介紹

干細(xì)胞療法是一種新技術(shù)，在過去幾年中引起了極大的關(guān)注。2007年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)聯(lián)合授予 Mario R. Capecchi、Martin J. Evans爵士和Oliver Smithies，以表彰他們發(fā)現(xiàn)利用胚胎干細(xì)胞在小鼠體內(nèi)引入特定基因修飾的原理。干細(xì)胞已被用于廣泛的治療適應(yīng)癥，因此，新藥和臨床試驗(yàn)規(guī)則將“干細(xì)胞衍生產(chǎn)品”納入新藥部分。

在皮膚病學(xué)領(lǐng)域，干細(xì)胞療法已在多種難治性疾病中進(jìn)行了嘗試，并取得了一些成功，拓寬了治療手段。在本文中，我們旨在回顧干細(xì)胞治療在皮膚病學(xué)中的現(xiàn)狀。

材料和方法

使用PubMed、MEDLINE、Hindawi和Google Scholar檢索相關(guān)英語(yǔ)文獻(xiàn)。截至 2019 年的所有出版物均使用以下關(guān)鍵詞進(jìn)行識(shí)別：干細(xì)胞治療、皮膚病學(xué)、造血、自體和同種異體。

所有關(guān)于在各種皮膚病中使用干細(xì)胞療法的文章，包括病例報(bào)告、病例系列、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和評(píng)論文章，均被考慮，并將研究結(jié)果（包括不良反應(yīng)）制成表格。我們收錄了與皮膚科干細(xì)胞和干細(xì)胞治療的臨床相關(guān)性相關(guān)的文章。我們排除了臨床皮膚病學(xué)領(lǐng)域之外的文章，例如有關(guān)干細(xì)胞基礎(chǔ)科學(xué)、獸醫(yī)皮膚病學(xué)以及干細(xì)胞在其他醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用的文章。

歐洲血液和骨髓移植組織 (EBMT)、英國(guó)血液和骨髓移植協(xié)會(huì) (BSBMT)、美國(guó)血液和骨髓移植協(xié)會(huì) (ASBMT) 和印度醫(yī)學(xué)研究委員會(huì) (ICMR) 編制的指南提供了全面的指導(dǎo)皮膚科干細(xì)胞治療的適應(yīng)癥和現(xiàn)狀概述。我們回顧了大約110篇關(guān)于這個(gè)主題的文章，這些文章構(gòu)成了這篇評(píng)論文章的基礎(chǔ)。

干細(xì)胞治療的原理

干細(xì)胞是存在于不同器官系統(tǒng)中的未分化細(xì)胞，具有自我更新、分化和可塑性三大特征[表1]。干細(xì)胞存在于一種稱為干細(xì)胞生態(tài)位的特殊微環(huán)境中，它作為一個(gè)單位在受傷時(shí)維持體內(nèi)平衡和修復(fù)組織。干細(xì)胞可以根據(jù)其來源和分化能力進(jìn)行分類[表2]。

特征	定義
自我更新	能夠經(jīng)歷多次不對(duì)稱細(xì)胞分裂周期，產(chǎn)生分化細(xì)胞以及與親本細(xì)胞相似的細(xì)胞，從而維持未分化細(xì)胞池
差異化	能夠分化成干細(xì)胞所在組織的細(xì)胞
可塑性/反分化	成體干細(xì)胞跨越譜系障礙并分化為與原始組織不同的組織細(xì)胞的能力

表皮干細(xì)胞

在皮膚中，干細(xì)胞存在于毛囊間表皮（角質(zhì)形成細(xì)胞）、毛囊隆起（角質(zhì)形成細(xì)胞、黑素細(xì)胞和神經(jīng)元）、皮脂腺、真皮乳頭、真皮和皮下組織（間充質(zhì)）中。黑素細(xì)胞干細(xì)胞可以通過紫外線、激光、磨皮和包括他克莫司在內(nèi)的藥物誘導(dǎo)，因此用于白癜風(fēng)的色素重建。

正常情況下，表皮、毛囊和皮脂腺的干細(xì)胞彼此獨(dú)立分化。在損傷期間，憑借可塑性，來自一個(gè)位置的任何干細(xì)胞都可以產(chǎn)生整個(gè)細(xì)胞譜系。

骨髓干細(xì)胞

骨髓含有造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞。前者可以源自骨髓和臍帶血，在免疫消融后用于治療自身免疫性疾病，刪除自身反應(yīng)性細(xì)胞并用具有改善的自我耐受性的細(xì)胞重新填充。

間充質(zhì)干細(xì)胞是源自幾乎所有組織的多能成體干細(xì)胞，包括骨髓、臍帶、外周血、皮膚、包皮、輸卵管、肺、胎兒組織、胎盤、脂肪組織或羊水。

• 與造血干細(xì)胞相比，間充質(zhì)干細(xì)胞由于MHC表達(dá)低而具有低免疫原性，并且還具有免疫調(diào)節(jié)作用，因此可用于治療包括炎癥性疾病在內(nèi)的許多疾病。
• 與其他干細(xì)胞相比，它們還提供了更大的優(yōu)勢(shì)，包括相對(duì)容易的組織分離、對(duì)供體或倫理限制沒有明顯的風(fēng)險(xiǎn)、遷移和歸巢到損傷部位的能力（例如向腫瘤性）、相對(duì)較長(zhǎng)時(shí)間擴(kuò)增的能力一段時(shí)間內(nèi)，改變宿主免疫環(huán)境的能力和較高的轉(zhuǎn)分化潛力。

