介紹

慢性缺血性心臟病仍然是全世界發(fā)病和死亡的主要原因，50%的診斷病例??在5年內(nèi)死亡。在這種情況下，干細(xì)胞移植被認(rèn)為是一種潛在的治療方法，可減少急性心肌梗死后的缺血性損傷并恢復(fù)心臟功能。

干細(xì)胞治療的基礎(chǔ)是缺血性損傷后心肌內(nèi)源性再生不足以代償受損的心肌組織。然而，該領(lǐng)域的可用數(shù)據(jù)存在爭議。雖然干細(xì)胞療法已被證明是可行且安全的，但臨床試驗(yàn)顯示，無論使用何種細(xì)胞類型，其益處都不一致。

該領(lǐng)域過去的研究表明，干細(xì)胞移植可能為先前藥物和手術(shù)治療失敗的終末期慢性缺血性心臟病患者提供潛在的治療選擇。然而，這種治療方式可能有一些缺點(diǎn)，例如手術(shù)復(fù)雜，需要高度專業(yè)化的多學(xué)科中心和高成本?？傮w而言，已發(fā)表的研究結(jié)果相互矛盾，并且關(guān)于這種治療的長期療效的明確結(jié)論尚未得到一致證實(shí)。

干細(xì)胞治療慢性缺血性心臟病：臨床案例回顧

這篇敘述性綜述的創(chuàng)新之處在于，只關(guān)注招募患有慢性缺血性心臟病但沒有心力衰竭的患者的研究，從而使數(shù)據(jù)分析更加均勻。此外，這項(xiàng)研究還比較了移植過程中使用的不同細(xì)胞類型的功效。

干細(xì)胞移植功效的主要機(jī)制包括直接再生、免疫調(diào)節(jié)、微環(huán)境改善和內(nèi)源性心臟修復(fù)。然而，最初提出的新生心肌生成的心臟保護(hù)機(jī)制尚未得到證實(shí)。最近的研究支持干細(xì)胞通過旁分泌介導(dǎo)的機(jī)制和改善微循環(huán)發(fā)揮積極作用。

已利用源自骨髓、外周血、間充質(zhì)和心臟細(xì)胞的不同自體或同種異體干細(xì)胞類型（圖1) 。由于使用的細(xì)胞類型（骨髓源性單核細(xì)胞、骨骼肌成肌細(xì)胞、脂肪干細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞、心臟基質(zhì)細(xì)胞等）、注射的細(xì)胞數(shù)量不同，細(xì)胞療法的功效在不同的試驗(yàn)中存在顯著差異?；颊咛卣鳌⒀芯吭O(shè)計(jì)和終點(diǎn)。因此，已經(jīng)報(bào)道了相互矛盾的結(jié)果，并且尚未確定最佳的干細(xì)胞類型和劑量以及移植方案。最后，人們對干細(xì)胞移植治療慢性缺血性心臟病的潛在益處知之甚少。

PBC：外周血來源的祖細(xì)胞；BMC：骨髓來源的祖細(xì)胞；MESC：間充質(zhì)干細(xì)胞。

方法

選擇標(biāo)準(zhǔn)

2005年至2023年，通過在www.pubmed.gov和Cochrane圖書館中應(yīng)用搜索詞“慢性缺血性心臟病”、“骨髓細(xì)胞”、“干細(xì)胞”、“間充質(zhì)干細(xì)胞”來選擇臨床試驗(yàn)。

如果研究是隨機(jī)盲法試驗(yàn)、隨機(jī)非盲法試驗(yàn)和隨訪6/12個(gè)月的非隨機(jī)試驗(yàn)，則納入研究。排除標(biāo)準(zhǔn)包括患有缺血性和非缺血性心力衰竭、慢性心力衰竭、擴(kuò)張型心肌病以及急性和慢性心絞痛患者的臨床試驗(yàn)以及結(jié)果數(shù)據(jù)不完整的臨床試驗(yàn)（從而減少磨損偏倚）。

結(jié)果參數(shù)

