創(chuàng)傷性脊髓損傷（SCI）可導(dǎo)致永久性感覺運(yùn)動和自主神經(jīng)功能障礙，嚴(yán)重影響患者的自主活動和生活質(zhì)量。在預(yù)期壽命長達(dá)數(shù)十年的情況下，SCI發(fā)生率在每百萬人250至906例之間。SCI病理生理學(xué)是最復(fù)雜的醫(yī)學(xué)疾病之一，有主期和繼發(fā)期。

目前SCI治療的黃金標(biāo)準(zhǔn)可以概括為及時手術(shù)、醫(yī)療護(hù)理、神經(jīng)康復(fù)和終身護(hù)理。盡管由于手術(shù)和藥物治療的進(jìn)步，死亡率有所下降，但尚無修復(fù)受損神經(jīng)細(xì)胞的最佳治療策略，長期功能康復(fù)仍欠佳。

在創(chuàng)傷性脊髓損傷中，基因治療、細(xì)胞治療和生物材料等神經(jīng)保護(hù)技術(shù)用于阻止繼發(fā)性損傷機(jī)制。由于其能夠使裸露的軸突進(jìn)行髓鞘再生、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、恢復(fù)受損的神經(jīng)元回路并提供營養(yǎng)支持，細(xì)胞移植作為脊髓損傷的再生療法在近幾十年來引起了廣泛的關(guān)注。

干細(xì)胞治療脊髓損傷的作用機(jī)制可概括為抑制炎癥免疫、釋放營養(yǎng)因子促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)、促進(jìn)原位細(xì)胞再生。

臨床試驗(yàn)顯示干細(xì)胞可以增強(qiáng)脊髓損傷的恢復(fù)，但干細(xì)胞療法的臨床轉(zhuǎn)化仍然很困難。

• 中山三院：干細(xì)胞治療脊髓損傷臨床研究（IND項(xiàng)目）正式啟動
• 干細(xì)胞治療脊髓損傷的前景：正在進(jìn)行的試驗(yàn)和未來方向
• 間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷：進(jìn)展與挑戰(zhàn)

干細(xì)胞的感覺、運(yùn)動和神經(jīng)恢復(fù)已被廣泛證明。影響干細(xì)胞研究進(jìn)展的挑戰(zhàn)有多種，如患者同質(zhì)性低、樣本量小、隨訪時間不足、對SCI病理生理學(xué)了解不足，以及細(xì)胞類型、劑量和生物材料遞送方面的細(xì)胞存活率較差。目前正在進(jìn)行深入研究，以確定用于病變橋接和重塑、減少免疫排斥和創(chuàng)建穩(wěn)定回路的最佳細(xì)胞類型和移植技術(shù)。

近年來，文獻(xiàn)計(jì)量分析已成功應(yīng)用于多個研究領(lǐng)域，以支持新穎理論的創(chuàng)建，并已用于評估OA疼痛管理的研究前沿、腦機(jī)接口技術(shù)、微生物組-腸-腦軸和COVID-19。2019年發(fā)表了關(guān)于同一主題的研究，最新研究進(jìn)展迅速；因此，我們對脊髓損傷的干細(xì)胞療法進(jìn)行了最新的討論，揭示了可能有助于了解該領(lǐng)域的一些國際進(jìn)展和未來研究前沿的趨勢。

2003-2022年期間全球干細(xì)胞治療脊髓損傷研究現(xiàn)狀：可視化分析

目的：我們的研究旨在通過文獻(xiàn)計(jì)量方法直觀地了解脊髓損傷干細(xì)胞治療的全球現(xiàn)狀和前沿。

方法：從Web of Science核心合集數(shù)據(jù)庫中檢索2003年至2022年間與干細(xì)胞治療脊髓損傷 (SCI) 研究相關(guān)的出版物引用信息。對于可視化研究，使用VOS查看器軟件和Graph Pad Prism9.5對SCI領(lǐng)域干細(xì)胞治療的納入數(shù)據(jù)和出版物數(shù)量統(tǒng)計(jì)進(jìn)行文獻(xiàn)計(jì)量分析。

結(jié)果：共檢索到出版物6,686篇。美國和中國對全球研究的貢獻(xiàn)最高，引用次數(shù)和鏈接強(qiáng)度最高?！禘xperimental Neurology》雜志綜合發(fā)表量和文獻(xiàn)計(jì)量結(jié)果排名頂級期刊。位于加拿大的多倫多大學(xué)是排名第一的機(jī)構(gòu)。當(dāng)前的研究方向可以分為五個類別。移植與再生醫(yī)學(xué)和神經(jīng)科學(xué)機(jī)制研究可能是該領(lǐng)域的新興前沿。