異體造血干細(xì)胞治療的步驟包括干細(xì)胞動(dòng)員、干細(xì)胞采集、受體調(diào)理、干細(xì)胞輸注和恢復(fù)[表3]。

步驟	評(píng)論
干細(xì)胞動(dòng)員	骨髓中靜止的造血干細(xì)胞通過各種粘附分子相互作用與成骨細(xì)胞、其他基質(zhì)細(xì)胞和干細(xì)胞生態(tài)位中的細(xì)胞外基質(zhì)相連。干細(xì)胞動(dòng)員的目的是破壞這些生態(tài)位相互作用，從而導(dǎo)致干細(xì)胞從骨髓釋放到外周血中。動(dòng)員方案包括細(xì)胞毒劑（環(huán)磷酰胺）、造血生長(zhǎng)因子（G-CSF、GM-CSF，均已獲得 FDA 批準(zhǔn)）、小分子趨化因子類似物（Plerixafor，一種 CXCR4 抑制劑，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)用于無(wú)法動(dòng)員足夠 CD34+ 的患者ASCT細(xì)胞）、重組單克隆抗體（那他珠單抗）
干細(xì)胞的收集或收獲	供體干細(xì)胞可以通過直接骨髓活檢或通過外周干細(xì)胞動(dòng)員和外周血采集來獲得。隨后，進(jìn)行簡(jiǎn)單的血漿分離術(shù)或選擇CD34+的干細(xì)胞操作，以防止自身反應(yīng)性細(xì)胞的回輸。在自體移植中，干細(xì)胞被儲(chǔ)存在深凍條件/液氮中，細(xì)胞需要4周的時(shí)間來恢復(fù)并接受調(diào)理方案，而在同種異體移植中，收集和移植是在同一天完成的，消除存儲(chǔ)需求
接受者的調(diào)理	在自體和同種異體移植中必須給予準(zhǔn)備/調(diào)理方案以防止移植物排斥并減少腫瘤負(fù)荷。使用的藥物包括放射療法和化學(xué)療法。 全清髓術(shù)在過去是常態(tài)，但隨著人們認(rèn)識(shí)到移植物抗腫瘤效應(yīng)對(duì)同種異體 HCT 的成功具有重要作用，如今已開發(fā)出降低強(qiáng)度的非清髓性預(yù)處理方案以獲得更好的接受度。調(diào)理方案的例子包括環(huán)磷酰胺、白消安、氟達(dá)拉濱、抗胸腺細(xì)胞球蛋白、阿糖胞苷、與I-131綴合的抗 CD45 抗體、高劑量 TBI (800–1320 cGy)。低劑量 TBI (200–400 cGy)
干細(xì)胞輸注	經(jīng)過調(diào)理后，干細(xì)胞被解凍并重新注入骨髓或通過靜脈注射。即使在外周循環(huán)中給予，干細(xì)胞也會(huì)回到骨髓并發(fā)生植入
恢復(fù)	在預(yù)處理方案之后，患者進(jìn)入強(qiáng)烈的免疫抑制/骨髓抑制階段，這與移植受者的死亡率和發(fā)病率增加有關(guān)。給予支持治療，包括止吐、止瀉、抗生素、抗病毒和抗真菌藥物。當(dāng)白細(xì)胞水平<1000、血紅蛋白<7g、血小板<30,000時(shí)進(jìn)行G-CSF、紅細(xì)胞和血小板輸注

干細(xì)胞在皮膚科的應(yīng)用

良好的結(jié)果	有希望的結(jié)果	證據(jù)不足的結(jié)果	結(jié)果令人沮喪
系統(tǒng)性硬化癥 SLE 天皰瘡	牛皮癬 白癜風(fēng)	傷口愈合 硬化性粘液水腫 脫發(fā) HIV 黑色素瘤 美容醫(yī)學(xué)	大皰性表皮松解癥 默克爾細(xì)胞癌

干細(xì)胞治療天皰瘡

盡管天皰瘡的一線治療仍然是皮質(zhì)類固醇和其他免疫抑制劑，但一些患者仍然難以治療，因此必須探索其他療法。一些研究表明，造血干細(xì)胞療法已在天皰瘡中取得成功。擬議的作用機(jī)制是移植的干細(xì)胞重新填充免疫系統(tǒng)，自身反應(yīng)性免疫細(xì)胞的數(shù)量下降，這有助于恢復(fù)免疫平衡。

來自中國(guó)和國(guó)外的病例報(bào)告和小病例系列采用不同的動(dòng)員和預(yù)處理方案，采用自體和異體造血干細(xì)胞療法成功治療頑固性天皰瘡[表5]。感染是最常見的副作用，這些患者會(huì)出現(xiàn)敗血癥，有時(shí)甚至?xí)?dǎo)致死亡。

