近年來，骨關(guān)節(jié)炎（OA）（一種關(guān)節(jié)退行性疾?。┑幕疾÷蚀蠓黾印Ｆ渲饕虏?biāo)志包括關(guān)節(jié)軟骨破壞、滑膜炎癥和骨重塑。然而，治療結(jié)果并不令人滿意。直到最近，常見的治療方法，例如鎮(zhèn)痛和抗炎治療，旨在治療無法根治的癥狀。
近期，生物工程期刊雜志發(fā)表了一篇《間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展：從臨床前和臨床角度》的綜述，本研究旨在探討間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的潛在機(jī)制，并對(duì)臨床前和臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行全面審查。
一、簡介
全球人口的10%到15%患有骨關(guān)節(jié)炎 (OA)，這是一種以軟骨退化和滑膜炎為特征的疾病。它是一種快速發(fā)展的現(xiàn)代疾病。 圖1詳細(xì)總結(jié)了病理過程。
危險(xiǎn)因素有很多，如性別、年齡、創(chuàng)傷、肥胖和遺傳。自上世紀(jì)中葉以來，OA不僅呈現(xiàn)出全球范圍內(nèi)最高的發(fā)病率，而且也迫使各個(gè)發(fā)達(dá)國家承受沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因?yàn)樗且环N致殘疾病。目前臨床上尚無理想的特效藥物用于治療OA。
為了緩解早期炎癥和不適，主要使用非甾體抗炎藥和鎮(zhèn)痛藥，如葡萄糖胺、軟骨素補(bǔ)充劑以及關(guān)節(jié)內(nèi)局部注射皮質(zhì)類固醇。盡管這是一種侵入性手術(shù)，經(jīng)常伴有嚴(yán)重的無法控制的并發(fā)癥，但關(guān)節(jié)置換術(shù)在晚期病例中發(fā)揮著重要作用。然而，假肢的使用壽命和受損肢體的功能恢復(fù)并沒有我們最初預(yù)期的那么積極，甚至可以用受限來形容。因此，研究更安全、更有效的骨關(guān)節(jié)炎治療方法至關(guān)重要。
近年來，一些學(xué)者對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行了廣泛的研究，間充質(zhì)干細(xì)胞是一種在許多研究中使用的特殊成體干細(xì)胞自我更新和分化的能力。間充質(zhì)干細(xì)胞也廣泛分布于全身，這表明它們可能被用作骨關(guān)節(jié)炎治療的替代細(xì)胞來源。研究表明，骨關(guān)節(jié)炎期間軟骨表層承受著絕大多數(shù)損傷。重要的是，幾種間充質(zhì)干細(xì)胞類型與軟骨細(xì)胞的分化有關(guān)。在軟骨重塑過程中，表面軟骨受到的影響最?。淮送?，在重塑后，雙向有絲分裂活躍的細(xì)胞可以水平或垂直補(bǔ)充軟骨細(xì)胞。
用于治療骨關(guān)節(jié)炎的間充質(zhì)干細(xì)胞的特點(diǎn)
間充質(zhì)干細(xì)胞作為特定類型的成體干細(xì)胞，由于其自我更新和分化能力，在骨組織工程和再生治療方面具有巨大潛力。間充質(zhì)干細(xì)胞的多能性、廣泛可用性和低免疫原性使其成為生物修復(fù)領(lǐng)域的熱門話題。1976年，弗里登斯坦等人。從不同組織中鑒定并制備了間充質(zhì)干細(xì)胞，包括脂肪、胎盤、臍帶、滑膜、骨骼和牙髓。
如圖2，MSCs主要從骨髓、脂肪組織、臍帶和滑膜中提取，具有分化為脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞。
間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的潛在機(jī)制
多項(xiàng)臨床研究已探討了MSC在免疫和炎癥性疾病方面的治療潛力。BM-MSC產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)和抗炎物質(zhì)。因此，間充質(zhì)干細(xì)胞能夠有效地下調(diào)免疫炎癥過程并促進(jìn)組織再生，因?yàn)樗鼈儽憩F(xiàn)出特定的免疫學(xué)特征和活性。當(dāng)組織受損時(shí)，提高調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)潛力的局部組織祖細(xì)胞就會(huì)被調(diào)用并激活。骨關(guān)節(jié)炎的特點(diǎn)是免疫細(xì)胞（主要是單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞，然后是T細(xì)胞）涌入滑膜。此外，骨關(guān)節(jié)炎滑液含有肥大細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、B細(xì)胞和粒細(xì)胞。