該研究結(jié)果是以內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院骨科、中國藥科大學(xué)藥學(xué)院、中國人民解放軍聯(lián)勤保??障部隊(duì)第981醫(yī)院骨科為代表的機(jī)構(gòu)發(fā)表的，該文獻(xiàn)發(fā)表在國際期刊雜志《Frontiers in?Neuroscience》上。

詳細(xì)結(jié)果

世界出版量

從2003年到2022年，共有6,686篇文章符合檢索標(biāo)準(zhǔn)。標(biāo)題目錄的選擇和收錄過程如圖1所示。通過衡量出版時間和趨勢分布，出版物數(shù)量在2018年達(dá)到峰值，為488篇文獻(xiàn)，到2019年下降到414篇。從2019年到2022年，全球出版物數(shù)量增長緩慢（圖2A?）。

(A)全球與脊髓損傷研究干細(xì)胞治療相關(guān)的出版物數(shù)量。綠色條表示單年出版數(shù)量。

(B)前20個國家干細(xì)胞治療脊髓損傷研究相關(guān)文章的總和。綠條表示單個國家的發(fā)表數(shù)量，黑點(diǎn)表示每個國家的引用數(shù)量。

(C)世界地圖顯示用于脊髓損傷研究的干細(xì)胞療法的分布。

出版物在各國發(fā)行

共有81個國家和地區(qū)對該領(lǐng)域做出了貢獻(xiàn)。在所有這些國家中，中國發(fā)表的相關(guān)文章最多（1,898篇，30.83%），其次是美國（1,821篇，29.62%）、日本（537篇，8.74%）、加拿大（345篇，5.61%）和英國（303篇）。 ，4.93%）。排名前20的國家以條形圖顯示，并在世界地圖上用顏色編碼（圖2B、C）。

總引用頻率

美國出版物的引用次數(shù)最多（100,441），中國排名第二（40,982），其次是日本（23,388）、加拿大（20,637）和德國（15,873）（圖2B）。

世界出版物分析

跨期刊的出版物分布

《神經(jīng)再生研究》雜志發(fā)表的研究最多，共172篇?！禖ell Transplantation》上有150篇文章，《Experimental Neurology》上有135篇文章，《PLoS One》上有119篇文章，《國際分子科學(xué)雜志》上有 98篇關(guān)于干細(xì)胞治療脊髓損傷的文章。表1列出了按研究數(shù)量排名前10的期刊及其類別四分位數(shù)（2022年），排名前20的期刊以條形圖顯示（圖3A）。

(A)前 20 名期刊干細(xì)胞治療脊髓損傷研究的總和。

(B)前20名機(jī)構(gòu)的脊髓損傷干細(xì)胞治療研究總和。

(C)前 20 位作者的脊髓損傷干細(xì)胞治療研究總和。

(D)前 20 名貢獻(xiàn)資金的干細(xì)胞治療脊髓損傷研究的總和。

跨機(jī)構(gòu)的出版物發(fā)行

圖3B列出了排名前20位的生產(chǎn)機(jī)構(gòu)。加州大學(xué)系統(tǒng)發(fā)表文章數(shù)量最多（282篇），中山大學(xué)排名第二（167篇），多倫多大學(xué)排名第三（157篇），其次是中國科學(xué)院（135篇），哈佛大學(xué)（135）。

作者之間的出版物分布

排名前10位的作者總共發(fā)表了570篇論文，占該學(xué)科所有出版物的8.53%（表2）。排名第一和第二的岡野秀行和中村雅也都來自日本慶應(yīng)義塾大學(xué)。戴建武、肖志峰、趙雁南、陳兵在國內(nèi)合作密切。圖 3C以條形圖顯示前20位作者。

跨WoS類別的捐款資金

總共，WoS類別的前20個主要基金支持了5,311項(xiàng)研究，如圖3D所示?；饋碓磁琶叭坏氖侵袊鴩易匀豢茖W(xué)基金委員會（NSFC）、美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部和美國國立衛(wèi)生研究院，分別資助了1,017項(xiàng)、799項(xiàng)和789項(xiàng)。日本的兩個基金排名第四和第五，分別是文部省文化體育科學(xué)技術(shù)日本文部科學(xué)省和日本學(xué)術(shù)振興會。

共同作者分析

共同作者分析衡量研究人員的發(fā)表鏈接，可用于檢查單個作者的鏈接強(qiáng)度或擴(kuò)大規(guī)模以反映國家和機(jī)構(gòu)的共同作者鏈接強(qiáng)度。