作者、年份	指示和包含	方法	結(jié)果	副作用
Oyama等人，2004 年病例報(bào)告	難治性落葉型天皰瘡。BSA-20% 對(duì)局部倍他米松、口服潑尼松、硫唑嘌呤、MMF、氨苯砜、環(huán)磷酰胺75毫克/天有抵抗力，持續(xù)9個(gè)月	自體HSCT動(dòng)員 – 環(huán)磷酰胺和 G-CSF調(diào)理方案：環(huán)磷酰胺和rATG。每次rATG 給藥前，甲基強(qiáng)的松龍1.0g/天	皮膚損傷在2個(gè)月內(nèi)消退；維持至10個(gè)月潑尼松在4個(gè)月內(nèi)逐漸減量	培養(yǎng)陰性中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱、惡心、厭食 復(fù)發(fā)：鼻子和頭皮上很少有紅斑，對(duì)局部類固醇有反應(yīng) HSCT后19個(gè)月沒有全身治療
Suslova等，2010 病例報(bào)告	尋常型天皰瘡。 BSA-30% 對(duì)類固醇、甲氨蝶呤、氨苯砜、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤具有耐藥性	同種異體HSCT 調(diào)理方案：阿侖單抗、300cGyTBI 輔助劑：口服西羅莫司	移植后第9個(gè)月嚴(yán)重程度下降	關(guān)節(jié)痛關(guān)節(jié)炎 復(fù)發(fā)：24個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)
Vanikar等人，2012年例病例系列，11名患者	臨床和活檢證明尋常型天皰瘡，對(duì)潑尼松龍和外用類固醇具有耐藥性	細(xì)胞因子刺激的同種異體造血干細(xì)胞移植	HSCT后24小時(shí)內(nèi)開始恢復(fù)（皮損開始消退），6個(gè)月后新皮損停止出現(xiàn)。平均隨訪8.02年，所有患者均狀況良好，沒有復(fù)發(fā)/新病灶	在任何患者/捐贈(zèng)者中均未觀察到 GVHD/AE
Wang等人，2017年 病例系列，12名患者	尋常型天皰瘡9例，紅斑型天皰瘡3例，落葉型天皰瘡1例 大劑量類固醇或至少一種免疫抑制劑后病情持續(xù)<6個(gè)月；或患有類固醇相關(guān)疾病或類固醇嚴(yán)重禁忌癥和并發(fā)癥的患者	自體外周造血干細(xì)胞移植	80.33個(gè)月時(shí)總生存率為 91.6%，達(dá)到并維持完全緩解率為90.9% (10/11)；6個(gè)月、1年和5年分別有81.8% (9/11) 和 75% (6/8) 的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中兩名患者在移植后5個(gè)月和6個(gè)月出現(xiàn)復(fù)發(fā)	感染（最常見的副作用）8 例（66.7%），敗血癥2例（16.7%），其中1例在移植后2個(gè)月死亡。其他不良事件：發(fā)熱、頭痛和轉(zhuǎn)氨炎

現(xiàn)有文獻(xiàn)表明造血干細(xì)胞療法治療天皰瘡的療效（推薦等級(jí)C，證據(jù)級(jí)別4）；然而，需要進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間隨訪的大規(guī)模多中心研究來證實(shí)結(jié)果。

干細(xì)胞治療系統(tǒng)性硬化癥

為了尋找明確的疾病緩解治療方法，系統(tǒng)性硬化癥是首批接受干細(xì)胞治療的自身免疫性疾病之一。造血干細(xì)胞治療旨在通過高劑量免疫抑制非特異性免疫消融異常的自身反應(yīng)性Tand B細(xì)胞，隨后通過輸注患者先前收集的造血干細(xì)胞來重建更新且耐受的免疫系統(tǒng)。自體造血干細(xì)胞療法優(yōu)于同種異體療法，因?yàn)榍罢叩闹委熛嚓P(guān)死亡率較低且不存在移植物抗宿主病。

干細(xì)胞治療在這種情況下已在三項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (RCT) 中得到了充分研究，即美國(guó)硬皮病干細(xì)胞與免疫抑制試驗(yàn)（ASSIST，第2期，19名患者）、自體干細(xì)胞移植國(guó)際硬皮病試驗(yàn)（ASTIS， 3期，156名患者）和硬皮病環(huán)磷酰胺或移植研究（SCOT，3期，75名患者），此外還有幾個(gè)病例系列和試點(diǎn)研究。盡管方法略有不同，但所有研究都表明自體造血干細(xì)胞治療是治療系統(tǒng)性硬化癥的一種有效、安全和可行的方式（證據(jù)級(jí)別-2a、2b.4）[表6]。

由于嚴(yán)重的主要器官受累（肺、心臟或腎臟）或嚴(yán)重的合并癥是造血干細(xì)胞治療的絕對(duì)禁忌癥，因此這些患者被排除在所有三項(xiàng)試驗(yàn)之外。人們發(fā)現(xiàn)它比傳統(tǒng)的免疫抑制療法更有效，是目前唯一能改善長(zhǎng)期生存、預(yù)防器官惡化、改善皮膚和肺功能以及改善患者整體生活質(zhì)量的疾病修飾策略。歐洲和美國(guó)登記處提供的數(shù)據(jù)包括總體3年生存率約為80%，5年無(wú)進(jìn)展生存率為55%。

