概述：干/祖細胞已被廣泛評估為心力衰竭（HF）的有前途的治療選擇。大量基于干細胞/祖細胞療法 (SCT) 治療心力衰竭的臨床試驗已顯示出令人鼓舞的結(jié)果，但并非沒有局限性或差異。多組學、生物信息學、精準醫(yī)學、人工智能 (AI) 和機器學習 (ML) 領(lǐng)域的最新技術(shù)進步為干細胞研究和治療開發(fā)提供了新的方法和見解。將這些新技術(shù)整合到心力衰竭的干/祖細胞治療中可能有助于解決：

• 1）獲得可靠和高質(zhì)量的治療性前體細胞的技術(shù)挑戰(zhàn)，
• 2）臨床前和臨床研究之間的差異，以及
• 3）個性化選擇在精準醫(yī)學的背景下，為個體患者提供最佳的治療細胞類型/群體。本文總結(jié)了干細胞治療心力衰竭的臨床現(xiàn)狀，為精準醫(yī)療和AI/ML時代計算輔助干細胞移植的發(fā)展提供了新的視角。

介紹

心力衰竭（HF）通常由長期心肌病引起，這是一種慢性進行性病理狀況，其特征是心肌（即心?。┧ト?、喪失和/或僵硬。如果沒有適當?shù)母深A(yù)，心臟泵血能力的累積下降可能會導(dǎo)致心力衰竭甚至死亡。不幸的是，心力衰竭是不可逆且無法治愈的，因為人類心臟沒有足夠的先天再生能力來恢復(fù)嚴重的心肌損傷。

心力衰竭已成為全球主要的醫(yī)療負擔，它逐漸惡化受影響人群的生理能力，并顯著影響他們的生活質(zhì)量。僅在美國，心力衰竭就分別影響約2.5%和1.7%的男性和女性。重要的是，近二十年來，心力衰竭的年齡調(diào)整死亡率從每10萬人2.36人顯著上升至3.16人。

目前臨床上治療心力衰竭的方案包括血管擴張劑、β受體阻滯劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑和利尿劑的組合。無論推薦的藥物治療如何，約5%的心力衰竭患者會發(fā)展為D期心力衰竭或終末期心臟病，需要心臟移植或使用左心室 (LV) 輔助裝置 (LVAD) 進行機械支持。然而，這些針對終末期心力衰竭的先進療法都有其各自的局限性。例如，與一般人群相比，用于移植的匹配心臟持續(xù)短缺，并且心臟移植受者的心源性猝死發(fā)生率更高。LVAD患者發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥、出血、動力傳動系統(tǒng)感染和右心室衰竭的風險增加。

因此，對從根本上阻止或逆轉(zhuǎn)心力衰竭病理進展以及從生物學角度使功能性心肌得以保存和/或再生的替代醫(yī)學方法的需求尚未得到滿足。

干細胞是前體細胞，具有自我更新和分化為各種人體組織中功能成熟的特化細胞（即多能或多能）的能力。在過去的二十年里，人們在干細胞研究上投入了大量的精力，導(dǎo)致了不同人類干細胞/祖細胞類型的豐富實驗室發(fā)現(xiàn)和轉(zhuǎn)化應(yīng)用：胚胎干細胞（ESC）、誘導(dǎo)多能干細胞（iPSC）、譜系限制性干細胞或組織特異性干/祖細胞（例如造血干細胞、骨骼肌衛(wèi)星細胞和腸干細胞）和成體中胚層多能前體細胞（例如間充質(zhì)干細胞/基質(zhì)細胞）。

因此，許多使用基于干細胞的再生療法治療心力衰竭的人體臨床試驗源于有希望的基礎(chǔ)干細胞研究，并顯示出令人鼓舞的結(jié)果（表1）。

在這篇綜述中，我們將總結(jié)干細胞治療心力衰竭的現(xiàn)狀、持續(xù)的挑戰(zhàn)和可能的解決方案，以及精準醫(yī)療和人工智能（AI）時代基于干細胞的心臟再生醫(yī)學的未來前景（圖1）。

為了設(shè)計下一代個性化心力衰竭干細胞治療方法，確保可持續(xù)的功能和結(jié)構(gòu)恢復(fù)，同時將副作用降至最低，必須將人工智能/機器學習、生物信息學和精準醫(yī)學等新成分整合到干細胞研究和治療開發(fā)中。新興的簡化高通量測試平臺，例如類器官和芯片上器官疾病模型，可能會大大縮短臨床前開發(fā)階段并加速人體試驗的進度。

干細胞治療心力衰竭的臨床范圍

骨髓干細胞治療心力衰竭

2001年，骨髓干細胞（BMSC）首次被移植到缺血性心臟損傷的動物模型中，供體細胞被證明可以在心肌梗塞周圍區(qū)域從頭產(chǎn)生心肌和血管結(jié)構(gòu)。觀察到的益處很大程度上歸因于供體細胞旁分泌組織營養(yǎng)因子，例如VEGF和HGF分別促進血管生成和心肌細胞 (CM) 存活。