根據(jù)共同作者分析，項(xiàng)目的相關(guān)性基于共同撰寫的論文數(shù)量，并檢查了發(fā)表10篇或以上文章的209位作者（圖4A）。以下是鏈接強(qiáng)度排名前五位的作者：Okano Hideyuki (579)；中村雅也 (553)；戴建武（446）；肖志峰（419）；趙雁南（396）。

(A)?209位作者對脊髓損傷干細(xì)胞治療研究的共同作者分析的映射。

(B)?53個國家對脊髓損??傷干細(xì)胞療法研究的共同作者分析圖。

(C)?294個機(jī)構(gòu)對脊髓損傷干細(xì)胞治療研究的合著分析圖。

點(diǎn)的大小代表兩個作者/國家/機(jī)構(gòu)已經(jīng)建立了合作。線條越粗，兩個作者/國家/機(jī)構(gòu)之間的聯(lián)系越緊密。

我們使用VOS查看器對發(fā)表五篇或五篇以上論文的53個國家進(jìn)行了評估（圖4B）。美國的總鏈接強(qiáng)度為1102，其次是中國的533、英國的340、德國的328和日本的263。

對294個學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)中發(fā)表五篇或五篇以上的論文進(jìn)行了研究（圖4C）。多倫多大學(xué)（197）、加州大學(xué)圣地亞哥分校（184）、中山大學(xué)（179）、德黑蘭醫(yī)科大學(xué)（167）和中國科學(xué)院（149）是總鏈接強(qiáng)度較高的前五所大學(xué)。

書目耦合分析

使用VOS瀏覽器，對所有文章中的期刊名稱進(jìn)行了檢查。如圖5A所示，共有 250 種公認(rèn)期刊的鏈接強(qiáng)度可見?！都?xì)胞移植》（256,384）、《實(shí)驗(yàn)神經(jīng)學(xué)》（230,171）、《神經(jīng)創(chuàng)傷雜志》（182,712）、《神經(jīng)再生研究》（170,468）和《PLoS One》（151,956）是總鏈接強(qiáng)度最高的五種期刊。

(A)繪制了250種已識別的脊髓損傷干細(xì)胞治療期刊的圖譜。

(B)對639個已確定的脊髓損傷干細(xì)胞治療研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行了繪制。

(C)繪制了53個確定的脊髓損傷干細(xì)胞治療研究國家的地圖。

(D)繪制了984名脊髓損傷干細(xì)胞治療研究作者的圖譜。兩個期刊/機(jī)構(gòu)/國家之間的界線表明它們已經(jīng)建立了相似關(guān)系。

線條越粗，兩個期刊/機(jī)構(gòu)/國家/作者之間的聯(lián)系越緊密。

對發(fā)表論文數(shù)量在5篇或5篇以上的639所機(jī)構(gòu)的論文進(jìn)行了審查。多倫多大學(xué)（790 059篇）、慶應(yīng)義塾大學(xué)（472 486篇）、中山大學(xué)（415 185篇）、中國科學(xué)院（335691篇）和加州大學(xué)圣地亞哥分校（307 960篇）是總鏈接強(qiáng)度最高的前五所大學(xué)（圖5B）。

對53個國家中發(fā)表五篇或五篇以上的論文進(jìn)行了研究。美國（3,048,437篇）、中國（2,393,090篇）、日本（1,104,477篇）、加拿大（1,067,438篇）和英國（712,587篇）是總鏈接強(qiáng)度最高的前五個國家（圖5C）。

對發(fā)表10篇或以上文章的984位作者進(jìn)行了研究?？傛溄訌?qiáng)度最高的前五位作者分別是岡野秀行（2,462,776）、中村雅也（1,033,960）、費(fèi)林斯-邁克爾-G.（928,593）、戴建武（716,183）和肖志峰（561,444）（圖5D）。

共同引用分析

通過共引分析，可以根據(jù)事物在單篇文獻(xiàn)中被引用的頻率來顯示它們之間的關(guān)系。使用VOS查看器檢查了作者或期刊的整體共引連接強(qiáng)度。

共顯示了1,000種期刊的連接強(qiáng)度，每種被選中的期刊在這一領(lǐng)域都至少有38次共被引。以下是總鏈接強(qiáng)度較高的前五種期刊：《神經(jīng)科學(xué)雜志》（Journal of Neuroscience）2,032,080 次；《實(shí)驗(yàn)神經(jīng)學(xué)》（Experimental Neurology）1,397,751 次；《美國國家科學(xué)院院刊》（Proceeding of the National Academy of Sciences USA）1,143,804 次；《自然》（Nature）964,548 次；《生物材料》（Biomaterials）964,462 次（圖6A）。