作者、年份	指示和包含	方法	結(jié)果	副作用 （患者人數(shù)）
Oyama等人，2007年 例病例系列10名患者	mRSS>13且內(nèi)臟器官受累的彌漫性系統(tǒng)性硬化癥	自體HSCT動(dòng)員：環(huán)磷酰胺和G-CSF 調(diào)理方案：環(huán)磷酰胺加兔抗胸腺細(xì)胞球蛋白 結(jié)果測(cè)量：mRSS、PFT、HRCT、心臟和腎臟	6、12和24個(gè)月時(shí)mRSS顯著改善 心、肺和腎功能 – 穩(wěn)定	中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱 – 5例 艱難梭菌結(jié)腸炎、培養(yǎng)陰性肺部浸潤(rùn)、液體超負(fù)荷、急性腎功能衰竭、植入綜合征 – 各1 例患者化療 相關(guān)惡心、嘔吐、腹瀉、乏力和輕度肝酶升高-大多數(shù)患者
Nash等人，2007年 病例系列， 34名患者	早期（<4歲）彌漫性硬皮病 (mRSS>15) 和內(nèi)臟器官受累	自體HSCT 動(dòng)員：G-CSF 調(diào)理方案：環(huán)磷酰胺和馬抗胸腺細(xì)胞球蛋白全身照射 移植后 – 潑尼松	一年生存率-79% mRSS和FVC顯著改善	CMV胃腸炎-1 菌血癥-11 帶狀皰疹-6 致命肺部毒性-2 腎危象-6 室上性心律失常-2名患者心力衰竭-2 治療相關(guān)死亡-8 (23%) 例
Vonk等人，2008年回顧性研究26名患者	疾病快速進(jìn)展（持續(xù) 2年），mRSS>20或疾病持續(xù)時(shí)間>2 年，mRSS進(jìn)展 (>20%) 加上主要器官受累	自體HSCT 動(dòng)員：環(huán)磷酰胺和 G-CSF 調(diào)理方案：環(huán)磷酰胺加抗胸腺細(xì)胞球蛋白 結(jié)果指標(biāo)：mRSS、PFT、生存	mRSS-19 (73%) 例患者1年后和15/16 (94%) 患者5年后mRSS顯著下降FEV1或 DLCO 無(wú)顯著變化5年無(wú)進(jìn)展/無(wú)事件生存率 64.3%和57.1%7歲時(shí)	移植相關(guān)死亡率：1 例 (3.8%) 復(fù)發(fā)：2-4歲時(shí)6例 (28%)
Farge等人，2010年回顧性研究，175名患者	系統(tǒng)性硬化癥	自體HSCT 清髓（全身照射）/非清髓（環(huán)磷酰胺/白消安/卡莫司汀、阿糖胞苷、美法侖和依托泊苷/抗胸腺細(xì)胞球蛋白） 結(jié)果指標(biāo)：生存	總生存率：5年時(shí)為72.6% 無(wú)進(jìn)展/無(wú)事件生存率：5年時(shí)為55%	移植相關(guān)死亡率：12例（6.8%）
Burt等人，2011年2期ASSIST試驗(yàn)。19名患者單中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)	彌漫性系統(tǒng)性硬化癥 mRSS≥15，內(nèi)臟器官受累，病程≤4 年，年齡<60歲	自體外周血HSCT（10名患者）與環(huán)磷酰胺沖擊（9名患者） HSCT組：用環(huán)磷酰胺和G-CSF 動(dòng)員調(diào)理方案：環(huán)磷酰胺加抗胸腺細(xì)胞球蛋白 對(duì)照組：環(huán)磷酰胺 1g/m2每月沖擊，持續(xù)6個(gè)月。結(jié)果衡量：mRSS (>25%) 和FVC (>10%) 改善 平均隨訪期2.6年	干細(xì)胞組的所有患者在隨訪12個(gè)月或之前均有改善。沒有患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。隨訪期間FVC和mRSS持續(xù)改善。在對(duì)照組中，沒有任何改善。 7名患者轉(zhuǎn)而接受干細(xì)胞移植，之后4名患者接受了至少1年的隨訪，全部都出現(xiàn)了改善。兩組在 12個(gè)月時(shí)和總體情況下均未出現(xiàn)死亡	心律失常（2名患者）、容量超負(fù)荷（2名患者）、CMV 感染重新激活（1名患者）
Henes等人，2012年 病例系列， 26名患者	環(huán)磷酰胺無(wú)效的系統(tǒng)性硬化癥或快速進(jìn)展的彌漫性疾病	自體干細(xì)胞移植 動(dòng)員：環(huán)磷酰胺和 G-CSF 調(diào)理方案：環(huán)磷酰胺加抗胸腺細(xì)胞球蛋白 結(jié)果測(cè)量：mRSS、PFT	21/23 (91%) 患者的mRSS評(píng)分有效率提高25%	移植前死亡3例。 移植相關(guān)死亡率：4% 治療相關(guān)死亡率：11% 復(fù)發(fā)：7名患者（隨訪4.4年）
Burt等人，2013年 回顧性研究，90名患者	彌漫性系統(tǒng)性硬化癥 (mRSS >14) 和內(nèi)臟器官受累（肺、心臟或胃腸道）	自體HSCT 動(dòng)員：環(huán)磷酰胺和G-CSF 調(diào)理方案：環(huán)磷酰胺和 rATG 結(jié)果測(cè)量：mRSS 和 PFT	mRSS和FVC有所改善?？偡位盍亢?DLCO未改善	治療相關(guān)死亡率：5 例 (6%)
