在人類(lèi)不斷尋求生命靈藥的過(guò)程中，科學(xué)不斷將矛頭指向干細(xì)胞。越來(lái)越多的研究表明，保持干細(xì)胞的健康能促進(jìn)健康長(zhǎng)壽，而新的研究結(jié)果表明，保持干細(xì)胞的清潔和整齊是不可或缺的一步。

美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的研究人員在2023年3月21日發(fā)表在《細(xì)胞干細(xì)胞》（Cell Stem Cell）雜志上的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，造血干細(xì)胞使用一種意想不到的方法來(lái)處理折疊錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)，而這種途徑的活性會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而退化。作者說(shuō)，增強(qiáng)這種專(zhuān)門(mén)的垃圾處理系統(tǒng)有助于預(yù)防與年齡有關(guān)的疾病。

這項(xiàng)研究的重點(diǎn)是造血干細(xì)胞（HSCs）。造血干細(xì)胞是骨髓中的細(xì)胞，在人的一生中都在制造新的血液和免疫細(xì)胞。造血干細(xì)胞的功能一旦減弱或喪失，就會(huì)導(dǎo)致血液和免疫疾病，如貧血、凝血和癌癥。

“該研究的資深作者、加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院副教授羅伯特-西格納（Robert Signer）博士說(shuō)：“干細(xì)胞的作用是長(zhǎng)期的。”它們對(duì)長(zhǎng)壽的需求要求它們與體內(nèi)所有短命細(xì)胞的連接方式不同”。

保持干細(xì)胞健康的關(guān)鍵是維持蛋白質(zhì)平衡。先前的研究表明，干細(xì)胞（包括造血干細(xì)胞）合成蛋白質(zhì)的速度比其他細(xì)胞類(lèi)型慢得多，優(yōu)先考慮的是質(zhì)量而不是數(shù)量。這有助于它們?cè)诤铣蛇^(guò)程中少犯錯(cuò)誤，因?yàn)殄e(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)如果堆積起來(lái)，會(huì)對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性。

盡管如此，一些錯(cuò)誤或蛋白質(zhì)損傷還是不可避免的，因此研究人員著手了解干細(xì)胞如何確保這些蛋白質(zhì)被正確丟棄。

在大多數(shù)細(xì)胞中，受損或折疊錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)會(huì)被單獨(dú)標(biāo)記處理。然后，一種名為蛋白酶體的移動(dòng)蛋白質(zhì)破壞器會(huì)發(fā)現(xiàn)這些標(biāo)記蛋白質(zhì)，并將其分解成原始氨基酸成分。但在新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)造血干細(xì)胞中的蛋白酶體活性特別低。這讓研究小組百思不得其解：如果擺脫受損蛋白質(zhì)對(duì)干細(xì)胞如此重要，為什么蛋白酶體的活性會(huì)降低呢？

通過(guò)一系列后續(xù)實(shí)驗(yàn)，研究小組發(fā)現(xiàn)造血干細(xì)胞使用的是一種完全不同的系統(tǒng)。在這個(gè)系統(tǒng)中，受損和折疊錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)被收集起來(lái)，并被運(yùn)送到名為 “凝集體”的集群中。一旦被聚集到一個(gè)地方，它們就會(huì)被溶酶體（一種含有消化酶的細(xì)胞器）集體破壞，這個(gè)過(guò)程被稱(chēng)為 “聚集吞噬”。

“西格納說(shuō)：”這里非常不尋常的是，這種途徑被認(rèn)為只會(huì)作為極端應(yīng)激反應(yīng)觸發(fā)，但它實(shí)際上是干細(xì)胞使用的正常生理途徑。”這強(qiáng)調(diào)了干細(xì)胞預(yù)防壓力是多么關(guān)鍵，這樣它們才能保持健康和長(zhǎng)壽。

那么，為什么要采用這種不同的系統(tǒng)呢？蛋白酶體方法的一個(gè)主要優(yōu)勢(shì)是，它能立即分解蛋白質(zhì)，產(chǎn)生氨基酸，細(xì)胞可以重新利用這些氨基酸來(lái)構(gòu)建新的蛋白質(zhì)。但干細(xì)胞對(duì)構(gòu)建新蛋白質(zhì)不太感興趣。因此，作者認(rèn)為，干細(xì)胞將受損蛋白質(zhì)集中儲(chǔ)存在一個(gè)地方，可能是在創(chuàng)建自己的資源庫(kù)，可在以后真正需要時(shí)使用，如受傷后或再生時(shí)。

“西格納說(shuō)：”人體確實(shí)不能冒失去干細(xì)胞的風(fēng)險(xiǎn)，因此，有了這些原材料儲(chǔ)備，就能讓它們?cè)谟晏斓玫礁啾Ｗo(hù)。“干細(xì)胞是馬拉松選手，但當(dāng)情況需要時(shí)，它們也需要成為世界級(jí)的短跑選手。

當(dāng)研究人員從基因上禁用聚合吞噬途徑時(shí)，干細(xì)胞開(kāi)始積累聚集蛋白，這損害了它們的體能、壽命和再生活性。

研究小組隨后發(fā)現(xiàn)，雖然幾乎所有年輕干細(xì)胞都有侵襲體，但在衰老的某個(gè)階段，侵襲體幾乎完全消失。作者認(rèn)為，干細(xì)胞在衰老過(guò)程中無(wú)法有效地破壞折疊錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)，這可能是導(dǎo)致干細(xì)胞功能衰退和由此引發(fā)老年相關(guān)疾病的關(guān)鍵因素。

“西格納說(shuō)：”我們希望，如果我們能提高干細(xì)胞維持聚合吞噬途徑的能力，我們就能在衰老過(guò)程中更好地保護(hù)干細(xì)胞的健康，減輕血液和免疫疾病。

作者懷疑，其他類(lèi)型的干細(xì)胞和神經(jīng)元等長(zhǎng)壽細(xì)胞也有嚴(yán)格調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)平衡的類(lèi)似要求，這表明促進(jìn)這一途徑的療法可能有益于多種器官和病癥。

這項(xiàng)研究的共同作者包括加州大學(xué)圣地亞哥分校的 Bernadette A. Chua、Connor J. Lennan、Mary Jean Sunshine、Daniela Dreifke 和 Eric J. Bennett，以及拉霍亞免疫學(xué)研究所的 Ashu Chawla。

這項(xiàng)研究的部分資金來(lái)自美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（R01DK116951、R01DK124775、U01CA267031、P30CA023100）、白血病和淋巴瘤協(xié)會(huì)的血癌發(fā)現(xiàn)資助項(xiàng)目（8025-20）、美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（CSCC-RSG-23-994830-01-CSCC）、馬克癌癥研究基金會(huì)（Mark Foundation for Cancer Research）和保羅-艾倫前沿小組（Paul G. Allen Frontiers Group）。

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