- 首先，BM-MSCs可能通過抑制成熟樹突狀細(xì)胞的發(fā)育和降低NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性來控制先天免疫。
- 其次，間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過防止細(xì)胞死亡（細(xì)胞凋亡）和減緩T細(xì)胞和B細(xì)胞的發(fā)育來改變獲得性免疫。
- 最后，間充質(zhì)干細(xì)胞可能將巨噬細(xì)胞從炎癥 (M1) 表型轉(zhuǎn)變?yōu)榛謴?fù)性 (M2) 表型。已證明BM-MSC可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表型從產(chǎn)生IL-1和TGF-β的促炎M1表型轉(zhuǎn)變?yōu)楫a(chǎn)生IL-10、IL-10和IL-10的抗炎和軟骨形成表型。
一些研究表明，植入的間充質(zhì)干細(xì)胞可通過分泌促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞增殖和合成代謝的物質(zhì)，促進(jìn)干/祖細(xì)胞募集和軟骨分化。研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)生的因子可影響滑膜和關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞，從而控制合成代謝和分解代謝過程，并增加炎癥和軟骨生成分子介質(zhì)的合成。此外，通過下調(diào)神經(jīng)痛通路，減少炎癥可減輕神經(jīng)性疼痛。
提供間充質(zhì)干細(xì)胞的方法
傳統(tǒng)上，間充質(zhì)干細(xì)胞的自體移植被用于治療骨關(guān)節(jié)炎。大多數(shù)OA患者都是老年人，他們的細(xì)胞在體外增殖和分化能力減弱。對(duì)于這些患者來說，在短時(shí)間內(nèi)制造間充質(zhì)干細(xì)胞是不切實(shí)際的，因此限制了自體間充質(zhì)干細(xì)胞的治療用途。有研究表明，與其他干細(xì)胞不同，間充質(zhì)干細(xì)胞具有獨(dú)特的免疫抑制和免疫耐受性，以及較低的免疫原性，因此可防止同種異體移植中的異體排斥反應(yīng)。
因此，間充質(zhì)干細(xì)胞的異種移植被認(rèn)為是安全的，有望廣泛應(yīng)用于臨床。大多數(shù)研究采用單次注射異體間充質(zhì)干細(xì)胞來緩解OA；但也有少數(shù)研究報(bào)告稱，多次注射可進(jìn)一步提高療效。
靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的必要性鮮有記載；大多數(shù)注射都是直接在關(guān)節(jié)腔內(nèi)進(jìn)行的。這種技術(shù)可促進(jìn)受損軟骨的愈合，同時(shí)將間充質(zhì)干細(xì)胞直接分化為軟骨細(xì)胞，并在受損區(qū)域產(chǎn)生基質(zhì)；但其他研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞的壽命有限。將間充質(zhì)干細(xì)胞以凝膠的形式注入關(guān)節(jié)腔可改善患者的預(yù)后，但在關(guān)節(jié)鏡下將間充質(zhì)干細(xì)胞植入軟骨缺損處的效果似乎更佳。
此外，間充質(zhì)干細(xì)胞的數(shù)量可能對(duì)OA患者的康復(fù)和預(yù)后起著重要作用。不同的供體、受體、細(xì)胞生長程序和傳輸都使得間充質(zhì)干細(xì)胞適當(dāng)劑量的標(biāo)準(zhǔn)化具有挑戰(zhàn)性。例如，從骨髓中提取的間充質(zhì)干細(xì)胞的劑量在8×106和10×106之間，有時(shí)甚至超過20×106，但它們大多在1-100×106之間。研究證明，隨著劑量的增加，間充質(zhì)干細(xì)胞治療OA的效率會(huì)有一定程度的提高。