(A)脊髓損傷研究干細(xì)胞療法的1,000種期刊的共被引分析圖。

(B)1,000位作者對脊髓損傷研究干細(xì)胞療法的共被引分析的映射。點(diǎn)的大小代表兩個期刊/作者已經(jīng)建立了合作。線條越粗，兩個期刊/作者之間的聯(lián)系越緊密。

共顯示了1,000位作者的鏈接強(qiáng)度，每位被選中的作者在這一領(lǐng)域至少有 55 篇共同引用。以下作者的總體鏈接強(qiáng)度排名前五：Lu P.（61,747 次）、Li Y.（32,781 次）、Cao Q. L.（29,387 次）、Basso D. M.（27,985 次）和 Mcdonal J. W.（27,438 次），其他五位作者的總鏈接強(qiáng)度見圖6B。

共現(xiàn)分析

共現(xiàn)分析的目的是發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)中的研究興趣和新出現(xiàn)的主題，事實(shí)證明它對監(jiān)測科學(xué)和計(jì)劃的發(fā)展非常重要。使用VOS瀏覽器對出現(xiàn)五次或五次以上的關(guān)鍵詞進(jìn)行了分析。圖中節(jié)點(diǎn)的大小表示出現(xiàn)的頻率，線條表示節(jié)點(diǎn)之間的連接。如圖7A所示，1,000個識別出的關(guān)鍵詞被分為大約五個群組：組合療法；干細(xì)胞類型；臨床療法、移植和再生醫(yī)學(xué)；以及神經(jīng)科學(xué)機(jī)制研究。

(A)干細(xì)胞治療脊髓損傷研究關(guān)鍵詞圖譜；點(diǎn)的大小代表頻率，關(guān)鍵詞分為五類：神經(jīng)科學(xué)機(jī)制研究（上紅色）、臨床治療（左紫色）、組合治療（左藍(lán)色）、干細(xì)胞類型（右右）綠色），以及移植和再生醫(yī)學(xué)（黃色下方）。

(B)關(guān)鍵詞按照出現(xiàn)時間線分布；藍(lán)色的關(guān)鍵詞比黃色的關(guān)鍵詞出現(xiàn)得早。

另一方面，圖7B中的時間線圖顯示了關(guān)鍵詞的時間分布。藍(lán)色表示關(guān)鍵詞出現(xiàn)較早，黃色表示關(guān)鍵詞出現(xiàn)較晚。在2012年之前，即研究的早期階段，大多數(shù)研究都集中在干細(xì)胞的類型上。最新趨勢表明，移植與再生醫(yī)學(xué)和神經(jīng)科學(xué)機(jī)制研究集群在未來將受到廣泛關(guān)注。

討論

在本研究中，我們結(jié)合文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)和可視化分析，得出了脊髓損傷干細(xì)胞療法的現(xiàn)狀。我們分析了該領(lǐng)域的全球出版量以及期刊、作者、機(jī)構(gòu)和捐助基金的相對貢獻(xiàn)。

研究趨勢分析

自2003年以來，論文發(fā)表數(shù)量持續(xù)增長，直至2018年達(dá)到頂峰，到2022年又恢復(fù)到2018年的水平，表明學(xué)者們對該領(lǐng)域的關(guān)注度越來越高。時空硬膜外電刺激和腦-脊柱接口等新技術(shù)的出現(xiàn)轉(zhuǎn)移了研究興趣，可能是文章數(shù)量下降的原因。此外，干細(xì)胞療法治療SCI尚未提供可重復(fù)的證據(jù)，這可能是另一個原因，因?yàn)樗媾R效應(yīng)小、免疫抑制低和研究設(shè)計(jì)靈敏度低的挑戰(zhàn)。

按國家、作者、機(jī)構(gòu)和期刊劃分的全球出版物質(zhì)量

中國的出版物數(shù)量和總被引頻次位居第二，而美國的文獻(xiàn)量較少，總被引頻次幾乎是中國的兩倍。排名前兩位的國家擁有最多的資金支持，并且在按國家進(jìn)行的書目耦合和共同作者分析中排名最高。這些趨勢表明，美國和中國在該領(lǐng)域數(shù)量最多、學(xué)術(shù)影響力最高、合作最廣泛。