van Laar等人，2014年 ASTMIS 試驗(yàn)，156名患者多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，第 3期	彌漫性系統(tǒng)性硬化癥，mRSS≥15且內(nèi)臟器官受累，病程≤4年，年齡18-65歲	自體HSCT（79名患者）與環(huán)磷酰胺沖擊（77名患者）。動(dòng)員：環(huán)磷酰胺和G-CSF 調(diào)理方案：環(huán)磷酰胺加抗胸腺細(xì)胞球蛋白 對(duì)照組：環(huán)磷酰胺 750mg/m2每月脈沖，持續(xù)12個(gè)月 結(jié)果測(cè)量：無(wú)事件生存直至死亡/持續(xù)性主要器官衰竭 中位隨訪5.8年	HRCT組——MRSS、總肺活量、FVC 的顯著改善 HSCT與治療相關(guān)死亡率增加相關(guān)（8例，10%），而對(duì)照組在治療后第一年沒有這種情況。然而，HCST帶來了顯著的長(zhǎng)期無(wú)事件生存獲益	隨訪前2年出現(xiàn) 3 級(jí)或 4 級(jí) AE：HSCT 組 51 例 (62.9%) 患者，對(duì)照組 30 例 (37%)
Henes等人，2014年 病例系列， 6 名患者	進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化癥伴心臟表現(xiàn)（活檢證實(shí)心肌纖維化）	自體HSCT動(dòng)員：環(huán)磷酰胺和G-CSF 調(diào)理方案：塞替派、環(huán)磷酰胺和 rATG 結(jié)果測(cè)量：mRSS、HRCT胸部和PFT	6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)mRSS評(píng)分顯著改善。 4名患者>25%改善 中位肺密度和肺總量改善 FVC無(wú)顯著改善	曲霉菌肺炎-2名患者 無(wú)移植相關(guān)死亡 復(fù)發(fā)：2名患者
Del Papa等人，2017年 回顧性研究，18 名患者	病程<4年的快速進(jìn)展的彌漫性系統(tǒng)性硬化癥 接受常規(guī)療法的對(duì)照組（36名患者）	自體HSCT動(dòng)員：環(huán)磷酰胺和非格司亭 調(diào)理方案：環(huán)磷酰胺和rATG 結(jié)果測(cè)量：mRSS、DLCO、使用 ESSG 評(píng)分系統(tǒng) 隨訪60個(gè)月的疾病活動(dòng)度	與對(duì)照組相比，自體HSCT組在1年時(shí) mRSS和DLCO顯著降低，并在隨訪結(jié)束時(shí)保持不變。與對(duì)照組 (61%) 相比，自體HSCT組的死亡率 (5.8%) 顯著降低	僅1例患者在隨訪期間因系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)表現(xiàn)死亡（34個(gè)月后發(fā)生致命性心律失常）
Sullivan等人，2018年 SCOT試驗(yàn)，75名患者 多中心隨機(jī)、開放標(biāo)簽、3 期試驗(yàn)	彌漫性系統(tǒng)性硬化癥，mRSS≥16且內(nèi)臟器官受累，病程≤4年，年齡18-69歲	自體HSCT（36名患者）與環(huán)磷酰胺（39名患者） 動(dòng)員：G-CSF 調(diào)理方案：分次全身照射、環(huán)磷酰胺和馬抗胸腺細(xì)胞球蛋白 對(duì)照組：環(huán)磷酰胺500 mg/m2，隨后每月750mg/m211個(gè)月的脈搏 結(jié)果測(cè)量：54個(gè)月時(shí)的全球排名綜合評(píng)分 隨訪長(zhǎng)達(dá)4.5年	移植組54個(gè)月無(wú)事件生存率為79%，環(huán)磷酰胺組為50%（P=0.02）。 72個(gè)月時(shí)，Kaplan-Meier 對(duì)無(wú)事件生存率（74%對(duì) 47%）和總生存率（86%對(duì)51%）的估計(jì)也有利于移植（P分別=0.03和0.02）。 移植組的治療相關(guān)死亡率在54個(gè)月時(shí)為3%，在72個(gè)月時(shí)為 6%，而環(huán)磷酰胺組則沒有	人年嚴(yán)重AE發(fā)生率：0.38（移植組）和0.52（環(huán)磷酰胺組）。每人年感染率（任何級(jí)別）：0.75（移植組）和0.79（環(huán)磷酰胺組） 每人年3級(jí)或以上感染率：0.21（移植組）和0.13（環(huán)磷酰胺組）
Nakamura等人，2018年 14 名患者的 II 期試驗(yàn)長(zhǎng)期隨訪	病程<3年的SSc患者，至少具有以下一項(xiàng)：mRSS)≥15、難治性指潰瘍或間質(zhì)性肺疾病	使用環(huán)磷酰胺調(diào)理后進(jìn)行HSCT中 位隨訪期為137個(gè)月	10年總生存率為93%，無(wú)事件生存率為 40%。8名患者 (57%) 在HSCT后6個(gè)月內(nèi)mRSS較基線下降超過50%	6名患者 (43%) 發(fā)生了與HSCT相關(guān)的 AE。2名患者出現(xiàn)嚴(yán)重心肌病，其中1人死亡
Nair等人，2018年 病例系列， 4名患者	彌漫性系統(tǒng)性硬化癥，mRSS為15，1 個(gè)內(nèi)臟器官受累	自體HSCT 動(dòng)員：環(huán)磷酰胺和 G-CSF 調(diào)理方案：環(huán)磷酰胺加氟達(dá)拉濱加抗胸腺細(xì)胞球蛋白 結(jié)果測(cè)量：mRSS、PFT	平均mRSS在1年后從基線24.5降至22.2，在隨訪4年后降至18.5。4年隨訪時(shí)，平均FVC從65%增加至78.5%，而 DLCO從55%增加至77.73%	沒有明顯的手術(shù)相關(guān)副作用