多次注射和間充質(zhì)干細(xì)胞劑量可能是治愈OA的關(guān)鍵預(yù)后變量。間充質(zhì)干細(xì)胞的理想用量仍不確定，需要進(jìn)一步研究。目前已確定，需要注射>1×107的間充質(zhì)干細(xì)胞才能有效修復(fù)。已采用的BM-MSCs注入量從8×106或>10×106到>20×106不等，除最低劑量的間充質(zhì)干細(xì)胞外，BM-MSCs的效果優(yōu)于對(duì)照組。多次注射更適合異體間充質(zhì)干細(xì)胞方法，但也可用于自體方法。
干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床前試驗(yàn)
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞可以增強(qiáng)關(guān)節(jié)性能，為后續(xù)臨床試驗(yàn)提供了令人鼓舞的參考（表格1）。
| 參考 | 年 | 動(dòng)物模型 | 間充質(zhì)干細(xì)胞的來源 | 病變準(zhǔn)備 | 結(jié)果 |
|---|---|---|---|---|---|
| 堀江等人。 [76] | 2009年 | 鼠 | 自體滑膜 | 半月板切除術(shù) | MSCs粘附在半月板病變處，直接發(fā)育成半月板細(xì)胞，促進(jìn)半月板修復(fù)和再生。 |
| 堀江等人。 [77] | 2012年 | 鼠 | 異種（人）骨髓 | 半月板切除術(shù) | II 型膠原表達(dá)水平上升，OA 的進(jìn)展顯著減慢。 |
| 崔等人。 [78] | 2015年 | 鼠 | 同種異體骨髓 | ACLT/內(nèi)側(cè)半月板切除術(shù) | Mankin評(píng)分顯著提高，II型膠原mRNA表達(dá)增加。 |
| van Buul 等人。 [79] | 2014年 | 鼠 | 同種異體骨髓 | 通過MIA注射誘導(dǎo) | 局部注射間充質(zhì)干細(xì)胞顯著改善關(guān)節(jié)功能，但軟骨改善、軟骨下骨病理、滑膜炎等方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 |
| Ozeki 等人。 [61] | 2016年 | 鼠 | 異種（人類） 滑膜 | ACLT | 注射的 Sy-MSC 使與軟骨保護(hù)相關(guān)的基因（例如 PRG-4 和 BMP-2）的表達(dá)增加了 50 倍以上。 |
| 他等人。 [80] | 2020年 | 鼠 | 同種異體骨髓 | 碘乙酸鈉注射液誘導(dǎo) | 外泌體治療后軟骨組織中COL2A1蛋白顯著上調(diào)，MMP13蛋白顯著下調(diào)。 |
| Xing 等人。 [81] | 2021年 | 鼠 | 異種（人類）胚胎干細(xì)胞 | ACLT | 多次注射胚胎間充質(zhì)干細(xì)胞的更好治療效果在治療后的短期和長期都得以維持。 |
| 楊等人。 [82] | 2022年 | 鼠 | 自體脂肪組織 | 碘乙酸鈉注射液誘導(dǎo) | 使用脂肪干細(xì)胞的治療有助于關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)。 |
| Zellner 等人。 [68] | 2017年 | 兔子 | 自體和異種（人）骨髓 | 外側(cè)半月板出現(xiàn)沖孔缺陷 | 人類 MSC 表現(xiàn)出 II 型膠原蛋白基因的表達(dá)和膠原蛋白的合成顯著增加。 |
| 馬塔等人。 [83] | 2017年 | 兔子 | 異種（人類） 牙髓 | 股骨滑車溝缺損 | 術(shù)后3個(gè)月觀察到明顯的軟骨再生。 |
| 里斯特等人。 [84] | 2017年 | 兔子 | 異種（人類） 脂肪組織 | 雙側(cè)內(nèi)側(cè)前半月板切除術(shù) | 耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)內(nèi)關(guān)節(jié)組織損傷的證據(jù)。 |
| Jeon 等人。 [85] | 2020年 | 兔子 | 異種（人類） 臍帶血 | ACLT | 用 HUCB-MSC 處理的兔滑液和關(guān)節(jié)顯示炎癥減輕，蛋白多糖和 2 型膠原蛋白的產(chǎn)生和結(jié)構(gòu)得到改善。 |
