近日，干細胞轉(zhuǎn)換醫(yī)學雜志發(fā)表了一篇《同種異體干細胞療法治療新生兒疾病中的應(yīng)用：系統(tǒng)評價》的文獻綜述，研究系統(tǒng)地總結(jié)了已發(fā)表和正在進行的研究中使用干細胞療法治療新生兒疾病的臨床證據(jù)。
研究結(jié)果表明，間充質(zhì)干細胞治療新生兒疾病具有一定的安全性和可行性，但所有類型的細胞都缺乏療效數(shù)據(jù)。這些研究結(jié)果表明，需要對更廣泛的異體細胞群體進行進一步研究，尤其要強調(diào)它們對新生兒期需要治療干預(yù)的主要疾病的療效。
細胞療法是新生兒醫(yī)學潛在的范式轉(zhuǎn)變。特別是，它是減少早產(chǎn)和圍產(chǎn)期窒息并發(fā)癥的一種有前景的療法。它涉及移植干細胞來預(yù)防或逆轉(zhuǎn)疾病過程，并通過減少炎癥和促進受損或患病細胞或組織的內(nèi)源性修復來使器官和組織的結(jié)構(gòu)和功能正?；?/strong>。細胞療法通常用于治療癌癥和血液疾病，但其在新生兒中的再生和免疫調(diào)節(jié)應(yīng)用仍然是一個相對較新的領(lǐng)域，有許多未解答的問題。
臨床前研究已證明細胞療法在預(yù)防或治療與早產(chǎn)相關(guān)的病理學方面具有潛在作用，包括支氣管肺發(fā)育不良 (BPD)、早產(chǎn)性腦損傷、壞死性小腸結(jié)腸炎 (NEC)、和其他病癥，如圍產(chǎn)期窒息、圍產(chǎn)期動脈缺血性中風（PAIS）和先天性心臟病。這些臨床前研究表明，根據(jù)細胞類型和給藥時間，細胞療法可以通過抗炎、抗凋亡、旁分泌、或血管生成作用或在以下情況下調(diào)節(jié)組織損傷：一些干細胞可以替代受損的細胞。這些益處也顯示在調(diào)查細胞療法在幾種新生兒疾病中的作用的臨床研究中，一些研究表明它可能有希望；然而，數(shù)據(jù)并不可靠。
細胞療法大致分為自體療法（使用自己的細胞）或同種異體療法（來自他人的細胞）。雖然尚不清楚這兩種類型的細胞療法之間是否存在差異，但正在進行研究以檢查這兩種類型的細胞療法在各種新生兒病癥中的安全性和有效性。同種異體細胞療法的研究一直在蓬勃發(fā)展，考慮到自體細胞療法對于許多嬰兒來說是不可行的，因為通常不會預(yù)期復雜或早產(chǎn)，并且在某些嬰兒中，可能無法達到所需的目標細胞劑量。
然而，同種異體細胞療法并非沒有挑戰(zhàn)。同種異體細胞療法價格昂貴，有些需要廣泛的后勤支持。由于同種異體細胞產(chǎn)品中的細胞取自健康捐贈者，因此存在免疫反應(yīng)的風險，例如移植物抗宿主?。℅VHD）。此外，由于免疫系統(tǒng)對供體細胞的識別，供體細胞可以在提供任何治療或再生益處之前迅速從系統(tǒng)中去除。因此，了解新生兒期同種異體細胞治療是否安全、可行和有效非常重要。本系統(tǒng)評價的目的是檢查目前已發(fā)表的同種異體干細胞治療新生兒疾病中應(yīng)用的安全性、可行性和有效性的證據(jù)。
方法：檢索了Cochrane對照試驗中心注冊中心、Embase、Ovid Medline和各個注冊中心，以查找調(diào)查新生兒同種異體細胞療法的安全性、可行性和有效性的研究。兩位作者獨立選擇文章、提取數(shù)據(jù)并評估偏倚風險。
結(jié)果：系統(tǒng)檢索共獲得2390條記錄。排除174篇重復后，篩選出2216篇文章，選出102篇文章進行全文閱讀。此外，由于研究選擇日志中提到的原因，有67篇文章被排除（圖1）。
已發(fā)表的研究
表1概述了納入研究的詳細情況。在這12項研究中，5項為無對照組的I期研究，29,33,36,39,40。3項為病例報告，30,34,38。其余為II期隨機對照試驗、20隊列研究（I期臨床試驗與歷史病例匹配對照）、28,35描述性研究、31,37和病例系列研究。