左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）和紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）分級的變化被確定為長期隨訪的結(jié)果參數(shù)。選擇 LVEF 是因?yàn)樵撝翟谒醒芯恐卸加袌?bào)告，并且代表了評估慢性缺血性心臟病患者心肌效率的主要參數(shù)。每項(xiàng)研究中均記錄了干細(xì)胞移植前和移植后6/12個(gè)月的LVEF值以及6/12個(gè)月時(shí)LVEF變化百分比的統(tǒng)計(jì)顯著性。還記錄了基線時(shí)和干細(xì)胞移植后6/12個(gè)月的NYHA等級。

統(tǒng)計(jì)分析

使用以下公式計(jì)算治療前后LVEF值的絕對平均差和相對百分比平均差：絕對平均差（最終 LVEF – 基礎(chǔ) LVEF），相對百分比平均差 [100 *（最終 LVEF – 基礎(chǔ) LVEF）/基礎(chǔ)左心室射血分?jǐn)?shù)]。

結(jié)果

試驗(yàn)分析

選取2005年至2023年期間的24項(xiàng)臨床試驗(yàn)。其中分別有10項(xiàng)隨機(jī)盲法、10項(xiàng)隨機(jī)非盲法和4項(xiàng)非隨機(jī)試驗(yàn)。入組患者總數(shù)為1824名（929 名接受治療的患者，779名男性，平均年齡62歲）。移植細(xì)胞總數(shù)范圍為5×10⁶至1,300×10⁶，具體取決于細(xì)胞類型、細(xì)胞群純化和移植途徑（表格1）。間充質(zhì)干細(xì)胞（MESC）、骨髓源性祖細(xì)胞（BMC）、外周血源性祖細(xì)胞（PBC）和心肌源性細(xì)胞（CDC）分別在9、8、5和2項(xiàng)試驗(yàn)中進(jìn)行移植。15項(xiàng)試驗(yàn)分別采用心肌內(nèi)移植手術(shù)，9項(xiàng)試驗(yàn)采用冠狀動(dòng)脈內(nèi)移植手術(shù)（表2）。

左心室射血分?jǐn)?shù)變化

基線時(shí)平均LVEF為34.6%（范圍27.1%-44.4%）。13項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告稱，干細(xì)胞移植后6/12個(gè)月時(shí)，絕對平均 LVEF百分比從4%增加至19%，具有統(tǒng)計(jì)顯著性（p值范圍為0.05至0.0001）（表格1）。我們進(jìn)一步分析了干細(xì)胞移植前后LVEF值的相對百分比平均差異。

數(shù)據(jù)分析證實(shí)，24項(xiàng)試驗(yàn)中有13項(xiàng)試驗(yàn)的LVEF相對百分比從10.6%增加至61.3%。與移植CD133-細(xì)胞的患者 (5.5%) 相比，移植BMC或PBCCD133+純化干細(xì)胞的患者的絕對平均LVEF增加百分比約為兩倍(11.5%)。在接受冠狀動(dòng)脈內(nèi)移植或心肌內(nèi)移植的患者之間，沒有觀察到絕對平均LVEF增加百分比存在顯著差異（分別為8.8%和8.0%）。

NYHA變化

NYHA類別變異在19項(xiàng)研究中進(jìn)行了評估，其中10項(xiàng)研究報(bào)告LVEF顯著增加。其中，NYHA等級分別在2、3、4和2項(xiàng)試驗(yàn)中從IV降至II、從III降至II、從III降至I、從II降至I（表格1）。

討論

關(guān)于干細(xì)胞移植治療缺血性心臟病療效的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)報(bào)告了相互矛盾的結(jié)果。杰瓦南瑟姆等人。2012年發(fā)表了一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和薈萃分析，報(bào)告了2,635名接受BMC干細(xì)胞治療缺血性心臟病的患者。作者得出結(jié)論，移植改善了LVEF，并且有益效果持續(xù)6個(gè)月，降低了死亡率和心肌梗塞復(fù)發(fā)。