| 裴等人。 [86] | 2009年 | 兔子 | 同種異體滑膜 | 全層股骨髁軟骨缺損 | 在 6 個(gè)月的隨訪中，再生的軟骨呈現(xiàn)出光滑的透明軟骨。 |
| 李等人。 [87] | 2013年 | 兔子 | 自體滑膜 | 股骨滑車溝骨軟骨缺損 | 治療組在 6 個(gè)月的隨訪中顯示出顯著改善的微觀和宏觀評(píng)分。 |
| 下村等人。 [88] | 2014年 | 兔子 | 同種異體滑膜 | 股骨溝骨軟骨缺損 股骨溝 | 與僅使用 HA 的對(duì)照組相比，使用 Sy-MSC 和 HA 的受試者表現(xiàn)出更快的整合和改善的骨軟骨外觀。 |
| 李等人。 [89] | 2016年 | 兔子 | 自體滑膜 | 右膝滑車骨軟骨缺損 | 接受治療的動(dòng)物具有更高質(zhì)量的組織。 |
| 施馬爾等人。 [90] | 2018年 | 兔子 | 同種異體滑膜 | 股骨內(nèi)側(cè)髁骨軟骨缺損 | 宏觀再生能力增強(qiáng)。 |
| 墨菲等人。 [91] | 2003年 | 山羊 | 自體骨髓 | 手術(shù)切除內(nèi)側(cè)半月板 前十字韌帶重建 | 觀察到軟骨組織再生，但在再生軟骨區(qū)域發(fā)現(xiàn)相對(duì)缺乏標(biāo)記的MSC。 |
| Saw 等人。 [92] | 2009年 | 山羊 | 自體骨髓 | 關(guān)節(jié)鏡軟骨下鉆孔 | 使用骨髓抽吸底漆與透明質(zhì)酸相結(jié)合可以改善組織整合和組織修復(fù)。 |
| 馮等人。 [93] | 2018年 | 山羊 | 同種異體脂肪組織 | 前交叉韌帶 韌帶切除術(shù)/內(nèi)側(cè)半月板切除術(shù) | MRI、宏觀和顯微計(jì)算機(jī)斷層掃描以及軟骨特異性染色檢查表明，AD-MSCs+HA治療組保留了關(guān)節(jié)軟骨的典型特征，有效阻止了OA的進(jìn)展，并促進(jìn)了軟骨再生。 |
| McIlwraith 等人。 [94] | 2011年 | 馬 | 同種異體骨髓 | 軟骨下骨 微骨折 | 關(guān)節(jié)內(nèi) BM-MSC 注射組的組織學(xué)分析顯示，恢復(fù)的軟骨中蛋白聚糖和組織硬度有所改善。 |
| 布萊克等人。 [95] | 2007年 | 狗 | 自體脂肪組織 | 功能障礙 | 跛行指數(shù)、疼痛評(píng)分和活動(dòng)范圍顯著增加。 |
| 布萊克等人。 [96] | 2008年 | 狗 | 自體脂肪組織 | 功能障礙 | 狗的跛行和活動(dòng)范圍明顯改善。 |
| Huňáková 等人。 [97] | 2020年 | 狗 | 同種異體脂肪組織 | 未經(jīng)治療的肘部 發(fā)育不良 | 來自拉布拉多獵犬的犬脂肪組織的雙重關(guān)節(jié)內(nèi)注射改善了狗的功能能力。 |
| 李等人。 [98] | 2007年 | 豬 | 自體骨髓 | 股骨內(nèi)側(cè)髁軟骨缺損 | 軟骨缺損軟骨愈合得到改善。 |
干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床試驗(yàn)
除了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)外，間充質(zhì)干細(xì)胞在臨床試驗(yàn)中也取得了良好的進(jìn)展（表2）。
| 參考 | 年 | 健康）狀況 | 樣本量 | 間充質(zhì)干細(xì)胞的來源 | 管理方式 | 跟進(jìn) | 結(jié)果 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Wakitani 等人。 [103] | 2007年 | 髕股關(guān)節(jié)全層關(guān)節(jié)軟骨缺損 | N=3; 女性=1; 男=2； 平均年齡 =40歲 | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 以膠原凝膠包裹 BM-MSC 的形式進(jìn)行手術(shù)植入（5×106個(gè)細(xì)胞/mL） | 1年 | IKDC評(píng)分均提高至 60 以上。MRI 顯示缺陷已被纖維軟骨組織修復(fù)。 |
