神經(jīng)干細(xì)胞和祖細(xì)胞（NSPC）移植已成為神經(jīng)系統(tǒng)損傷和疾病后替代丟失的神經(jīng)元群和修復(fù)受損神經(jīng)回路的一種有前途的治療策略。大量實(shí)驗(yàn)研究了臨床前動物模型中神經(jīng)干細(xì)胞移植的生物學(xué)特性；最近，神經(jīng)干細(xì)胞移植已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。然而，有關(guān)神經(jīng)干細(xì)胞移植生物學(xué)的一些基本問題還需要進(jìn)一步研究。在這里，我們將重點(diǎn)討論供體細(xì)胞的區(qū)域特性對決定神經(jīng)干細(xì)胞移植后結(jié)果的重要性。我們討論了在創(chuàng)傷性腦損傷和帕金森病模型中的主要發(fā)現(xiàn)，重點(diǎn)是從這項(xiàng)工作中學(xué)到的概念如何可能應(yīng)用于脊髓損傷（SCI）后的移植。

由于神經(jīng)元大量丟失和神經(jīng)回路破壞，脊髓損傷通常會導(dǎo)致神經(jīng)功能立即和永久性缺陷。成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的再生能力有限，因此通過細(xì)胞和組織移植的方法替代丟失的神經(jīng)元一直是科學(xué)研究的熱點(diǎn)。

神經(jīng)祖細(xì)胞是一種有吸引力的移植細(xì)胞來源，原因有多種：它們分化成不同的神經(jīng)元細(xì)胞類型、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞；移植源性神經(jīng)元延伸至整個(gè)宿主神經(jīng)系統(tǒng)，并與宿主神經(jīng)元形成功能性突觸連接；移植物支持功能重要的宿主軸突投射的再生；這些現(xiàn)象共同支持新的神經(jīng)中繼形成。有證據(jù)表明，在脊髓損傷的臨床前模型中，神經(jīng)干細(xì)胞移植后前肢、后肢、感覺和膀胱功能略有改善；然而，仍有很大改進(jìn)空間。

在過去二十年中，嚙齒類動物模型中越來越多的證據(jù)表明，NSPCs的基本特征，如性別（Pitonak等人，2022年）、表型特征（Zholudeva等人，2018年）和區(qū)域特征（Michelsen等人，2015年；Espuny-Camacho等人，2018年；Kumamaru等人，2018年），在決定移植到受傷或患病宿主神經(jīng)系統(tǒng)后的結(jié)果方面都能發(fā)揮關(guān)鍵作用（圖1）。

設(shè)計(jì)神經(jīng)干細(xì)胞移植療法時(shí)必須考慮的因素包括但不限于供體細(xì)胞的生物性別（左上）、供體細(xì)胞的區(qū)域特性（右上）和移植源神經(jīng)元的表型特性（下）用于腦和脊髓損傷以及神經(jīng)退行性疾病。

這些結(jié)果包括移植物存活和成熟、移植物衍生細(xì)胞表型、移植物軸突延伸、突觸連接、與宿主感覺和運(yùn)動回路的功能整合以及神經(jīng)功能的恢復(fù)。例如，我們最近發(fā)現(xiàn)，雄性NSPCs移植到雌性宿主動物的頸背柱損傷SCI中會誘發(fā)免疫反應(yīng)，其特點(diǎn)是血管過度擴(kuò)張和細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞浸潤移植物（Pitonak 等人，2022 年）。在這篇 “視角 “文章中，我們將探討表型特征和區(qū)域特征的重要性，這兩個(gè)特征可通過調(diào)節(jié)來提高干細(xì)胞移植對神經(jīng)修復(fù)和再生的功效。通過關(guān)注受傷和患病大腦中的關(guān)鍵移植研究，我們將討論以往的神經(jīng)再生研究發(fā)現(xiàn)如何突出區(qū)域特性和細(xì)胞表型在決定宿主和移植物之間形成適當(dāng)神經(jīng)中繼以及促進(jìn)移植物更好地融入宿主回路中的重要性。

腦部移植研究首次強(qiáng)調(diào)了區(qū)域特性對神經(jīng)干細(xì)胞移植療效的重要性（Michelsen等人，2015年；Espuny-Camacho等人，2018年；Kawata等人，2022年）。