2022年，Banovic等人回顧了過去20年發(fā)表的臨床試驗(yàn)。作者表明，1,326名患者參加了對干細(xì)胞治療慢性缺血性和非缺血性擴(kuò)張型心肌病療效進(jìn)行評估的研究，并得出結(jié)論認(rèn)為，只有小規(guī)模臨床試驗(yàn)顯示出有希望的結(jié)果。然而，研究結(jié)果并不統(tǒng)一，試驗(yàn)之間的比較也很困難，因?yàn)椴煌芯康幕颊咛卣?、研究設(shè)計(jì)、細(xì)胞類型、移植程序、注射細(xì)胞數(shù)量和終點(diǎn)顯示出顯著差異。

最近，我們回顧了2000年至2020年期間招募了3,142名患者的34項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，評估干細(xì)胞移植對急性心肌梗死后6個(gè)月時(shí)LVEF增加的療效。盡管對相當(dāng)多的患者進(jìn)行了評估，但結(jié)果表明這種治療方法的療效不確定。事實(shí)上，20項(xiàng)試驗(yàn)顯示LVEF顯著增加，而14項(xiàng)試驗(yàn)沒有顯示LVEF改善。這些爭議促使本綜述旨在探討干細(xì)胞移植對患有慢性缺血性心臟病但心肌梗死后無心力衰竭的患者的療效。

為此，我們檢索了PubMed和Cochrane圖書館的臨床試驗(yàn)，并選擇了2005年至2023年發(fā)表的24項(xiàng)試驗(yàn)，納入了1,824名患者。

移植患者的基線心肌功能嚴(yán)重受損，左心室射血分?jǐn)?shù)在26%至46%之間。13項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告了干細(xì)胞移植后 6/12個(gè)月時(shí)絕對和相對LVEF百分比顯著增加的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而11項(xiàng)研究沒有報(bào)告獲益。此外，通過冠狀動(dòng)脈內(nèi)或心肌內(nèi)途徑移植的患者之間沒有報(bào)告結(jié)果差異。在10項(xiàng)試驗(yàn)中，NYHA分級從重度降至輕度/中度，其中干細(xì)胞移植后6/12個(gè)月報(bào)告LVEF顯著增加。

移植細(xì)胞的細(xì)胞類型可能會(huì)影響移植程序的功效。

有趣的是，所有研究都使用BMC和PBC干細(xì)胞進(jìn)行移植，結(jié)果顯示出積極的結(jié)果。更有趣的是，與移植CD133-細(xì)胞的患者相比，移植BMC或PBCCD133+干細(xì)胞的患者的LVEF增加約兩倍。這一發(fā)現(xiàn)與最近的研究一致，報(bào)告稱移植的BMC CD133+細(xì)胞可提高嚴(yán)重缺血性心肌病患者的功能鍛煉能力。值得注意的是，CD133+細(xì)胞代表最不成熟的細(xì)胞群，已在臨床前模型中顯示出能夠有效地再生缺血心肌。

細(xì)胞劑量可能是干細(xì)胞移植功效的重要決定因素，因?yàn)楦呒?xì)胞數(shù)量會(huì)增加成本和不良反應(yīng)，而低細(xì)胞數(shù)量可能會(huì)導(dǎo)致不令人滿意的結(jié)果。然而，很少有研究評估劑量效應(yīng)關(guān)系。

在評估當(dāng)前敘述性綜述和我們之前的研究中報(bào)告的結(jié)果時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，該研究包括總共4,966名因使用不同的干細(xì)胞、移植方案和終點(diǎn)而受到急性和慢性缺血性心臟病影響的患者。此外，數(shù)據(jù)分析的統(tǒng)計(jì)意義受到一些研究中治療的患者數(shù)量較少的限制，這影響了結(jié)果的價(jià)值。

結(jié)論

總體而言，已發(fā)表的有關(guān)該主題的研究結(jié)果與得出有關(guān)干細(xì)胞治療心臟病改善心臟功能和生活質(zhì)量的長期有效性的結(jié)論是矛盾的。因此，需要進(jìn)行大型多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)來確定移植干細(xì)胞的最佳類型和劑量，并確定更好的移植方案。

參考資料：Carbone RG, Negrini S, Murdaca G, Fontana V, Puppo F. Stem cells treatment in chronic ischemic heart disease: a narrative review. Am J Stem Cells. 2023 Oct 20;12(4):65-72. PMID: 38021453; PMCID: PMC10658134.

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