脊髓損傷 (SCI) 是一種毀滅性的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，對人的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大不利影響。據(jù)估計，全球SCI發(fā)病率為每百萬人40至80例，其中約90%的病例是創(chuàng)傷性的。SCI的病因有多種，其中最常見的是創(chuàng)傷后SCI。全世界的SCI患者都遭受運動和感覺功能持續(xù)喪失的困擾，這影響了他們個人和社交生活的各個方面。由于缺乏有效的治療方法，人們做出了許多努力來尋求治愈這種疾病的方法。

近年來，干細(xì)胞（胚胎干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、造血干細(xì)胞）憑借其再生組織和修復(fù)丟失或受損細(xì)胞的能力，備受關(guān)注，其目的是恢復(fù)受損脊髓的功能完整性，改善包括感覺和運動功能在內(nèi)的功能恢復(fù)。

近日，國際期刊雜志《腦科學(xué)》發(fā)表了一篇《干細(xì)胞療法治療脊髓損傷的前景和缺點》的綜述研究表明，在多項臨床前研究和越來越多的臨床試驗中，干細(xì)胞治療脊髓損傷具有一定的益處。然而，SCI損傷很復(fù)雜，許多研究越來越認(rèn)識到物理治療、電刺激或藥物治療等聯(lián)合治療方法。

在本文中，我們根據(jù)臨床證據(jù)概述了干細(xì)胞治療脊髓損傷的優(yōu)點和缺點。該報告還討論了各種干細(xì)胞治療的特點，以及該領(lǐng)域可能的未來。每種細(xì)胞類型都針對與SCI相關(guān)的特定病理特征，并通過細(xì)胞替代、營養(yǎng)支持、支架和免疫調(diào)節(jié)途徑發(fā)揮治療作用。

方法論

納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：在本次綜述中，我們納入了具有以下標(biāo)準(zhǔn)的所有類型研究設(shè)計的臨床試驗：已完成的臨床試驗或正在進行的有方案的臨床試驗，具有具體和明確的目標(biāo)，以及評估脊髓損傷干細(xì)胞治療的試驗。我們排除了動物試驗和未注冊的研究。

使用ClinicalTrials.gov網(wǎng)站搜索相關(guān)文章。語言限制設(shè)置為英語，檢索截止日期為2021年12月。

正在進行的干細(xì)胞治療脊髓損傷的臨床試驗

近年來，基于干細(xì)胞的臨床試驗數(shù)量有所增加。全球已有數(shù)千項注冊研究聲稱在實驗治療中使用“干細(xì)胞”。世界各地正在進行多項臨床試驗，以研究干細(xì)胞治療脊髓損傷的安全性和有效性，這些試驗使用了一系列干細(xì)胞來源和輸送方式。臨床試驗研究中的細(xì)胞制備和移植技術(shù)應(yīng)遵循或?qū)?yīng)規(guī)范和指南。

臨床研究結(jié)果將有助于確定最佳的干細(xì)胞類型以及最成功的給藥方法，并且需要進行前瞻性、多中心、雙盲或觀察盲、安慰劑對照、隨機對照試驗以證實神經(jīng)修復(fù)效果或獲得更大效益。隨著生物技術(shù)和納米材料的不斷進步，未來幾年干細(xì)胞治療SCI可能成為真正的治療選擇，重點關(guān)注與損傷以及神經(jīng)組織功能恢復(fù)和再生過程相關(guān)的分子機制。給SCI的管理帶來范式轉(zhuǎn)變。表1顯示了包括干細(xì)胞治療脊髓損傷在內(nèi)的臨床試驗列表。