| 學習 | 地點 | 設(shè)計 | 人口、樣本量 | 干涉 | 比較器 | 安全性和可行性 | 臨床結(jié)果 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?/strong>6 項研究，39 名參與者） | |||||||
| 安等人29 | 韓國 | 無對照組的開放標簽、I 期劑量遞增試驗 | 患有嚴重IVH 的24-30周嬰兒 n=9 | 腦室內(nèi)注射同種異體UCB-MSC5×106?1× 107/kg單劑量第 7-15天 | 不適用 | 安全性：所有嬰兒對注射的耐受性良好，移植后6小時內(nèi)沒有立即出現(xiàn)并發(fā)癥或死亡 88.9% (8/9) 的嬰兒出現(xiàn)與早產(chǎn)相關(guān)的嚴重不良事件 可行性：作者認為該療法可行 | 死亡：全部活著出院 BPD：88.9% (8/9) 出現(xiàn) BPD，其中 44.4% (4/9) 嚴重程度 腦損傷：11.1% (1/9) 注射后出現(xiàn)癲癇發(fā)作 NEC：22.2% (2/9) ) 出現(xiàn) NEC ROP：22.2% (2/9) 出現(xiàn)需要手術(shù)的 ROP |
| Allewelt 等人 (1996-2010) 31 和 Escolar 等人 (1998-2004) 37 | 我們 | 描述性研究（回顧性） | 患有早期嬰兒克拉伯病的嬰兒 Allewelt?，n=12 (1996-2010) Escolar，n=7 (1998-2004) | 同種異體UCB總有核細胞，劑量≥3×107/kg，第 12-28天，至少4/6HLA匹配 | 不適用 | 安全性：57% (4/7) 嬰兒出現(xiàn)急性GVHD（Escolar 等人提供） 可行性：不適用（作者表示他們評估了可行性，但未包括最終評估） | 死亡：Escolar 等人的研究顯示，36 個月時死亡率為 0.0% (0/7)；Allewelt 等人的研究中，16.6% (2/12) 因移植并發(fā)癥而在 5 年內(nèi)死亡。 腦損傷：Escolar 等人的 MRI 上髓鞘形成進展正常，100% (7/7)（3 年隨訪）；Allewelt 等人在 5 年時發(fā)現(xiàn)，80.0% (8/10) 的患者出現(xiàn)痙攣，0.0% (0/10) 的患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，并且沒有人出現(xiàn)視力或聽力損失 |
| 巴克等人33 | 荷蘭 | 開放標簽、無控制臂的 I 期試驗 | ≥36周疑似圍產(chǎn)期動脈缺血性卒中的嬰兒 n=10 | 中風后7天內(nèi)（第 12-29天）鼻內(nèi)注射一劑同種異體 BM-MSC45-50×106 | 不適用 | 安全性：MSC給藥后 3個月內(nèi)未檢測到嚴重不良事件或毒性體征（其中1例給藥后 1小時出現(xiàn)發(fā)燒，38℃，2小時內(nèi)自然消退） 可行性：100%（10/10）嬰兒，能夠診斷出現(xiàn) PAIS癥狀后7天內(nèi)進行治療 | 死亡：100% (10/10) 嬰兒在 3 個月時存活 腦損傷：0% (0/10) 嬰兒在 3 個月時出現(xiàn)意外的大腦結(jié)構(gòu)異常 早期神經(jīng)系統(tǒng)異常：30% (3/10) GMA/HINE 檢查異常 |
| 博茲卡亞等人34 | 火雞 | 案例報告 | 患有嚴重IVH 的27周早產(chǎn)兒 n=1 | 腦室內(nèi)和靜脈內(nèi)同種異體UCB-MSC 劑量各1次1×107/kg第6天 | 不適用 | 安全性： 2歲時存活的嬰兒 可行性： N/A | 死亡：2歲時存活的嬰兒 腦損傷：第 133 天，MRI 顯示心室正常，實質(zhì)內(nèi)含鐵血黃素積聚；2歲時神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)果正常 |