REGENERATE AMI試驗研究了自體BMMC冠狀動脈內(nèi)輸注對ICM患者的影響。盡管1年隨訪結(jié)果令人鼓舞，顯示干預(yù)組梗死面積顯著減小，心肌挽救指數(shù)改善，但5年隨訪并未顯示出臨床結(jié)果改善，這表明干預(yù)組的短期獲益冠狀動脈內(nèi)BMMC輸注。

間充質(zhì)干細胞治療心力衰竭

間充質(zhì)干細胞 (MSC) 是同種異體STRO-1/STRO-3+細胞，是表達CD73、CD90和CD105的基質(zhì)細胞亞群，可以從骨髓、脂肪和其他組織中提取。

間充質(zhì)干細胞是成體多能前體細胞，具有巨大的心臟修復(fù)潛力，因為它們可以很容易地從自體來源分離出來并在體外快速擴增。MSC已被證明可以改善多種心臟損傷臨床前動物模型的心臟功能。它們對心臟修復(fù)的主要作用機制是旁分泌多種組織營養(yǎng)因子，通過血管生成、內(nèi)皮化、抗炎和抗纖維化刺激細胞修復(fù)和再生。間充質(zhì)干細胞直接分化為所需的心臟細胞類型（如果有的話）似乎對先前研究中觀察到的功能恢復(fù)沒有顯著貢獻。

MSC-HF試驗報告稱，接受多次心肌內(nèi)注射自體骨髓間充質(zhì)干細胞治療的ICM患者在初次治療后12個月，左心室收縮末期容積 (LVESV)、EF和心肌質(zhì)量逐漸改善，甚至減少了因心絞痛住院的情況MSC治療組4年后。在1年隨訪中，DREAM-HF試驗表明，單劑量經(jīng)心內(nèi)膜注射同種異體BM來源的MSC可以改善治療心力衰竭患者的LVEF、LVESV、LV舒張末期容積 (LVEDV)，MI降低12%高敏CRP升高（≥2mg/L）的患者存在卒中風險。這些結(jié)果表明間充質(zhì)干細胞治療可以改善心力衰竭患者的臨床結(jié)果長達數(shù)年，特別是對于那些患有全身炎癥的患者。

心球來源的細胞治療心力衰竭

心球衍生細胞（CDC）的特點是能夠從心臟組織中分離出來，并在懸浮培養(yǎng)物中形成球體。它們可以充當成體干/祖細胞，并且已被證明可以在SCID米色小鼠中分化為肌細胞和血管細胞。CDC主要通過釋放旁分泌因子和外泌體來促進心臟修復(fù)，從而抑制細胞凋亡并促進血管生成和CM增殖。

ALLSTAR試驗評估了疤痕負擔>15%的ICM患者冠狀動脈內(nèi)輸送同種異體CDC的安全性和有效性。6個月隨訪時，MRI顯示干預(yù)組的LVESV、LVEDV、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平顯著降低，節(jié)段圓周應(yīng)變降低，但其運動功能沒有改善。左室疤痕大小，表明CDC可以在功能上使此類患者受益，但不能抗纖維化。

干細胞/祖細胞來源的外泌體治療心力衰竭

外泌體是攜帶各種蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和/或RNA的細胞外囊泡，在細胞間通訊中發(fā)揮重要作用。由于旁分泌效應(yīng)是干/祖細胞介導(dǎo)的心臟修復(fù)的重要機制，因此源自含有分泌營養(yǎng)因子（例如促血管生成和促存活細胞因子）的細胞的外泌體可能構(gòu)成直接細胞移植的替代治療方法。例如，源自人類iPSC的外泌體對心臟間充質(zhì)基質(zhì)細胞具有增殖和保護作用，影響其轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組譜。

（鮑比斯-沃佐維奇等人，2015）通過心肌內(nèi)注射遞送的CDC衍生外泌體被證明可以改善豬MI模型的心臟功能并減少疤痕大小。

外泌體治療缺血性心臟的潛在作用機制包括：

• 1）通過抑制caspase3/7激活和遞送心臟保護性microRNA（miR）（例如miR-21和miR-210）來減少氧化應(yīng)激，從而防止心肌再灌注損傷；
• 2）通過挽救網(wǎng)狀Ca2+ATP酶2a（SERCA-2a）和蘭尼堿受體2（RyR-2）的表達和功能來增強細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)和心肌細胞收縮；
• 3）改善細胞能量代謝和心肌生物能，而不增加心律失常的風險。

有趣的是，除了調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和炎癥外，免疫細胞衍生的外泌體還促進免疫細胞和心肌細胞之間的串擾，從而維持心室功能并促進心肌梗死后的心臟修復(fù)。