隨著中國研究經(jīng)費(fèi)的增加，中國學(xué)術(shù)界的出版物質(zhì)量和學(xué)術(shù)影響力應(yīng)進(jìn)一步提高。反觀亞洲的日本、韓國，歐洲的英國、德國、意大利，近二十年來出版量大、質(zhì)量高、影響大。

根據(jù)中國科學(xué)院文獻(xiàn)情報(bào)中心期刊分部二區(qū)統(tǒng)計(jì)，從發(fā)文量和文獻(xiàn)計(jì)量結(jié)果來看，《實(shí)驗(yàn)神經(jīng)病學(xué)》位居期刊首位，發(fā)表論文135篇，被引用8,571次。《Cell Transplantation》、《Neural Regenesis Research》、《Journal of Neuroscience》和《Proceeding of the National Academy of Sciences USA》被稱為頂級同被引期刊。這些期刊可能成為主要發(fā)表SCI干細(xì)胞治療研究成果的平臺，贏得更多關(guān)注。

未來展望

由關(guān)鍵詞區(qū)域或時間線聚集的共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖表明了干細(xì)胞治療脊髓損傷的未來方向。該領(lǐng)域的研究方向分為組合治療；干細(xì)胞的類型；臨床治療、移植和再生醫(yī)學(xué)；和神經(jīng)科學(xué)機(jī)制研究。一些術(shù)語顏色接近光譜的黃色端，表明最近的出版日期，屬于移植和再生醫(yī)學(xué)以及神經(jīng)科學(xué)機(jī)制研究集群，表明這些研究主題將繼續(xù)熱門。

治療脊髓損傷仍然是一個嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，主要是由于多種病理機(jī)制，包括出血、缺血、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、疤痕形成和脫髓鞘，很難清楚地描述和闡述。細(xì)胞反應(yīng)是SCI病理生理學(xué)的基本單位。干細(xì)胞反應(yīng)機(jī)制的闡述對于尋找有效的SCI干預(yù)靶點(diǎn)具有重要意義。干細(xì)胞來源廣泛，具有自我增殖和多向分化能力。

免疫調(diào)節(jié)機(jī)制是最吸引人的方面，通過干細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間的接觸介導(dǎo)，依賴于旁分泌效應(yīng)產(chǎn)生的外泌體的實(shí)現(xiàn)。另一個機(jī)制是促進(jìn)軸突再生來修復(fù)受損細(xì)胞。此外，干細(xì)胞可以促進(jìn)血管修復(fù)，這是SCI治療的新靶點(diǎn)。當(dāng)對分子機(jī)制的了解足夠多時，我們就可以找到可靠的策略來增強(qiáng)干細(xì)胞的功能多能性。

為了更好地用干細(xì)胞治療脊髓損傷，需要移植和再生醫(yī)學(xué)，即通過組織工程將干細(xì)胞和生物材料結(jié)合起來。干細(xì)胞移植被認(rèn)為是補(bǔ)充丟失的脊神經(jīng)細(xì)胞的一種有前途的方法。

如上所述，干細(xì)胞注射的有效性受到細(xì)胞遞送挑戰(zhàn)和低細(xì)胞存活率的阻礙，而干細(xì)胞和生物支架的共移植可能具有改善治療效果的潛力，但可能導(dǎo)致不良反應(yīng)，包括局部不良反應(yīng)炎癥和免疫排斥。再生醫(yī)學(xué)目前主要關(guān)注3維網(wǎng)絡(luò)以保存損傷部位的干細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)更好地維持細(xì)胞活力和生物強(qiáng)度等方面。未來，神經(jīng)科學(xué)機(jī)制、移植和再生醫(yī)學(xué)仍需要更深入的研究。

結(jié)論

本研究顯示了干細(xì)胞治療脊髓損傷的全球趨勢。美國和中國是研究貢獻(xiàn)最大的兩個國家，在該領(lǐng)域的全球研究中處于領(lǐng)先地位?！秾?shí)驗(yàn)神經(jīng)病學(xué)》雜志擁有與此問題相關(guān)的最多出版物。我們相信未來幾年將會發(fā)表更多關(guān)于干細(xì)胞治療脊髓損傷的研究。特別是，涉及脊髓損傷干細(xì)胞治療的移植與再生醫(yī)學(xué)和神經(jīng)科學(xué)機(jī)制研究是下一個熱門熱點(diǎn)。

參考資料：Chen T, Zhu J, Wang G, Sun J, Ma X, Tian L, Zhang M, Wang F and Yu Z (2024) The global state of research in stem cells therapy for spinal cord injury (2003–2022): a visualized analysis.?Front. Neurosci. 18:1323383. doi: 10.3389/fnins.2024.1323383

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