| Centeno 等人。 [104] | 2008年 | 退行性膝骨關(guān)節(jié)炎 | N=1; 女性=0； 男=1； 平均年齡 =46歲 | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 經(jīng)皮注射（2.24×108） | 6個(gè)月 | 3個(gè)月后，VAS從4下降到0.38，降低了95%。伸展時(shí)關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍從-2度增加到+3度。 |
| 奧羅斯科等人。 [69] | 2013年 | K–L II–IV 級(jí)膝骨關(guān)節(jié)炎 | N=12； 女性=6； 男性=6； 平均年齡 =49±5歲 | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 關(guān)節(jié)內(nèi)注射（40×10細(xì)胞） | 1年 | 通過 T2 松弛測量對(duì)軟骨質(zhì)量進(jìn)行量化，結(jié)果表明不良軟骨區(qū)域平均減少了 27%；記錄的平均 VAS 值為 45 和 47。 |
| 奧羅斯科等人。 [105] | 2014年 | K–L II–IV 級(jí)膝骨關(guān)節(jié)炎 | N=12； 女性=6； 男性=6； 平均年齡 =49±5歲 | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 關(guān)節(jié)內(nèi)注射（40×10細(xì)胞） | 2年 | VAS 的治療效率為 0.71，Lequesne 嚴(yán)重指數(shù)的治療效率為 0.66； WOMAC 得分在 0.44 到 0.78 之間變化。 |
| Lamo-Espinosa 等人。 [106] | 2016年 | K–L II–IV 級(jí)膝骨關(guān)節(jié)炎 | N=30； 女性=11； 男性=19； 平均年齡 =61歲 | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 關(guān)節(jié)內(nèi)給藥（10 或 100 × 106） | 1年 | 一年后，對(duì)照組、低劑量組和高劑量組的中位 VAS 評(píng)分分別從 5、7 和 6 變?yōu)?4、2 和 2。一年后，高劑量組的 WOMAC 評(píng)分提高了 16.5 分。 |
| Lamo-Espinosa 等人。 [107] | 2020年 | K–L II–IV 級(jí)膝骨關(guān)節(jié)炎 | N=60； 女性=27； 男性=3； 平均年齡 =55歲 | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 髕骨外側(cè)給藥（100 × 106） | 1年 | PRGF 中的平均 VAS 值? 和帶有 PRGF 的 BM-MSC? 組在 1 年后分別從 5 和 5.3 變?yōu)?4.5 和 3.5。 WOMAC得分分別從31.9和33.4變?yōu)?2.3和23.0。 |
| Vangsness 等人。 [108] | 2014年 | 半月板部分切除術(shù)后 | N=55； 女性=20； 男性=35； 平均年齡 =46歲 | 同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 膝關(guān)節(jié)上外側(cè)注射（50 或 150 × 106） | 2年 | 半月板體積（注射 50 × 106 BM-MSC 組中有 24% 的患者，注射 150 個(gè) BM-MSC 組中有 6% 的患者× 106 BM-MSC) 顯著增加。 |
| Vega 等人。 [109] | 2015年 | K–L II–IV 級(jí)慢性膝骨關(guān)節(jié)炎 | N=30； 女性=17； 男性=13； 平均年齡 =57±9歲 | 同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 關(guān)節(jié)內(nèi)注射（40 × 106） | 1年 | 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的平均VAS評(píng)分分別從54和64增加到33和51。 WOMAC 疼痛評(píng)分分別從 46 和 50 增加到 30 和 44。 |