標(biāo)識符	研究者	標(biāo)題	病變類型	細(xì)胞來源	學(xué)習(xí)階段	對神經(jīng)再生的影響
NCT02481440	榮利民	hUC-MSCs重復(fù)蛛網(wǎng)膜下腔給藥治療SCI	脊髓損傷	人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞	階段2	hUC-MSCs安全有效，改善神經(jīng)功能障礙
NCT01909154	耶穌 JV 瓦奎羅·克雷斯波	自體骨髓基質(zhì)細(xì)胞局部給藥治療慢性截癱的安全性研究（CME-LEM1）	慢性截癱	自體骨髓基質(zhì)細(xì)胞	階段1	運動增強、疼痛改變、神經(jīng)生理參數(shù)改善
NCT01873547	安一華	中國脊髓損傷患者康復(fù)治療與干細(xì)胞移植的療效差異（SCI-III）	脊髓損傷	源自臍帶的間充質(zhì)干細(xì)胞	第三階段	未通知
NCT02574585	里卡多·里貝羅·多斯·桑托斯	自體間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療胸腰段慢性完全性脊髓損傷	胸腰段慢性脊髓損傷	自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	階段2	未通知
NCT02482194	帕爾韋茲·艾哈邁德	自體間充質(zhì)干細(xì)胞 移植治療脊髓損傷一期臨床研究	胸椎段的創(chuàng)傷性脊髓 損傷	自體骨髓間充質(zhì) 干細(xì)胞	完全的	BMMSCs（鞘內(nèi)給藥）安全，無不良事件
NCT02981576	阿卜杜拉·阿維迪	BM-MSC與AT-MSC 治療SCI患者的安全性和有效性。	脊髓損傷	骨髓 MSC (BM-MSC)、脂肪組織 MSC (AT-MSC)	階段2	未通知
NCT01624779	趙泰亨	自體脂肪組織間充質(zhì)干細(xì)胞鞘內(nèi)移植治療脊髓損傷患者	SCI的臨床診斷	脂肪來源的間充質(zhì) 干細(xì)胞	階段1	神經(jīng)功能改善（輕度），無嚴(yán)重不良事件
NCT04288934	法蒂瑪·賈瑪利	(AutoBM-MSCs) 與 (WJ-MSCs) 治療脊髓損傷	脊髓損傷	AutoBM-MSC、WJ-MSC	階段1	未通知
NCT01162915	加布里埃爾·P·拉薩拉	I 期、單中心試驗，評估鞘內(nèi)輸注離體擴增骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療 SCI的安全性和耐受性	SCI臨床診斷 （亞洲A級）	自體骨髓間充質(zhì) 干細(xì)胞	階段1	未通知
NCT03003364	瓊·維達爾	鞘內(nèi)注射擴增沃頓膠間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性創(chuàng)傷性脊髓損傷	慢性創(chuàng)傷性脊髓損傷	沃頓氏膠狀間充質(zhì)干細(xì)胞	階段2	未通知
NCT01325103	里卡多·R·多斯桑托斯	自體骨髓干細(xì)胞移植治療脊髓損傷患者的I期研究	脊髓損傷	自體骨髓干細(xì)胞	階段1	自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植是一種可行且安全的技術(shù)
NCT01730183	亞什比爾·德萬	研究骨髓自體細(xì)胞治療 SCI的安全性和有效性	脊髓損傷	骨髓來源的自體細(xì)胞	階段2	未通知
NCT01274975	金尚漢	自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷患者	脊髓損傷	脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞	階段1	AD MSC 靜脈注射安全，無不良事件
NCT01186679	阿爾溫德·巴特賈博士	自體骨髓干細(xì)胞手術(shù)移植聯(lián)合膠質(zhì)疤痕切除術(shù) 治療慢性脊髓損傷及鞘內(nèi)注射治療急、亞急性損傷的初步研究	慢性脊髓損傷	自體骨髓 干細(xì)胞	階段2	未通知
NCT01393977	安宜華	我國脊髓損傷 患者康復(fù)治療與干細(xì)胞移植的差異	脊髓損傷	干細(xì)胞	階段2	改善排尿控制、肌肉緊張、運動和自理能力
NCT03308565	穆罕默德·拜頓	脂肪干細(xì)胞治療創(chuàng)傷性脊髓損傷 (CELLTOP)	外傷性脊髓損傷	脂肪干細(xì)胞	階段1	未通知
NCT02570932	耶穌 JV 瓦奎羅·克雷斯波	在已形成的慢性脊髓損傷中施用擴增的自體成體骨髓間充質(zhì)細(xì)胞	慢性脊髓損傷	成體骨髓間充質(zhì)細(xì)胞	階段2	神經(jīng)功能改善（輕度），無嚴(yán)重不良事件
NCT01186679	阿爾溫德·巴特賈博士	自體骨髓干細(xì)胞治療脊髓損傷的安全性和有效性（ABMST-SCI）	脊髓損傷	自體骨髓干細(xì)胞	階段2	未通知
NCT02481440	敏麗蓉	hUC-MSCs重復(fù)蛛網(wǎng)膜下腔給藥治療SCI	脊髓損傷	人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞	階段2	提高控制、運動和自理能力
NCT04331405	弗拉基米爾·斯米爾諾夫	同種異體臍帶血細(xì)胞治療成人嚴(yán)重急性挫傷性脊髓損傷	嚴(yán)重急性挫傷 SCI	同種異體臍帶血細(xì)胞	階段2	未通知
NCT04205019	約翰內(nèi)斯·P·德·蒙特	脊髓損傷中的安全干細(xì)胞 (SSCiSCI)	脊髓損傷	神經(jīng)細(xì)胞	階段1	未通知
NCT01769872	趙泰亨	脂肪組織源性間充質(zhì)干細(xì)胞植入脊髓損傷患者的安全性和效果	脊髓損傷	間充質(zhì)干細(xì)胞	階段2	未通知
NCT01321333	史蒂芬·胡恩	人中樞神經(jīng)系統(tǒng)干細(xì)胞（HuCNS-SC）在胸脊髓損傷患者中的研究	胸脊髓損傷	中樞神經(jīng)系統(tǒng)干細(xì)胞	階段2	未通知
NCT02163876	史蒂芬·胡恩	人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）干細(xì)胞移植治療頸脊髓損傷的研究	頸脊髓損傷	中樞神經(jīng)系統(tǒng)干細(xì)胞	階段2	未通知
NCT02152657	里卡多·R·多斯·桑托斯	自體間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療慢性脊髓損傷的評價：初步研究	慢性脊髓損傷	間充質(zhì)干細(xì)胞	階段1	未通知