Kawata等人（2022年）的研究表明，將小鼠胚胎干細(xì)胞衍生的下丘腦神經(jīng)元正位移植到視神經(jīng)上核，可使移植物軸突沿宿主大腦中的下丘腦束延伸，以及移植物軸突投射到垂體后區(qū)。然而，當(dāng)小鼠胚胎干細(xì)胞衍生神經(jīng)元異位移植到黑質(zhì)網(wǎng)狀部分時(shí)，在垂體后區(qū)沒有發(fā)現(xiàn)軸突投射。這表明，在下丘腦或垂體疾病中，正位/區(qū)域身份匹配移植對于更好地再生和融入宿主大腦至關(guān)重要（Kawata等人，2022年）。

在Michelsen等人（2015年）的另一項(xiàng)研究中，小鼠胚胎干細(xì)胞衍生的視覺皮層特征神經(jīng)元移植到視覺皮層后，恢復(fù)了受損的通路，包括長程和互向軸突投射以及與受損皮層靶點(diǎn)的突觸連接。通過電生理記錄觀察，一部分移植神經(jīng)元還對視覺刺激做出了功能反應(yīng)。然而，在將相同的視覺皮層細(xì)胞移植物移植到運(yùn)動皮層或?qū)⑦\(yùn)動皮層細(xì)胞移植物移植到視覺皮層后，沒有觀察到適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)中繼或整合，這表明移植神經(jīng)元和病變宿主神經(jīng)元之間的區(qū)域特性匹配是移植成功的必要條件（Michelsen 等人，2015 年）。

此外，同一研究小組還發(fā)現(xiàn)，將人多能干細(xì)胞衍生的視覺皮層細(xì)胞移植物移植到視覺皮層后，可建立軸突通路并將軸突延伸到特定的視覺皮層靶點(diǎn)，表達(dá)所有六個(gè)皮層的準(zhǔn)確標(biāo)記范圍，并被確定為在宿主大腦內(nèi)具有突觸活性；而移植到運(yùn)動皮層的相同細(xì)胞移植物則未能整合（Espuny-Camacho等人，2018）?？傊@些研究結(jié)果表明，移植物與宿主組織的區(qū)域特性匹配可能是成功重建受損成人神經(jīng)回路的關(guān)鍵。

至于細(xì)胞表型的作用，Adler等人（2019年）研究了人類胚胎干細(xì)胞（hESC）衍生移植物移植到成年大鼠大腦后的目標(biāo)適當(dāng)神經(jīng)支配和回路整合因素。作者的研究表明，細(xì)胞內(nèi)在因素決定了移植物軸突神經(jīng)支配的效率。他們發(fā)現(xiàn)，腹側(cè)中腦模式的hESC移植顯示出相似的軸突投射，并在正位或異位移植時(shí)支配多巴胺能神經(jīng)元的適當(dāng)靶點(diǎn)，即背外側(cè)紋狀體、伏隔核和腹外側(cè)前額葉皮層（Adler等人，2019年）。

最近的另一項(xiàng)研究表明，在帕金森病小鼠模型中，將hESC衍生神經(jīng)元移植到黑質(zhì)的同一位置后，中腦多巴胺能神經(jīng)元和谷氨酸能神經(jīng)元這兩種不同表型的神經(jīng)元會將軸突投射到不同的腦區(qū)（Xiong等人，2021年）。這些研究表明，移植神經(jīng)元的整合和神經(jīng)支配性質(zhì)受其細(xì)胞表型的顯著影響。綜上所述，上述發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了細(xì)胞表型和移植物位置匹配對于形成適當(dāng)和特異的神經(jīng)中繼和突觸整合的重要性，從而進(jìn)一步提高功能結(jié)果。

少數(shù)研究也強(qiáng)調(diào)了脊髓損傷模型中細(xì)胞和區(qū)域特性對神經(jīng)移植的重要性

Dell’Anno等人（2018年）發(fā)現(xiàn)，脊髓的人類神經(jīng)上皮干細(xì)胞移植物而非新皮質(zhì)特性的人類神經(jīng)上皮干細(xì)胞移植物可以通過病變脊髓形成中繼，重新連接幸免于難的宿主神經(jīng)元，并與當(dāng)?shù)厮拗魃窠?jīng)元建立功能連接。與此相反，新皮質(zhì)特性移植物不能獲得成熟的神經(jīng)元表型，也不能整合和延伸神經(jīng)元。研究發(fā)現(xiàn)，只有在大腦皮層中，新皮質(zhì)細(xì)胞整合才會顯著增強(qiáng)，這清楚地表明，移植物與受體組織的解剖匹配對于功能性神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)至關(guān)重要（Dell’Anno 等人，2018 年）。