| 科頓等人36 | 我們 | 開放標簽，第一階段，無控制臂 | 患有HIE的36-41周嬰兒 n=6 | 48小時和2個月時靜脈注射同種異體UCMSCs2×106/kg（一名嬰兒僅接受1劑） | 不適用 | 安全性：沒有嬰兒出現(xiàn)輸液反應(yīng)，所有嬰兒血培養(yǎng)均為陰性 可行性：不適用 | 死亡：所有嬰兒在 6 個月大時均存活 |
| 萊斯尼克等人38 | 我們 | 案例報告 | 患有克拉伯氏病的 38 周足月嬰兒 n ?= 1 | 第19天同種異體UCB 細胞 （未提供類型、途徑和劑量信息） | 不適用 | 安全性：嬰兒開發(fā)的 III 級 GVHD 可行性：N/A | 死亡：8個月大的嬰兒存活 |
| 肺部疾病（5項研究，113 名參與者） | |||||||
| Chang 等人35 和 Ahn 等人28 | 韓國 | 隊列研究（開放標簽，第一階段，有匹配對照） | 23-29周有 BPD風險的早產(chǎn)兒 n=27 | 氣管內(nèi)同種異體 UCB-MSC前3個嬰兒1×107/kg，接下來6 個嬰兒第7-14天2× 107 /kg | 歷史對照組，不含 UCB-MSC，且胎齡、出生體重和呼吸系統(tǒng)嚴重程度相匹配（2:1 比例） | 安全性：無直接嚴重不良事件或劑量限制性毒性；給藥后 84 天內(nèi)，MSC 和對照組之間的嚴重不良事件發(fā)生率沒有差異 可行性 ：作者認為該療法可行 | 死亡：2 年內(nèi)校正年齡 0.0% (0/18) 對照 vs. 11.1% (1/9) MSC，膿毒癥出院后死亡 BPD：嚴重程度，對照 vs. MSC，輕度 27.8% (5/18) vs. MSC 66.7%（6/9）；中等 27.8% (5/18) 對比 33.3% (3/9)；嚴重 44.4% (8/18) vs. 0/0% (0/9)，P ?= .037 腦損傷，對照與 MSC：IVH 等級 ≥ 3 0.0% (0/18) vs. 0.0% (0/ 9); PVL 6% (1/18) 對比 11% (1/9) NEC：階段 ≥ 2b 11.1% (2/18) 對照對比 11.1% (1/9) MSC，P ?= 1.0 ROP：等級 ≥ 3 50.0 % (9/18) 對照組 vs. 11.1% (1/9) MSCs，P ?= .26 腦損傷：腦癱 7.1% (1/14) 對照組 vs. 0.0% (0/8) MSCs 組，P ?= .26 1.00；低MDI 10% (1/10) 對照組與0% (0/8) MSCs 組；失明（0% 與 0%）和聽力損失（0% 與 0%）沒有差異 |
| 安等人20 | 韓國 | II期隨機對照試驗 | 23-28周有 BPD 風險的早產(chǎn)兒 n=66 | 氣管內(nèi)同種異體 UCB-MSC1×107/kg 第5-14天 | 氣管內(nèi)注入等體積生理鹽水 | 安全性：未發(fā)現(xiàn)與 MSC 相關(guān)的嚴重不良事件 可行性：作者認為該療法可行 | 死亡：3.0% (1/33) 對照 vs. 9.1% (3/33) MSC，P ?= 0.30 BPD：嚴重 BPD 42.4% (14/33) 對照 vs. 27.3% (9/33) MSC，P ?= .20（輕度或中度 BPD 也沒有差異；亞組分析顯示 23-24 周 GA 亞組中重度 BPD 較低（19% (3/16) 對比 53% (8/15)；P ?= .04） NEC：階段 ≥2b 15.2% (5/33) 對照 vs. 9.1% (3/33) MSC，P? = .45 ROP：等級 ≥ 3 39.4% (13/33) 對照 vs. 23.3% (7/30) MSC，P? = .17 |