干細(xì)胞治療脊髓損傷的進展與展望

干細(xì)胞研究的最新進展推動了新型脊髓損傷療法的前景。干細(xì)胞是體內(nèi)的一種細(xì)胞，可以分化成多種類型的細(xì)胞。鑒于它們具有治愈受損神經(jīng)組織的能力，它們是SCI治療的潛在候選者。

一般來說，它們可分為兩大類：胚胎干細(xì)胞（ESC）和成體干細(xì)胞。ESCs可以發(fā)育成體內(nèi)任何形式的細(xì)胞。另一方面，成體干細(xì)胞可以專門形成特定類型的細(xì)胞，并且存在于全身的各種器官中，包括骨髓。在SCI動物模型中發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞可以改善運動和感覺功能，并且還被證明可以增強軸突再生、減少炎癥和增加組織修復(fù)。根據(jù)最近的一項薈萃分析，48.9%的SCI患者的ASIA損傷量表評分至少可以提高一個等級；此外，它還可以分別改善泌尿和胃腸系統(tǒng)功能42.1%和52.0%。

盡管ESC具有分化成任何類型細(xì)胞的能力，但出于倫理考慮，其使用仍存在爭議。最近的研究集中在誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 上，它們是經(jīng)過重新編程以像ESC一樣發(fā)揮作用的成體細(xì)胞。iPSC可以分化成任何類型的細(xì)胞，并且可以從患者自身的細(xì)胞中產(chǎn)生，從而降低排斥的機會。iPSC的生成方法因基因載體、重編程因子組合和細(xì)胞類型而異。山中因子（OCT3/4、SOX2、KLF4和C-MYC的組合）是常用技術(shù)；然而，通過強制表達引入Zscan4可以提高質(zhì)量。此外，已有文獻記載干細(xì)胞如何產(chǎn)生各種生長因子、細(xì)胞因子和趨化因子，幫助組織修復(fù)和再生，減少與SCI相關(guān)的促炎環(huán)境并減少疤痕產(chǎn)生。這種旁分泌影響已在SCI臨床前模型中得到證實，可以促進功能恢復(fù)，也可能有助于臨床研究中干細(xì)胞治療的有利益處。

與其他類型的細(xì)胞相比，間充質(zhì)干細(xì)胞在治療脊髓損傷中的臨床研究報道較多。它們的優(yōu)點包括來源豐富、培養(yǎng)和制備過程簡單。一項回顧性研究觀察到，經(jīng)過兩到五年的隨訪，三分之一的急性完全性SCI患者和近一半的慢性完全性SCI患者的功能有所改善。在1/2期試點研究中，對41名SCI患者重復(fù)蛛網(wǎng)膜下腔注射臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，使評估神經(jīng)功能障礙和生活質(zhì)量得到顯著改善。

瓦奎羅等人報道了12例慢性完全性截癱患者的自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植；所有患者的功能均得到改善，包括敏感性、括約肌控制、運動活動、痙攣和痙攣減少以及性功能改善，從而顯著改善了他們的整體生活質(zhì)量。此外，這種細(xì)胞療法可以緩解SCI引起的神經(jīng)性疼痛，減少空洞，并顯示出創(chuàng)傷后脊髓空洞癥的臨床改善。