外泌體療法在心力衰竭患者中的??使用仍在研究中，目前臨床應(yīng)用面臨的挑戰(zhàn)包括外泌體遞送、組織靶向和免疫原性。此外，外泌體可能具有其細胞起源的固有局限性或缺陷，這可能會影響其治療效果。因此，選擇合適的、健康的干/祖細胞來源，從中有效提取有益的外泌體是改善基于外泌體的心力衰竭治療的關(guān)鍵。

干細胞在心力衰竭精準醫(yī)療中的應(yīng)用

精準醫(yī)學是醫(yī)學的預(yù)期未來，其中治療將根據(jù)患者的遺傳組成、環(huán)境、生活方式和風險因素進行定制。

干細胞可用于精準醫(yī)療中的多種應(yīng)用：

• 1）干細胞衍生的CM可用于理解或模擬患者特定心臟病的病理生理學；
• 2) 借助iPSC技術(shù)或基因組編輯工具，可以分別在患者來源或工程細胞模型中復(fù)制由基因突變引起的心臟?。?/li>
• 3) 干細胞衍生的心臟細胞模型可用于測試個體患者個性化用藥的有效性和安全性；和
• 4) 自體干細胞衍生的心肌細胞可用作個性化治療工具。

幫助干細胞療法未來發(fā)展的計算工具

人工智能和機器學習 (ML) 領(lǐng)域正在迅速擴展，并為各種醫(yī)療應(yīng)用做出貢獻，包括醫(yī)學成像、個性化醫(yī)療和機器人輔助手術(shù)。人工智能驅(qū)動的決策的例子是算法可以處理環(huán)境和生物輸入的場景，例如培養(yǎng)基、細胞間信號或細胞行為的變化，并根據(jù)預(yù)定義的參數(shù)做出相應(yīng)的響應(yīng)。例如，人工智能可以通過調(diào)整人類干細胞/祖細胞培養(yǎng)物的條件（例如，注入特定細胞因子以刺激細胞生長或添加碳酸氫鹽以維持一致的pH水平）來自主檢測和維持預(yù)定的細胞表型，保持培養(yǎng)質(zhì)量并簡化常規(guī)濕實驗室任務(wù)。

人工智能分析來自生物庫、研究數(shù)據(jù)存儲庫、公共衛(wèi)生數(shù)據(jù)庫和醫(yī)療保健系統(tǒng)的大型臨床前和臨床數(shù)據(jù)集的能力對精準醫(yī)學背景下的干細胞療法具有巨大影響。AI/ML可用于以個性化方式識別常見的基因組特征、個體遺傳多態(tài)性、疾病相關(guān)突變、形態(tài)模式和/或細胞功能。這種跨學科知識有助于：

• 1）確定干細胞的發(fā)育階段和成熟度，
• 2) 評估其再生潛力和/或局限性，以及
• 3）預(yù)測它們在個體受試者中的治療效果和/或副作用。

例如，ML算法用于識別生物標志物，以預(yù)測患者對BMSC治療的陽性反應(yīng)，使用視頻顯微鏡和圖像分析非侵入性地表征CM，分析藥物對iPSC-CM鈣信號的影響，使用細胞圖像識別有/無遺傳缺陷的細胞，并識別神經(jīng)干細胞分化。

重要的是，人工智能可以利用來自單獨研究、廣泛數(shù)據(jù)集和干細胞生物庫的信息來創(chuàng)建模型，預(yù)測特定疾病狀態(tài)的干細胞治療的結(jié)果。這些模型有可能用于增強干細胞增殖、優(yōu)化其在宿主環(huán)境中的功能和/或預(yù)測具有特定心肌病表型的個體的最有效群體。因此，將人工智能/機器學習整合到干細胞研究中，為推進基于前體細胞的心力衰竭治療帶來了巨大希望：

• 1）促進我們在系統(tǒng)水平上對特定心臟病背景下干細胞生物學的理解；
• 2）改進臨床級細胞產(chǎn)品的良好生產(chǎn)規(guī)范；
• 3）為個體患者建立個性化治療預(yù)測模型（圖1）。

討論

最近大量干細胞治療心力衰竭的臨床試驗已經(jīng)證明了其前景，并大大增加了我們對患者干細胞/祖細胞的行為和工作機制的理解（表1）。

在臨床干細胞研究的下一階段，解決臨床前和臨床研究之間的結(jié)果差異并將干細胞治療的范圍擴大到其他形式的心肌?。ɡ缁熁蛐穆墒СＲ鸬男募〔。┲陵P(guān)重要。利用人工智能/機器學習和計算工具的力量將有助于我們了解干細胞療法的優(yōu)點和局限性，并為在精準和個性化醫(yī)療的背景下正確應(yīng)用干細胞療法提供系統(tǒng)視角。

參考資料：Chowdhury MA, Zhang JJ, Rizk R and Chen WCW (2024) Stem cell therapy for heart failure in the clinics: new perspectives in the era of precision medicine and artificial intelligence. Front. Physiol. 14:1344885. doi: 10.3389/fphys.2023.1344885

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