| 阿爾瓦雷斯-富恩特等人32 | 西班牙 | 案例系列 | 患有嚴重BPD 的24周早產(chǎn)兒 n=2 | 靜脈注射同種異體 BM-MSC 患者1：每周增加劑量，持續(xù)5周，5個月時1.1-13.9×106/kg（確切的出生后年齡不詳） 患者2：持續(xù)3周，第 85天5×106/kg | 不適用 | 安全性：兩名患者均未出現(xiàn)與 MSC 相關(guān)的急性不良事件 可行性：作者認為該療法可行 | 死亡：100% (2/2) 嬰兒死于氣胸和呼吸系統(tǒng)惡化 BPD：患者 1 沒有明顯的呼吸改善，兩名患者的肺損傷生物標志物發(fā)生不同變化 |
| 林等人39 | 澳大利亞 | 開放標簽、無控制臂的 I 期試驗 | 患有BPD的 24-28周早產(chǎn)兒 n=6 | 靜脈同種異體hAEC 1×106/kg天 | 不適用 | 安全性：16.7% (1/6) 的嬰兒在細胞給藥期間出現(xiàn)短暫的心肺功能損害（肺栓塞），其他嬰兒在使用內(nèi)置過濾器后沒有出現(xiàn)類似事件 可行性：作者認為該療法可行 | 死亡：16.7% (1/6)，hAEC 給藥后 1 個月，由于與 hAEC 無關(guān)的多器官衰竭 BPD 進展：100% (5/5) 存活的嬰兒患有 BPD 并發(fā)癥（全身性或肺動脈高壓） （作者報告了其他產(chǎn)后發(fā)病率） ，例如 IVH、ROP、NEC，但它們發(fā)生在 hAEC 之前） |
| 鮑威爾等人40 | 我們 | 開放標簽、無對照組的 I 期劑量遞增試驗 | 23-28周、出生體重500-1000克、24 小時內(nèi)需要機械通氣且不含表面活性劑的穩(wěn)定早產(chǎn)兒 n=12 | 氣管內(nèi)UCB間充質(zhì)基質(zhì)細胞1×107/kg (?n??=6) 和 2×107/kg (?n=6) 第5-14天 | 不適用 | 安全性：6小時內(nèi)無明顯心肺代償失調(diào)；72小時內(nèi)無劑量限制性毒性；66.7% (8/12) 嬰兒出現(xiàn)嚴重不良事件，但與研究藥物無關(guān) 可行性：作者認為該療法可行，但未提供定義 | 死亡：完成研究后，8.3% (1/12) 嬰兒死于肺動脈高壓 BPD：83.3% (10/12) 嬰兒患有嚴重 BPD，16.6% (2/12) 嬰兒患有輕度 BPD 腦損傷：0% (0/ 12) 嬰兒出現(xiàn)嚴重 IVH NEC：0% (0/12) 嬰兒出現(xiàn) NEC ROP：91.7% (11/12) 嬰兒出現(xiàn) ROP |
| 胃腸道疾病（1 項研究，1 名參與者） | |||||||
| 阿克杜曼等人30 | 火雞 | 案例報告 | 患有SVT相關(guān) NEC的37周足月嬰兒 n=1 | 靜脈注射同種異體 UC-MSC1×107第26 天 | 不適用 | 安全性：未提及不良事件 可行性：N/A | 死亡：無 NEC 進展：MSC 后腸道血流量增加 |
同種異體干細胞移植：適應(yīng)癥、來源、劑量和途徑
同種異體細胞用于人類新生兒試驗中治療各種疾病，最常見的是BPD（5項研究，113名嬰兒）（圖2）。其他病癥包括克拉伯?。?項研究，13名嬰兒）、IVH（2項研究，10名早產(chǎn)兒）、PAIS（1項研究，10名嬰兒）、缺氧缺血性腦?。℉IE）（1項研究， 6名嬰兒）、36和NEC（1份報告，1名嬰兒）。大多數(shù)研究使用源自UCB的間充質(zhì)基質(zhì)細胞 (MSC)（9項研究中的153名嬰兒中的134名）（5項研究）、臍帶組織（2項研究）、骨髓（2項研究），每公斤或45至5000萬個細胞的累積劑量在2至2000萬個MSC之間。
其他研究使用每公斤體重3000萬個UCB衍生的總有核細胞 (TNC) 和每公斤體重100萬個人羊膜上皮細胞( hAEC) 。常用靜脈途徑；然而，一些研究通過心室內(nèi)、鼻內(nèi)、和氣管內(nèi)途徑施用細胞。在一份報告中，細胞通過靜脈內(nèi)和心室內(nèi)途徑施用。