之前的一些研究發(fā)現(xiàn)，將神經(jīng)干細(xì)胞/祖細(xì)胞移植到慢性SCI患者體內(nèi)可以輕微改善神經(jīng)系統(tǒng)。NSCs具有多能性，可以替代受損的神經(jīng)組織，具有神經(jīng)元分化和功能改善的能力。在I期試驗中，病灶周圍髓內(nèi)注射來自胎兒大腦的人中樞神經(jīng)系統(tǒng)干細(xì)胞 (HuCNS-SC) 被證明是安全且可行的。然而，一些患者在II期單盲隨機研究中表現(xiàn)出輕微的運動益處。將神經(jīng)干細(xì)胞移植到慢性脊髓損傷患者受損的胸髓中顯示出安全性，后續(xù)研究表明，感覺持續(xù)改善，但運動沒有改善。

干細(xì)胞治療脊髓損傷的缺點

干細(xì)胞治療脊髓損傷的領(lǐng)域最復(fù)雜的挑戰(zhàn)之一是仔細(xì)選擇最合適的干細(xì)胞類型。一個重大障礙是缺乏可行的干細(xì)胞來源。盡管可以從成體細(xì)胞產(chǎn)生誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC），但這種方法會增加患癌癥的風(fēng)險。此外，將干細(xì)胞輸送到受傷部位也是一個不容低估的障礙。

干細(xì)胞研究的其他局限性包括諸如對試驗患者入組人數(shù)的估計不足等問題，因此治療效果低于動物模型；患者納入和排除標(biāo)準(zhǔn)不一致；干細(xì)胞來源和移植方法的變異性與動物研究不同；以及缺乏致瘤性和致癌性的標(biāo)準(zhǔn)化風(fēng)險評估方法。

未來的研究和方向

對于干細(xì)胞治療脊髓損傷背景下的設(shè)計，必須制定更嚴(yán)格的測試要求。由于缺乏合適的對照組，大多數(shù)試驗很難得出結(jié)論性的結(jié)論；因此，在試驗中納入適當(dāng)?shù)膶φ战M將有助于得出結(jié)論。未來的研究應(yīng)優(yōu)先闡明干細(xì)胞促進組織修復(fù)和再生的具體機制；然而，研究應(yīng)遵循標(biāo)準(zhǔn)化研究方法以提高研究結(jié)果的質(zhì)量。

輸送系統(tǒng)的改進是未來研究的關(guān)鍵領(lǐng)域。使用源自患者自身細(xì)胞的iPSC有望解決自體干細(xì)胞的稀缺問題。此外，應(yīng)探索更有效的遞送方法，包括微米級和納米級遞送系統(tǒng)，以增強干細(xì)胞的存活和整合。注射、植入和支架等技術(shù)都有各自的優(yōu)點和缺點，需要進一步研究以確定最有效的輸送方式。

優(yōu)化干細(xì)胞分化和整合到宿主組織中是未來研究的另一個緊迫領(lǐng)域。基因編輯技術(shù)的應(yīng)用具有精確調(diào)節(jié)干細(xì)胞分化和整合的潛力。此外，組織工程技術(shù)，例如類器官生產(chǎn)或生物工程脊髓組織的創(chuàng)建，可以為干細(xì)胞分化和整合提供更加生理真實的環(huán)境?？鐚W(xué)科方法也很重要，涉及生物工程和神經(jīng)病學(xué)以獲得更精確的結(jié)果。

為了解決對干細(xì)胞治療安全性的擔(dān)憂，特別是關(guān)于腫瘤生長和免疫排斥的問題，正在進行的研究工作應(yīng)側(cè)重于開發(fā)技術(shù)來減輕這些風(fēng)險并提高移植療效。這需要準(zhǔn)確的樣本量計算、納入診斷良好的SCI患者，并確保足夠長的隨訪時間以全面評估潛在的不良事件。基因組已廣泛用于提高細(xì)胞移植療法的安全性。Orthogonol系統(tǒng)也已被開發(fā)出來，可以在必要時選擇性地殺死細(xì)胞產(chǎn)物。

