiàn)出杏仁核增大 (AE)。42名患者中，33名出現(xiàn)AE，其中11名患者還出現(xiàn)海馬增大 (HE)。在一項針對患有神經(jīng)精神并發(fā)癥（例如精神病、抑郁、易怒）的TLE患者的案例研究中，前顳葉切除術(shù)和杏仁核海馬切除術(shù)導(dǎo)致癲癇發(fā)作頻率降低和神經(jīng)精神表現(xiàn)改善。

由于干細胞具有分化為GABA能神經(jīng)元的能力，杏仁核的靶向細胞治療可能成為治療癲癇及其神經(jīng)精神合并癥的有效治療策略。

神經(jīng)營養(yǎng)因子

顯然，在癲癇和神經(jīng)精神疾病中觀察到神經(jīng)營養(yǎng)因子（例如 BDNF 和 GDNF）表達的改變，并且這些因子的異常表達可能適合干細胞治療。

谷氨酸興奮毒性

谷氨酸興奮毒性與癲癇以及精神分裂癥和強迫癥 (OCD) 等神經(jīng)精神疾病有關(guān)。谷氨酸在調(diào)節(jié)紋狀體細胞遷移中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

因此，探索有效減輕癲癇神經(jīng)和神經(jīng)精神癥狀的其他療法對于改善癲癇患者的生活至關(guān)重要。干細胞具有減輕谷氨酸興奮毒性的能力，從而顯示出降低癲癇發(fā)作頻率和治療可能伴隨癲癇的強迫癥的潛力。

結(jié)論

在目前的情況下，癲癇癥影響著全世界數(shù)百萬人，其破壞性的腦部影響只能通過有限的治療選擇來調(diào)節(jié)，但無法完全消除。雖然可以通過使用AED和手術(shù)切除來治療癥狀，但癲癇的神經(jīng)精神方面通常被忽視。事實上，自體干細胞移植已成為癲癇的潛在治療方法。神經(jīng)干細胞移植、間充質(zhì)干細胞和中間神經(jīng)元前體細胞對癲癇的治療功效已在臨床前和一些臨床試驗中得到探索。

這些干細胞表現(xiàn)出改善異常神經(jīng)元回路和恢復(fù)耗盡的GABA能抑制性神經(jīng)元的能力，以及針對谷氨酸興奮性毒性和氧化應(yīng)激發(fā)揮神經(jīng)保護作用。干細胞療法還可以通過維持腺苷穩(wěn)態(tài)、針對杏仁核中的GABA能神經(jīng)元損失、釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子和抑制谷氨酸興奮毒性來有效減輕癲癇的神經(jīng)精神合并癥。

盡管如此，有必要對干細胞治療在臨床相關(guān)癲癇模型中的安全性和有效性進行進一步的臨床前研究，結(jié)合神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)精神學(xué)方面的研究。在將研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床試驗之前，必須確定最佳的干細胞劑量、輸送方法和移植時機。

參考資料：Sadanandan N, Saft M, Gonzales-Portillo B, Borlongan CV. Multipronged Attack of Stem Cell Therapy in Treating the Neurological and Neuropsychiatric Symptoms of Epilepsy. Frontiers in Pharmacology. 2021 ;12:596287. DOI: 10.3389/fphar.2021.596287. PMID: 33815100; PMCID: PMC8010689.

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