支氣管肺發(fā)育不良：近年來的臨床試驗結(jié)果表明，間充質(zhì)干細胞可有效治療BPD，促進早產(chǎn)兒的支氣管和肺泡發(fā)育成熟；不僅如此，還能通過減緩肺泡纖維化、減輕炎性反應(yīng)、減少細胞凋亡，從而減輕高氧導致的肺損傷。
研究一：泰安市中心醫(yī)院18例臍帶間充質(zhì)干細胞移植防治早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的臨床研究。
【研究機構(gòu)】泰安市中心醫(yī)院
【研究對象】出生后24h確診為3級以上新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）的早產(chǎn)兒18例?；純撼錾笤\斷為NRDS，經(jīng)過積極治療好轉(zhuǎn)后，再次出現(xiàn)白肺情況的患兒日后發(fā)生嚴重BPD的幾率明顯增高，因此本實驗選擇重度NRDS進行研究。
【治療方法】試驗組患兒分別于生后7天、14天接受2次細胞懸液氣管內(nèi)滴入，每次2ml，滴入后給予復蘇氣囊加壓通氣3min，6h內(nèi)避免氣道吸引，對照組患兒僅給予同體積生理鹽水氣管內(nèi)滴入，密切觀察兩組患兒呼吸及生命體征。
【研究結(jié)果】接受臍帶間充質(zhì)干細胞移植的試驗組患兒BPD的發(fā)病比例、平均住院時間、用氧時間、1歲內(nèi)肺炎發(fā)生頻率等均明顯低于對照組，體質(zhì)量增長高于對照組。
早產(chǎn)兒：2014年，韓國Won Soon Park小組全球首次對9例極早產(chǎn)胎兒進行臍帶血間充質(zhì)干細胞移植，這是一項開放式I期劑量遞增研究，細胞通過氣管內(nèi)途徑移植，劑量為1或2×107，結(jié)果證實安全性良好，與基線及移植后第3天相比，第7天氣管吸出物中白細胞介素-6、白細胞介素-8、基質(zhì)金屬蛋白酶-9、腫瘤壞死因子α和轉(zhuǎn)化生長因子β1的水平顯著降低。
小兒腦癱：2018年，西安交通大學醫(yī)學院神經(jīng)生物學研究所呂海俠教授在細胞移植期刊（Cell Transplantation）上發(fā)表了一篇研究成果。
通過隨機、安慰劑對照的臍帶血間充質(zhì)干細胞輸注治療腦癱患兒，結(jié)果顯示臍帶血間充質(zhì)干細胞治療組患兒的癥狀改善程度顯著優(yōu)于對照組。證實間充質(zhì)干細胞治療腦癱安全且效果顯著。
已注冊或正在進行的研究
納入了21項正在進行的研究，評估了1020名足月兒和早產(chǎn)兒的同種異體細胞療法。大多數(shù)研究使用間充質(zhì)干細胞（16項研究;每公斤1至8000萬個細胞）;然而，少數(shù)研究正在使用hAEC（1項研究;每公斤2-1000萬個細胞）和UCB來源的單核細胞（1項研究;每公斤0.5-300萬個細胞），神經(jīng)祖細胞（1項研究;每公斤1200萬個細胞），CL2020細胞，一種多譜系分化應(yīng)激持久細胞產(chǎn)品（1項研究;每公斤1.5至1500萬個細胞）。
大多數(shù)研究（17項研究，833名受試者）正在評估同種異體細胞療法在患有BPD或有BPD風險的極早產(chǎn)兒中的作用。大多數(shù)是評估安全性和可行性的I期試驗;然而，一些隨機試驗（6項隨機對照試驗，樣本量在57至200之間）已被計劃確定臨床結(jié)局的療效。此外，一些研究（3項研究，151名受試者）正在評估同種異體細胞療法在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用，其中2項試驗側(cè)重于HIE（神經(jīng)祖細胞和CL2020細胞）和一項關(guān)于IVH（MSCs）的試驗。
近十年來，很少有研究（19%）被注冊，但尚未完成。此外，許多研究（43%）的招募情況尚不清楚。最后，很少有研究（14%）已經(jīng)完成，但報告尚未發(fā)表。所有正在進行的關(guān)于新生兒同種異體細胞療法的試驗摘要見表2。