Kadoya 及其同事在2016年進(jìn)行的一項(xiàng)研究評估了神經(jīng)祖細(xì)胞移植物促進(jìn)受損皮質(zhì)脊髓束再生的能力，皮質(zhì)脊髓束是負(fù)責(zé)人類自主運(yùn)動的重要功能束。他們觀察到，神經(jīng)祖細(xì)胞需要具有尾部（脊髓）而非喙部（端腦）的命運(yùn)，才能支持強(qiáng)有力的皮質(zhì)脊髓軸突再生、突觸形成，并在脊髓損傷后改善熟練的前肢功能。事實(shí)上，在這項(xiàng)研究中，皮質(zhì)脊髓軸突在很大程度上未能穿透端腦移植物。此外，據(jù)觀察，在與臨床相關(guān)的大鼠挫傷性SCI模型中，hESC衍生的NSPC需要具有尾側(cè)化的SC特性，以支持后肢運(yùn)動功能的改善（Kumamaru 等人，2018年）。這些結(jié)果突出表明，損傷后需要同源（脊髓化）NSPCs進(jìn)行神經(jīng)元替代，以實(shí)現(xiàn)皮質(zhì)脊髓在病變部位內(nèi)外的穩(wěn)健再生。

關(guān)于脊髓內(nèi)的特定區(qū)域特性，White及其同事首次證明，將大鼠胎兒脊髓背側(cè)或腹側(cè)組織移植到高位頸椎 SCI 損傷部位，能夠在解剖學(xué)和功能上與損傷的宿主膈神經(jīng)回路整合（White等人，2010年）。然而，膈神經(jīng)記錄顯示，背側(cè)與腹側(cè)移植物對膈神經(jīng)恢復(fù)和活動的影響不同，從而表明功能恢復(fù)和呼吸結(jié)果受所用供體細(xì)胞表型特征的影響（White等人，2010年）。

Dulin 等人（2018 年）后來證明，與腹側(cè)受限的移植物相比，如果脊髓NPC移植物是背側(cè)受限的，那么宿主皮質(zhì)脊髓和CGRP+軸突在損傷的成人脊髓中的再生能力就會增強(qiáng)。

最近的一項(xiàng)研究將區(qū)域特異性人類iPSC衍生的NPC用作小鼠胸腔挫傷SCI后的細(xì)胞治療方法。作者通過在神經(jīng)誘導(dǎo)過程中調(diào)節(jié) Wnt 和視黃酸信號來實(shí)現(xiàn)這一目的。他們發(fā)現(xiàn)，只有脊髓型細(xì)胞（而不是前腦型細(xì)胞）能增強(qiáng)脊髓損傷小鼠的運(yùn)動恢復(fù)能力，尤其是輕度至中度損傷的小鼠（Kajikawa等人，2020年）。在這項(xiàng)研究中，他們發(fā)現(xiàn)在沒有聲刺猬（Shh）激活的情況下，SC型特征主要表現(xiàn)為背側(cè)特征，但之前的另外兩項(xiàng)研究曾報(bào)道，iPSC衍生的NPC具有脊髓腹側(cè)特征（而非脊髓背側(cè)特征），可改善脊髓損傷動物的運(yùn)動功能（Kawabata等人，2016）。這些研究共同強(qiáng)調(diào)了移植的脊髓NPC不僅具有前/后特性，還具有背/腹特性，以及它們的表型對宿主軸突再生的影響。

越來越多的證據(jù)表明，同型組織特征和背腹脊柱特征將是開發(fā)臨床有效的人類細(xì)胞療法時(shí)需要考慮的重要因素，有鑒于此，未來的工作需要了解支持神經(jīng)功能恢復(fù)的細(xì)胞基質(zhì)。例如，如果小鼠模型中需要尾椎腹側(cè)移植物來促進(jìn)運(yùn)動功能的恢復(fù)，那么確定這些移植物中具有突觸和功能整合到運(yùn)動回路能力的特定細(xì)胞類型，是設(shè)計(jì)修復(fù)運(yùn)動回路的人類細(xì)胞移植物工程的下一步。這樣就能加快脊髓損傷后神經(jīng)干細(xì)胞移植的臨床轉(zhuǎn)化。

參考資料：Amar Kumar P, Dulin JN. Implications of regional identity for neural stem and progenitor cell transplantation in the injured or diseased nervous system. Neural Regeneration Research. 2024 Apr;19(4):715-716. DOI: 10.4103/1673-5374.382236. PMID: 37843199; PMCID: PMC10664136.

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