| 古普塔等人。 [110] | 2016年 | K–L II–III 級(jí)膝骨關(guān)節(jié)炎 | N=60； 女性=45； 男性=15； 平均年齡 =56±7.43歲 | 同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 關(guān)節(jié)內(nèi)注射（25、50、75或150 × 106） | 1年 | 所有治療組的 WOMAC 和 ICOAP 總分均下降，除 150 × 10 組外的所有治療組的 VAS 評(píng)分均下降6 組，并且25 × 106 組下降幅度最大（64.8%、34.6% 和 67.4%）。 |
| 喬等人。 [65] | 2014年 | K–L III–IV 級(jí)膝骨關(guān)節(jié)炎 | N=18； 女性=15； 男性=3； 平均年齡= 62歲 | 自體AD-MSC | 關(guān)節(jié)內(nèi)注射（1、5或10 × 107） | 6個(gè)月 | 10×10組WOMAC評(píng)分7組下降39%，1、10×組KSS膝部評(píng)分下降107 組分別增加了 91% 和 50%。 |
| Koh 等人。 [111] | 2012年 | K–L II–IV 級(jí)膝骨關(guān)節(jié)炎 | N=25； 女性=17； 男性=8； 平均年齡= 54.1歲 | 自體AD-MSC | 經(jīng)皮注射聯(lián)合關(guān)節(jié)鏡清創(chuàng)術(shù)（1.89×106） | 16.4個(gè)月 | 研究組的平均 Lysholm 和 Tegner 活動(dòng)量表分別提高了 26.9 分和 1.3 分； VAS評(píng)分下降2.2分。 |
| Pers 等人。 [112] | 2016年 | K–L III–IV 級(jí)膝骨關(guān)節(jié)炎 | N=18； 女性=10； 男性=8；平均年齡=64.6歲 | 自體AD-MSC | 關(guān)節(jié)內(nèi)注射（2、10或50 × 106） | 6個(gè)月 | 沒有報(bào)告嚴(yán)重不良事件，2 × 106 組的 WOMACpain 評(píng)分下降了 30.7 ± 10.7 mm。6 一個(gè)> |
| 弗雷塔格等人。 [113] | 2019年 | K–L II–III 級(jí)膝骨關(guān)節(jié)炎 | N=30； 女性=14； 男性=16；平均年齡= 53.6歲 | 自體AD-MSC | 關(guān)節(jié)內(nèi)注射（100×106） | 1年 | 治療組的 NPRS 改善了 69%。 WOMAC 平均分從 57 分變?yōu)?85.7 分。 |
| 李等人。 [114] | 2019年 | K–L II–IV 級(jí)膝骨關(guān)節(jié)炎 | N=24； 女性=18； 男性=6；平均年齡=62.7歲 | 自體AD-MSC | 關(guān)節(jié)內(nèi)注射（1 × 108） | 6個(gè)月 | AD-MSC組的WOMAC和VAS評(píng)分分別從60和6.8變?yōu)?6.7和3.4。 |
| 盧等人。 [115] | 2019年 | K–L I–III 級(jí)膝骨關(guān)節(jié)炎 | N=52； 女性=46； 男性=6；平均年齡 = 55 歲 | 自體AD-MSC | 關(guān)節(jié)內(nèi)注射（5 × 107） | 1年 | 與左膝基線和 108.70 相比，治療組關(guān)節(jié)軟骨總體積增加了 193.36 ± 282.80 mm3右膝 1 年內(nèi) ± 220.13 毫米3。 |
| 盧等人。 [116] | 2020年 | K–L II–III 級(jí)膝骨關(guān)節(jié)炎 | N=22； 女性=19； 男性=3； 平均年齡 = 57.93歲 | 同種異體AD-MSC | 關(guān)節(jié)內(nèi)注射（1、2 或 5 × 107） | 48周 | VAS、SF-36 和 WOMAC 評(píng)分的聯(lián)合評(píng)估有所改善，三個(gè)實(shí)驗(yàn)組的平均值分別為 2.03、15.3 和 16.97。 |
| 王等人。 [117] | 2016年 | 中度或重度退行性膝骨關(guān)節(jié)炎 | N=36； 女性=15； 男性=21； 平均年齡 = 53.33歲 | 同種異體HUC-MSC | 關(guān)節(jié)內(nèi)注射（(2–3) × 107） | 6個(gè)月 | 細(xì)胞治療組1-6個(gè)月時(shí)的Lysholm和WOMAC評(píng)分以及2-6個(gè)月時(shí)的SF-36量表評(píng)分均顯著優(yōu)于治療前。 |