| 學習 | 地位 | 地點 | 設(shè)計 | 人口 | 干涉 | 比較器 | 研究的主要結(jié)果 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 神經(jīng)病學（3項研究，151名參與者） | |||||||
| 造氣術(shù)治療早產(chǎn)兒IVH的療效和安全性（IIa期） NCT02890953?41 | 未知 (2016) | 韓國 | 隨機對照試驗 | 23-34周，IVH 3-4級 n=22 | 通過心室抽液腦室內(nèi)注射UC-MSC （未提供劑量和時間信息） | 經(jīng)腦室抽液腦室內(nèi)注射生理鹽水 | 死亡或分流手術(shù)直至校正年齡 40 周 |
| 神經(jīng)祖細胞和旁分泌因子治療缺氧缺血性腦病 (NCT02854579) 42 | 未知 (2013) | 中國 | 隨機對照試驗 | ≥34 周且體重≥2000 g，有腦病跡象 n ?= 120 | 鞘內(nèi)神經(jīng)祖細胞 4×106天2-3、5 和10 鞘內(nèi)濃縮人MSC 旁分泌因子12、24和48小時0.5 mL 鞘內(nèi)神經(jīng)祖細胞和鞘內(nèi)人 MSC 旁分泌因子 | 常規(guī)治療 | 7天前的安全性和2周和4周時的有效性（新生兒行為評估） |
| CL2020細胞治療新生兒缺氧缺血性腦?。⊿HIELD）的臨床試驗 （NCT04261335）43 | 進行中（2020） | 日本 | 無對照組的 I 期劑量遞增試驗 | >36 周且體重 >1800g 且患有腦病 n ?= 9 | 靜脈注射 CL2020 1.5或15×106天 5-14 | 不適用 | 12周時的不良事件 |
| 肺部（17 項研究，833 名參與者） | |||||||
| 氣管內(nèi)臍帶間充質(zhì)干細胞治療支氣管肺發(fā)育不良（NCT03645525）44 | 進行中 (2018) | 中國 | 隨機對照試驗 | 患有 BPD 的極早產(chǎn)兒 n ?= 180 | 氣管內(nèi)人UC-MSCs 2×107/kg | 生理鹽水 | 移植后3天的需氧量 |
| 人羊膜細胞預(yù)防支氣管肺發(fā)育不良：I 期劑量遞增研究方案 (ACTRN12618000920291) 60 | 進行中 (2018) | 澳大利亞 | 無對照組的 I 期劑量遞增試驗 | <29 周存在嚴重 BPD 高風險 n ?= 24 | 靜脈注射hAEC2-10 ×106/kg第14-18天 | 不適用 | 校正年齡 2 歲之前安全 |
| 同種異體人臍帶間充質(zhì)干細胞治療兒童嚴重支氣管肺發(fā)育不良：隨機對照試驗研究方案 (NCT01775774) 45 | 進行中（2019） | 中國 | 隨機對照試驗 | 0-1 歲患有嚴重 BPD n ?= 72 | 靜脈注射人UC-MSCs2.5-5×106/kg （未提供時間信息） | BPD 的常規(guī)支持治療 | 氧療累計持續(xù)時間 |
| 臨床試驗：擴增臍帶同種異體胎兒間充質(zhì)干細胞治療早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的可行性和安全性（EudraCT 2014-003108-56）62 | 正在進行/重新啟動（2014） | 西班牙 | 具有歷史對照的 I 期試驗 | <28 周或體重 < 1250 g 適合接受皮質(zhì)類固醇治療 n ?= 10 | 靜脈注射UC-MSC5 mL/kg，3劑 （未提供時間信息） | 歷史控制 | MSC治療的可行性和安全性 |
| 同種異體臍帶血防治早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的臨床對照研究（ChiCTR2000035227）63 | 招聘完成（2017） | 中國 | 非隨機觀察研究 | <28 周且體重 <1250g，BPD 高風險 n ?= 24 | 臍帶血輸血 （未提供劑量和時間信息） | 生理鹽水 | 氧療以及有創(chuàng)和無創(chuàng)機械通氣的持續(xù)時間 |