干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡

造血干細(xì)胞療法已在難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者中嘗試過。第一份自體造血干細(xì)胞治療SLE成功的病例報(bào)告于1997年發(fā)表，隨后進(jìn)行了許多觀察性研究和臨床試驗(yàn)[表7]。

目前的文獻(xiàn)表明，造血干細(xì)胞治療是短期難治性疾病的一種選擇。歐洲血液和骨髓移植學(xué)會(huì)和英國(guó)血液和骨髓移植學(xué)會(huì)將嚴(yán)重耐藥性疾病的自體造血干細(xì)胞治療歸類為“臨床意見”，即在評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)和獲益后即可進(jìn)行。美國(guó)血液和骨髓移植協(xié)會(huì)的指南將成人治療歸類為“發(fā)育性”治療。

Farge等人，2010 年多中心觀察性研究，85名患者	所有連續(xù)接受干細(xì)胞移植的自身免疫性疾病患者	自體HSCT 動(dòng)員：環(huán)磷酰胺和G-CSF或單獨(dú)G-CSF 調(diào)理方案：全身照射或單藥化療或基于環(huán)磷酰胺、白消安和 BEAM±抗胸腺細(xì)胞球蛋白的組合	5 年時(shí)，總生存率 – 76% 無(wú)進(jìn)展生存率 – 44%	100天時(shí)，移植相關(guān)死亡率–11%
Alchi等人，2012 年回顧性研究，28名患者	2001年至2008年向 EBMT登記處報(bào)告的患者	自體造血干細(xì)胞移植	5年總生存率：81±8% 無(wú)病生存率：29±9% 非復(fù)發(fā)死亡率：15±7% 復(fù)發(fā)率：56±11%	嚴(yán)重/危及生命的AE：31例（15例-感染，3例-嚴(yán)重免疫事件，1例-移植后EBV相關(guān)淋巴增殖性疾病，繼發(fā)性自身免疫性疾病-2例， 心血管事件-2例） 死亡人數(shù)：5例（3例- 感染，1例-自身免疫性疾?。┤苎载氀?/td>
Leng等人，2017 年前瞻性隊(duì)列研究，27名患者	嚴(yán)重SLE（WHO III或 IV級(jí)狼瘡性腎炎、進(jìn)行性肺功能障礙或肺纖維化、狼瘡性腦病復(fù)發(fā)、橫貫性脊髓炎或?yàn)?zāi)難性抗磷脂綜合征）	大劑量免疫抑制治療及自體外周血干細(xì)胞移植	6個(gè)月時(shí)21例（87.5%）緩解，2例部分緩解，1例死亡，14例完成10年隨訪。 10年總生存率和10年緩解生存率均為86%，16例（66.7%）患者仍處于緩解狀態(tài)，4例失訪，2例死亡，1例患者保持活動(dòng)狀態(tài)	感染（CMV、細(xì)菌、兩者）- 12名患者 (44.4%)、惡心、嘔吐、脫發(fā)、轉(zhuǎn)氨炎
Burt等人，2018 年前瞻性隊(duì)列研究，30名患者	難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡，依賴類固醇，有器官損傷，死亡風(fēng)險(xiǎn)高	使用兩種不同的非清髓性預(yù)處理方案進(jìn)行自體HSCT 4名患者（第1 組）：環(huán)磷酰胺 (200mg/kg) 和阿侖單抗 (60mg) 26名患者（第2組）：環(huán)磷酰胺 (200 mg/kg)、rATG（胸腺球蛋白）（ 5.5毫克/公斤）和利妥昔單抗 1000毫克	第1組：無(wú)一例進(jìn)入緩解 第2組：疾病緩解（定義為除羥氯喹和/或≤10mg/天潑尼松外不使用免疫抑制藥物）在6個(gè)月時(shí)為92%，在1年時(shí)為92%，在2年時(shí)為81%，HSCT后3年為71%，4年和5年為 62% 結(jié)論：自體HSCT的結(jié)果取決于預(yù)處理方案	無(wú)治療相關(guān)死亡 感染 – 鼻竇炎 (5)、UTI (6)、VZV (3)、URTI (7)、艱難梭菌 (3)、流感 (3)、蜂窩織炎 (2) 其他、髖AVN、腎上腺功能不全、急性ITP
Cao等人，2018年 前瞻性隊(duì)列研究， 22名患者	既往治療失敗的SLE（潑尼松龍0.5mg/kg 至少2個(gè)月，或甲潑尼龍脈沖治療6個(gè)月，或環(huán)磷酰胺500mg/m2/月×3個(gè)月）	自體HSCT 環(huán)磷酰胺+ATG調(diào)理方案	3年和5年 無(wú)進(jìn)展生存率分別為77.27%和67.9%， 總生存率為95.2%。移植后100 dANA、抗dsDNA、抗Sm抗體和24小時(shí)尿蛋白滴度顯著下降，而補(bǔ)體3 (C3) 和C4則恢復(fù)正常（P<0.05）	感染（病毒、細(xì)菌、PCP和結(jié)核） 移植后3年內(nèi)CMV再激活的發(fā)生率為59.09%

間充質(zhì)干細(xì)胞在包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡在內(nèi)的多種自身免疫性疾病中的治療潛力已得到探索。已發(fā)現(xiàn)它在 SLE中安全有效，可降低疾病活動(dòng)性、改善腎功能、減少自身抗體產(chǎn)生、外周Treg上調(diào)以及重建Th1和Th2相關(guān)細(xì)胞因子之間的平衡。它們的免疫調(diào)節(jié)和再生特性使其成為一種有前途的SLE新型療法。

干細(xì)胞治療銀屑病

盡管近年來在闡明銀屑病發(fā)病機(jī)制方面取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，但確切的機(jī)制尚不完全清楚。目前，人們注意到某些類型的干細(xì)胞功能障礙可能是銀屑病炎癥反應(yīng)失調(diào)的主要原因。這一想法源于注意到銀屑病患者接受造血干細(xì)胞治療并隨后獲得長(zhǎng)期緩解。

相比之下，也有銀屑病捐獻(xiàn)者骨髓移植后獲得性銀屑病的病例報(bào)道。這表明造血干細(xì)胞在疾病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。間充質(zhì)干細(xì)胞也已在少數(shù)研究中得到成功嘗試。臨床益處可能歸因于間充質(zhì)干細(xì)胞植入或其旁分泌或免疫調(diào)節(jié)作用。然而，具有成本效益、安全的替代方案的存在阻礙了干細(xì)胞移植作為治療牛皮癬的可行選擇。

干細(xì)胞治療大皰性表皮松解癥

盡管迄今為止還沒有針對(duì)這種遺傳性疾病的具體治療方法，但正在研究各種治療方式，旨在糾正潛在的遺傳缺陷并恢復(fù)皮膚屏障。干細(xì)胞療法就是這樣一種基于細(xì)胞的療法?？梢酝ㄟ^皮內(nèi)或靜脈注射來自供體的間充質(zhì)干細(xì)胞，可以從同種異體供體進(jìn)行骨髓移植，或者可以對(duì)患者的干細(xì)胞進(jìn)行基因改造和移植。雖然造血干細(xì)胞療法未能實(shí)現(xiàn)其最初的承諾，但同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞療法可能有助于緩解某些癥狀。