探索干細(xì)胞療法與其他療法（例如物理療法、電刺激或藥物療法）的組合是未來研究的一個有希望的途徑。專注于基因工程技術(shù)與納米生物技術(shù)相結(jié)合、神經(jīng)保護劑聯(lián)合治療、細(xì)胞偶聯(lián)和康復(fù)的研究可能有助于提高干細(xì)胞的有效性。嚴(yán)格的臨床試驗和長期隨訪研究對于推進 SCI的干細(xì)胞治療并最終提高患者的治療效果至關(guān)重要。

國際干細(xì)胞研究協(xié)會制定了“道德、科學(xué)、醫(yī)學(xué)和社會責(zé)任”干細(xì)胞研究指南。國際脊髓損傷麻痹治愈運動 (ICCP) 還制定了一系列臨床試驗設(shè)計指南和標(biāo)準(zhǔn)。然而，需要建立適當(dāng)?shù)闹改?，重點關(guān)注使用干細(xì)胞正確管理SCI，包括識別最合適的干細(xì)胞、遞送部位和干預(yù)時間。政策制定者、研究人員和臨床醫(yī)生之間的有效合作對于制定適當(dāng)?shù)闹改现陵P(guān)重要。

為了克服安全性、治療效果和免疫相容性方面的障礙，應(yīng)該對基因編輯技術(shù)（即CRISPR/Cas9）進行廣泛的研究。組織工程技術(shù)的先進研究將能夠識別更有效的療法、生長因子和生物活性分子，這可能會導(dǎo)致該領(lǐng)域的突破。干細(xì)胞生存、分化和整合的傳導(dǎo)環(huán)境是一個挑戰(zhàn)，3D打印生物識別脊髓已顯示出一些功效；因此，該領(lǐng)域需要更多的研究來設(shè)計先進的支架和生物材料。此外，應(yīng)進行研究以確定干細(xì)胞的新來源，這將具有更好的功效和安全性。還應(yīng)不斷努力將干細(xì)胞療法與電刺激和個性化治療干預(yù)相結(jié)合。

結(jié)論

干細(xì)胞療法已成為脊髓損傷的潛在且有價值的治療選擇，旨在保證細(xì)胞和組織再生并改善功能恢復(fù)。干細(xì)胞產(chǎn)生多種生長因子，因此與運動和感覺改善、軸突再生、炎癥減少、組織修復(fù)增加和神經(jīng)性疼痛緩解有關(guān)。

• iPSC等干細(xì)胞可分化成任何類型的細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞可顯著改善神經(jīng)功能障礙，HSC可自體衍生并具有安全性記錄，神經(jīng)干細(xì)胞可替代受損的神經(jīng)組織，移植HuCNS-SC表明一致感官改善。已記錄的與干細(xì)胞移植相關(guān)的明顯不良反應(yīng)包括神經(jīng)性疼痛、異常感覺、肌肉痙攣、嘔吐和尿路感染。

多項臨床和臨床前研究已經(jīng)確定了干細(xì)胞治療脊髓損傷的安全性和有效性。然而，大多數(shù)研究都處于臨床前I/II期，需要進一步的研究來澄清這一觀察結(jié)果并確定它們在功能恢復(fù)方面的作用。

如前所述，仍然存在太多需要考慮的差異；應(yīng)考慮針對其正確管理的適當(dāng)指南，包括確定最合適的干細(xì)胞、輸送部位和干預(yù)時間。因此，在干細(xì)胞療法成為脊髓損傷的常用治療方法之前必須克服一些障礙，而先進生物技術(shù)方法的應(yīng)用可以解決這些障礙。需要對組織修復(fù)和再生的具體機制、更有效的遞送方法、分化和整合以及安全性進行更多研究。

一旦正在進行的臨床研究完成，我們將獲得對干細(xì)胞治療脊髓損傷潛力的重要見解，未來的研究將有助于開發(fā)更有效的治療方法。需要進行嚴(yán)格的臨床試驗（III/IV期）和擴展的后續(xù)研究來證實干細(xì)胞治療脊髓損傷的研究進展。

參考資料：Khan, S.I.; Ahmed, N.; Ahsan, K.; Abbasi, M.; Maugeri, R.; Chowdhury, D.; Bonosi, L.; Brunasso, L.; Costanzo, R.; Iacopino, D.G.; et al. An Insight into the Prospects and Drawbacks of Stem Cell Therapy for Spinal Cord Injuries: Ongoing Trials and Future Directions. Brain Sci. 2023, 13, 1697. https://doi.org/10.3390/brainsci13121697。

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