| 同種異體人臍帶血來源的單核細胞對于死亡高風險的極端早產(chǎn)兒的安全性：一項描述性研究61 | 已完成但尚未經(jīng)過同行評審或發(fā)布（2015 年） | 中國 | I 期單臂研究 | <28周需要長期有創(chuàng)呼吸支持 | UCB單核細胞0.5-3×106/kg | 不適用 | 校正年齡 48 個月之前的安全性 |
| 針對患有支氣管肺發(fā)育不良風險的極端早產(chǎn)兒的細胞療法 (NCT04255147) 46 | 尚未招募（2022 年） | 加拿大 | 無對照組的 I 期劑量遞增試驗 | <28 周插管機械通氣 n=9 | 靜脈內(nèi)同種異體 UC 來源的間充質(zhì)基質(zhì)細胞1-10×106/kg 第7-21天 | 不適用 | 劑量限制性毒性 |
| 人間充質(zhì)干細胞治療支氣管肺發(fā)育不良 (NCT03558334) 47 間 充質(zhì)干細胞治療支氣管肺發(fā)育不良的隨訪研究 (NCT03873506) 48 | 未知 (2018) | 中國 | I 期非隨機劑量遞增試驗 | 患有 BPD 的早產(chǎn)兒 n=12（后續(xù)研究，n=30） | 靜脈注射UC-MSC 1-5×106/kg （未提供時間信息） | 無 UC-MSC | 24小時內(nèi)不良反應(yīng) 隨訪研究：2年內(nèi)因呼吸道感染再次入院率和住院時間 |
| 用于支氣管肺發(fā)育不良高危嬰兒的人間充質(zhì)干細胞 (NCT03774537) 49 | 未知 (2019) | 中國 | I 期非隨機劑量遞增試驗 | 23-28 周，體重 500-1000 g，插管機械通氣 n ?= 20 | 靜脈注射UC-MSC1-5×106/kg第5-14天 | 無 UC-MSC | 24小時內(nèi)不良反應(yīng) |
| 氣管內(nèi)臍帶間充質(zhì)干細胞治療嚴重支氣管肺發(fā)育不良（NCT01207869）50 | 未知 (2010) | 中國 | 隨機對照試驗 | 患有嚴重 BPD 的極早產(chǎn)兒 n ?= 10 | 氣管內(nèi)UC-MSC3×106/kg （未提供時間信息） | 生理鹽水 | 20 周時 BAL 液和 PAP 中的細胞因子濃度 |
| 干細胞治療支氣管肺發(fā)育不良 (NCT03378063) 51 | 未知 (2017) | 中國 | 隊列研究 | 患有 BPD 的早產(chǎn)兒 n ?= 100 | UC-MSC （未提供途徑、劑量和時間信息） | 無 UC-MSC | 2年內(nèi)死亡 |
| 間充質(zhì)干細胞預(yù)防嬰兒支氣管肺發(fā)育不良（NCT03631420）52 | 進行中 (2018) | 中國 | 無對照組的 I 期劑量遞增試驗 | 23-29周，體重501-1249 g，BPD n=9 | UC-MSCs 3-30 × 106/kg （未提供路線和時間信息） | 不適用 | 3個月時不良事件 |
| 對完成 PNEUMOSTEM I 期研究的患者進行 PNEUMOSTEM 長期安全性和有效性隨訪研究 (NCT02023788) 53 | 招聘完成（2014年） | 韓國 | 無控制臂的 I 期試驗 | 23-29周有 BPD風險 n=8 | 氣管內(nèi)UC-MSC1-2 ×107/kg天7-14 | 不適用 | 60個月校正年齡時的不良反應(yīng) |
| PNEUMOSTEM 用于預(yù)防和治療早產(chǎn)兒嚴重 BPD (NCT03392467) 54 完成 PNEUMOSTEM II 期 (MP-CR-012) 臨床試驗受試者的安全性和有效性的隨訪研究 (NCT04003857) 55 | 進行中（2019） | 韓國 | II 期隨機對照試驗 | 23-25周，體重500-1250g，使用呼吸機 n=60 | 氣管內(nèi)UC-MSC1×107/kg第5-14天 | 氣管內(nèi)生理鹽水 | 經(jīng)后36周時嚴重 BPD或死亡 60個月校正年齡時的安全性和有效性 |