| 帕克等人。 [118] | 2017年 | K–L III 級(jí)膝骨關(guān)節(jié)炎和 ICRS IV 級(jí)病變 | N=7； 女性=5； 男性=2； 平均年齡 = 58.7歲 | 同種異體 HUCB-MSC | 通過手術(shù)植入含有干細(xì)胞和透明質(zhì)酸水凝膠的復(fù)合物 (0.5 × 107) | 7年 | 在12周的關(guān)節(jié)鏡檢查中觀察到成熟的修復(fù)組織。第 24 周時(shí)，100 mm VAS 和 IKDC 評(píng)分分別從 49.1 和 39.1 變?yōu)?19.3 和 63.2。 |
自體間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎
基于良好的體外和臨床前結(jié)果，使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療人類骨關(guān)節(jié)炎治療已進(jìn)入臨床研究階段。單次注射BM-MSC的多個(gè)小組發(fā)現(xiàn)臨床改善。
脅谷等人發(fā)現(xiàn)OA患者膝蓋的軟骨異?？梢酝ㄟ^使用患者自身骨髓產(chǎn)生的MSC來治愈。經(jīng)證實(shí)，BM-MSCs在關(guān)節(jié)鏡下表現(xiàn)出較高的組織學(xué)等級(jí)，表明MSCs通過免疫調(diào)節(jié)修復(fù)和重建軟骨，可以緩解關(guān)節(jié)炎癥狀。
在一項(xiàng)II期隨機(jī)對(duì)照研究中報(bào)道了利用自體富血小板血漿 (PRGF?) 作為MSC的佐劑臨床試驗(yàn)，隨訪后視覺模擬量表 (VAS) 和西安大略大學(xué)和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù) (WOMAC) 評(píng)分有所改善，表明這兩種方法是膝骨關(guān)節(jié)炎的可行治療選擇。
異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎
人臍帶源性間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎
通過干關(guān)節(jié)鏡檢查，Sadlik等人將覆蓋有膠原支架的HUC-MSC植入體內(nèi)五名患者的軟骨缺損。術(shù)后未觀察到感染、滑膜過度增生、腫瘤形成、移植排斥和移植物抗宿主反應(yīng)。所有情況下早期膝關(guān)節(jié)不適均得到緩解，但長期效果仍需進(jìn)一步評(píng)估。
此外，Wang等人還用HUC-MSC治療中重度OA患者。3個(gè)月和6個(gè)月后，細(xì)胞治療組的SF-36量表、Lysholm和WOMAC評(píng)分有顯著改善。此外，研究表明胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞可能在運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)中具有用途。
人臍帶血來源的間充質(zhì)干細(xì)胞治療關(guān)節(jié)炎
還評(píng)估了人臍帶血來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（HUCB-MSC）治療軟骨再生的安全性和有效性。根據(jù)國際軟骨修復(fù)協(xié)會(huì)的數(shù)據(jù)，HUCB-MSC用于治療7名患有KLIII級(jí)OA和IV級(jí)軟骨缺損的患者。同種異體HUCB-MSC在體外生長，然后與HA水凝膠結(jié)合并應(yīng)用于損傷部位。微骨折方案與這些細(xì)胞結(jié)合使用。12周后，修復(fù)的組織似乎成熟，24周后，臨床評(píng)分增加。在整個(gè)7年隨訪過程中，臨床改善的穩(wěn)定性也值得注意。組織學(xué)用于在手術(shù)后一年顯示透明軟骨，而MRI用于在手術(shù)后3年顯示軟骨再生，如圖所示圖3（其中釓-DTPA用作造影劑，以藍(lán)色顯示）。
(A) 術(shù)前軟骨缺損。(B) 移植后3年軟骨再生。(C) 通過在標(biāo)記區(qū)域采樣來計(jì)算相對(duì)軟骨松弛率的變化。(D) 顯示與藍(lán)色信號(hào)相關(guān)的GAG含量增加。