在Conget等人的一項(xiàng)研究中，兩名患有嚴(yán)重全身性隱性營(yíng)養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥 (EB) 的患者接受皮內(nèi)注射來自骨髓的同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療，結(jié)果顯示治療部位周圍的潰瘍?cè)?2周時(shí)完全愈合。干預(yù)后一周，沿基底膜區(qū)檢測(cè)到VII型膠原蛋白，且治療部位的真皮-表皮連接處是連續(xù)的。然而，兩位患者的臨床效果僅持續(xù)了4個(gè)月。

盡管最初的臨床改善很有希望，但由于缺乏持久蛋白質(zhì)（膠原蛋白和層粘連蛋白）的產(chǎn)生，這種改善并沒有隨著時(shí)間的推移而持續(xù)。目前使用干細(xì)胞療法治療EB的證據(jù)有限，因?yàn)榻邮苓@種療法的患者總數(shù)較低，因此需要進(jìn)一步研究來評(píng)估療效和潛在風(fēng)險(xiǎn)與獲益的相關(guān)性。

干細(xì)胞治療傷口愈合

表皮干細(xì)胞在適當(dāng)?shù)拇碳は戮哂性偕砥げ⒎只筛鞣N細(xì)胞類型和組織的潛力。這一特性可用于促進(jìn)和加速慢性不愈合傷口的愈合。間充質(zhì)干細(xì)胞已被證明可以通過減少炎癥、促進(jìn)血管生成和減少疤痕來促進(jìn)傷口愈合。法蘭加等人。使用專門的纖維蛋白噴霧系統(tǒng)，成功地將人類間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)用于無(wú)法愈合的急性傷口。

干細(xì)胞治療白癜風(fēng)

藥物治療是白癜風(fēng)的一線治療方法，當(dāng)治療失敗時(shí)，可以考慮手術(shù)治療。

白癜風(fēng)新型手術(shù)技術(shù)的開發(fā)已取得重大進(jìn)展。手術(shù)方式大致可分為組織移植和細(xì)胞移植。自體非培養(yǎng)外根鞘毛囊細(xì)胞懸液（NCORSHFS）是最近描述的一種細(xì)胞移植技術(shù)。它基于的原理是，毛囊黑素細(xì)胞具有顯著的再生能力，這使得它們成為白癜風(fēng)細(xì)胞療法中令人垂涎的黑素細(xì)胞來源，而不是表皮。

莫漢蒂等人。在他們的開創(chuàng)性研究中報(bào)告了NCORSHFS的使用，并報(bào)告平均色素沉著率為65.7%。9/14(64.2%) 的患者實(shí)現(xiàn)了超過75%的再色素沉著。疾病穩(wěn)定性持續(xù)時(shí)間少于12個(gè)月的患者的平均色素沉著率明顯較低。

此外，多譜系分化耐應(yīng)激（MUSE）細(xì)胞是另一種類型的干細(xì)胞，可用于治療白癜風(fēng)。三維皮膚培養(yǎng)模型的離體研究已經(jīng)確定了誘導(dǎo)MUSE細(xì)胞分化為黑素細(xì)胞的因素，黑素細(xì)胞整合到表皮中并導(dǎo)致黑素生成。體內(nèi)效果尚未確定。

干細(xì)胞治療硬化性粘液水腫

硬化粘液水腫是一種罕見的慢性纖維粘液性疾病，可能因呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥而導(dǎo)致高死亡率。萊西等人。研究了五名接受干細(xì)胞救援大劑量化療的患者，發(fā)現(xiàn)它可以為大多數(shù)患者提供持久的緩解，盡管它不能治愈。

伊拉等人通過化療和自體干細(xì)胞移植成功治療了硬化粘液水腫。六個(gè)月后患者完全康復(fù)，移植后三年仍處于緩解狀態(tài)。

干細(xì)胞治療脫發(fā)

盡管干細(xì)胞療法在頭發(fā)修復(fù)中的應(yīng)用相對(duì)較新，并且干細(xì)胞分離技術(shù)也各不相同，但迄今為止在雄激素性脫發(fā)（AGA）和斑禿（AA）方面的結(jié)果都是有希望的。

安德里等人。通過吸脂收集自體脂肪來源的基質(zhì)血管細(xì)胞，并將其注射到20名AA患者的頭皮中。在三個(gè)月和六個(gè)月的隨訪中，他們發(fā)現(xiàn)所有患者的毛發(fā)生長(zhǎng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。脂肪干細(xì)胞條件培養(yǎng)基 (ADS-CM) 富含血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血小板源性生長(zhǎng)因子和胰島素樣生長(zhǎng)因子ILGF等生長(zhǎng)因子，也可用于治療脫發(fā)。

李等人介紹了一種新型干細(xì)胞方法，稱為“干細(xì)胞教育者療法”，其中將患者的單核細(xì)胞從全血中分離出來，并使其與人類臍帶血來源的多能干細(xì)胞相互作用，然后這些“受過教育”的細(xì)胞返回到患者的循環(huán)中。在9名嚴(yán)重AA患者中，除一名外，其他患者的頭發(fā)再生情況都有不同程度的改善。兩名患者（一名患有全禿，一名患有斑片狀脫發(fā)）在12周時(shí)頭發(fā)完全再生，兩年后沒有復(fù)發(fā)。富含血小板的血漿和干細(xì)胞技術(shù)的結(jié)合也顯示出了有希望的結(jié)果。

干細(xì)胞治療人類免疫缺陷病毒

迄今為止，還沒有針對(duì)艾滋病毒的治愈方法。HIV與CD4受體結(jié)合，之后需要CXCR4或CCR5作為輔助受體才能進(jìn)入靶細(xì)胞。

2009年，Hütter等人。報(bào)道了一例被稱為“柏林患者”的HIV-1感染急性髓系白血病病例，該病例接受了兩次同種異體HSCT，來自具有純合CCR5delta32等位基因的捐贈(zèng)者。移植后，停止高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART），患者在 20 個(gè)月的隨訪中仍處于緩解狀態(tài)。