| 氣管內(nèi)灌注間充質(zhì)干細胞治療支氣管肺發(fā)育不良（NCT03683953）56 | 未知 (2018) | 中國 | 隨機對照試驗 | 使用呼吸機 28-37周 n=200 | 氣管內(nèi)MSC25×106/kg第 14 天 | 氣管內(nèi)生理鹽水第14天 | 28天時患有BPD的患者 |
| 臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療支氣管肺發(fā)育不良（NCT04062136）57 | 未知 (2019) | 越南 | 無控制臂的 I 期試驗 | 患有BPD的1-6個月大嬰兒 n=10 | 基線時和術(shù)后1周靜脈注射UC-MSC1×106/kg | 不適用 | 不良事件和患者在 9個月時未吸氧 |
| 人間充質(zhì)干細胞治療中度和重度支氣管肺發(fā)育不良 （NCT03601416）58 | 未知 (2019) | 中國 | 隨機對照試驗 | 患有BPD的嬰兒 n=57 | 靜脈注射UC-MSC1或5×106/kg （未提供時間信息） | 無UC-MSC | O2治療的持續(xù)時間 |
| 心臟（1 項研究，36 名參與者） | |||||||
| 用于先天性心臟病嬰兒的間充質(zhì)基質(zhì)細胞 (MedCaP) (NCT04236479) 59 | 進行中（2020） | 我們 | 無對照組的 I 期劑量遞增試驗 | 接受先天性心臟缺陷修復的 ≤3個月嬰兒 n=36 | BM-間充質(zhì)基質(zhì)細胞通過體外循環(huán)1-80×106/kg （未提供時間信息） | 不適用 | 45天時出現(xiàn)不良事件和/或提前停止治療 |
綜述結(jié)果
納入了12項已發(fā)表的研究（153名嬰兒）和21項正在進行的研究。這些研究主要來源于臍帶血（UCB）的同種異體細胞。間充質(zhì)基質(zhì)細胞（MSCs）是主要使用的細胞類型（153名嬰兒中有134名）;其他包括UCB衍生的總有核細胞 （TNC） 和人羊膜上皮細胞（hAEC）。應(yīng)用包括支氣管肺發(fā)育不良（BPD;113名嬰兒）、克拉伯病（13名嬰兒）、腦室內(nèi)出血（10名嬰兒）、圍產(chǎn)期動脈缺血性腦卒中（10名嬰兒）、缺氧缺血性腦?。?名嬰兒）和壞死性小腸結(jié)腸炎（1名嬰兒）。
12項研究中有9項未報告任何與細胞給藥相關(guān)的嚴重不良事件（SAE）。三項研究報告了SAE，如5名嬰兒的移植物抗宿主?。℅VHD）（UCB-DERIVED TNCs治療Krabbe?。?和1名嬰兒的短暫性心肺功能損害（BPD的hAEC）。關(guān)于療效結(jié)局的數(shù)據(jù)有限。
結(jié)論
同種異體細胞療法在新生兒疾病中的應(yīng)用是安全的和可行性，主要來自間充質(zhì)干細胞的使用。需要其他細胞類型的進一步安全性數(shù)據(jù)，并且需要確定不同環(huán)境中GVHD的風險。
參考資料：Razak A, Lei D, McDonald CA, et al. Allogeneic Cell Therapy Applications in Neonates: A Systematic Review. Stem Cells Translational Medicine. 2023 Oct;12(10):651-664. DOI: 10.1093/stcltm/szad048. PMID: 37603845; PMCID: PMC10552935.
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