在7年的隨訪期間，沒有發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤病例，只有5名患者出現(xiàn)中度至重度治療相關(guān)不良事件。
干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的薈萃分析
MSC移植用于治療OA的安全性和有效性已通過多項(xiàng)薈萃分析得到證實(shí)。例如，皮特斯等人對(duì)自體MSC治療OA進(jìn)行了系統(tǒng)分析，包括844名患者，平均隨訪時(shí)間為21個(gè)月。在所有納入的研究中，關(guān)節(jié)內(nèi)注射各種來源（骨髓、脂肪和臍帶血）的間充質(zhì)? ? 干細(xì)胞被證實(shí)在治療骨關(guān)節(jié)炎方面是有效和安全的。4人經(jīng)歷了嚴(yán)重的問題，包括骨髓感染和肺栓塞（被認(rèn)為與骨髓提取有關(guān)），以及22種可能的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛和水腫加劇，與該手術(shù)有關(guān)。
一項(xiàng)薈萃分析評(píng)估了不同來源的MSC治療KOA的臨床有效性和安全性，該薈萃分析包括18項(xiàng)試驗(yàn)和565名患者，這表明間充質(zhì)干細(xì)胞的利用可以增強(qiáng)KOA患者的基本評(píng)估、身體機(jī)能、疼痛緩解和安全性。
最近的一項(xiàng)薈萃分析包含79項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。自體條件血清、骨髓抽吸濃縮物、肉毒桿菌毒素、皮質(zhì)類固醇、透明質(zhì)酸、間充質(zhì)干細(xì)胞、臭氧、鹽水安慰劑、富含血小板的血漿、高生長因子血漿和基質(zhì)血管部分均作為關(guān)節(jié)內(nèi)注射劑（SVF）進(jìn)行測試。結(jié)果表明，不推薦MSC治療OA。
最近的另一項(xiàng)薈萃分析僅包含十八次滿足納入標(biāo)準(zhǔn)的論文。這項(xiàng)薈萃分析證實(shí)了間充質(zhì)干細(xì)胞治療老年人膝骨關(guān)節(jié)炎的安全性和有效性，表明這些療法可以減輕癥狀性膝骨關(guān)節(jié)炎的疼痛并增強(qiáng)膝關(guān)節(jié)功能。
結(jié)論與展望
骨關(guān)節(jié)炎是一種復(fù)雜的疾病，隨著人口老齡化，越來越多的人受到影響。目前，OA的治療重點(diǎn)是緩解臨床癥狀、改善關(guān)節(jié)活動(dòng)度、提高患者的生活質(zhì)量。然而，關(guān)節(jié)軟骨退化的過程并未逆轉(zhuǎn)，因此無法實(shí)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎的徹底治愈。
隨著對(duì)細(xì)胞再生和軟骨修復(fù)的研究不斷增加，單核細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞來源廣泛的優(yōu)勢及其增殖能力有望減緩骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展并實(shí)現(xiàn)徹底治愈。臨床前研究和臨床試驗(yàn)強(qiáng)調(diào)了間充質(zhì)干細(xì)胞在治療骨關(guān)節(jié)炎方面的治療潛力。然而，盡管間充質(zhì)干細(xì)胞具有治療價(jià)值，但距離臨床應(yīng)用還有相當(dāng)長的路要走。
參考資料：Lv Z, Cai X, Bian Y, et al. Advances in Mesenchymal Stem Cell Therapy for Osteoarthritis: From Preclinical and Clinical Perspectives. Bioengineering (Basel, Switzerland). 2023 Feb;10(2):195. DOI: 10.3390/bioengineering10020195. PMID: 36829689; PMCID: PMC9952673.
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