十年后，另一名霍奇金淋巴瘤HIV患者接受了具有純合CCR5 delta32等位基因供體的同種異體移植，移植后 16個(gè)月后可以停止抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，停止ART18個(gè)月后患者病情得到緩解。

干細(xì)胞治療默克爾細(xì)胞癌

它是一種罕見的皮膚腫瘤，沒有標(biāo)準(zhǔn)的轉(zhuǎn)移性疾病治療方案。近年來，人們對(duì)默克爾細(xì)胞癌生物學(xué)的了解不斷加深，特別是對(duì)于作為病原體的默克爾細(xì)胞多瘤病毒，這表明健康的人類皮膚含有能夠進(jìn)行腫瘤轉(zhuǎn)化的常駐或暫時(shí)性多瘤病毒。

據(jù)報(bào)道，多瘤病毒陽(yáng)性和多瘤病毒陰性默克爾細(xì)胞癌在形態(tài)、基因表達(dá)、信號(hào)通路、基因組和表觀遺傳改變、微小RNA譜、免疫監(jiān)視失調(diào)、異常蛋白表達(dá)和翻譯后修飾方面存在顯著差異，這些差異影響了默克爾細(xì)胞癌的總體預(yù)后。

最近的研究表明，多瘤病毒陽(yáng)性和陰性默克爾細(xì)胞癌源自兩種不同的細(xì)胞來源：來自表皮干細(xì)胞的病毒陰性癌和來自真皮干細(xì)胞的病毒陽(yáng)性默克爾細(xì)胞癌。對(duì)默克爾細(xì)胞癌干細(xì)胞可能參與的進(jìn)一步研究可以為靶向治療的臨床前開發(fā)提供平臺(tái)重要基礎(chǔ)。有報(bào)道稱，聯(lián)合化療聯(lián)合自體外周血干細(xì)胞移植可導(dǎo)致病情緩解，但只持續(xù)了六個(gè)月。

干細(xì)胞治療黑色素瘤

黑色素瘤是一種侵襲性的、相對(duì)對(duì)放射和化學(xué)療法具有抵抗力的腫瘤，即使采用包括癌基因定向療法和免疫療法在內(nèi)的新療法也難以治療。

最近，有人提出癌癥是一種腫瘤持續(xù)存在依賴于一小群腫瘤起始細(xì)胞（腫瘤干細(xì)胞）的疾病。這一概念雖然最初是針對(duì)人類骨髓性白血病建立的，但最近已被考慮用于黑色素瘤（黑色素瘤干細(xì)胞）。這些腫瘤干細(xì)胞能夠自我更新，因此具有無(wú)限增殖的能力，對(duì)許多治療方法具有抵抗力并誘導(dǎo)腫瘤復(fù)發(fā)。因此，未來的治療可以針對(duì)黑色素瘤干細(xì)胞生物標(biāo)志物、微環(huán)境和黑色素瘤干細(xì)胞作為治療選擇。

黑色素瘤干細(xì)胞已被證明表達(dá)CD20表面標(biāo)記、ABCB5（一種 ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）以及其他標(biāo)記，包括 CD133、CD271和乙醛脫氫酶。由于黑色素瘤干細(xì)胞表達(dá)CD20，因此已在臨床試驗(yàn)中嘗試使用利妥昔單抗治療黑色素瘤，使化療難治性黑色素瘤消退。

干細(xì)胞治療美容醫(yī)學(xué)

脂肪干細(xì)胞已被證明可以激活成纖維細(xì)胞并分泌各種生長(zhǎng)因子，從而在皮膚中產(chǎn)生抗氧化、淡化色素和傷口愈合的效果。它們已被有效用于治療動(dòng)物模型中的皺紋。成纖維細(xì)胞在傷口愈合和恢復(fù)丟失的真皮成分方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用；培養(yǎng)的自體成纖維細(xì)胞在美容醫(yī)學(xué)領(lǐng)域顯示出廣闊的前景。

干細(xì)胞治療的難點(diǎn)

• 倫理考慮：包括同意、保密、傳染病篩查和程序風(fēng)險(xiǎn)等問題。
• 法律問題：印度有許多未經(jīng)授權(quán)的中心提供未經(jīng)證實(shí)的干細(xì)胞療法。局限性在于，目前最好的辦法只是指南而非法律，因此建議與實(shí)施之間存在差距。遏制這種做法的一種方法是制定嚴(yán)格的規(guī)則，并將所有干細(xì)胞及其產(chǎn)品視為需要進(jìn)行藥物試驗(yàn)的藥物，然后才能批準(zhǔn)用于特定疾病管理。
• 同種異體移植中存在移植排斥的可能性。
• 多能干細(xì)胞的致瘤性——當(dāng)干細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)間培養(yǎng)時(shí)，可能會(huì)發(fā)生不良突變，并且可能異常分化形成腫瘤。
• 必須評(píng)估干細(xì)胞或其產(chǎn)品的保存對(duì)其活力和效力的影響。
• 細(xì)胞加工和制造的質(zhì)量控制必須符合 1940 年《藥品和化妝品法》附表 M 中規(guī)定的規(guī)則，這是所有臨床試驗(yàn)的必要條件。
• 未來關(guān)于理想患者選擇、干預(yù)時(shí)機(jī)、適當(dāng)調(diào)理方案、干預(yù)后護(hù)理和成本效益的研究將有助于優(yōu)化干細(xì)胞治療的結(jié)果。

參考資料：Khandpur S, Gupta S, Gunaabalaji DR. Stem cell therapy in dermatology. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2021;87:753-67.

免責(zé)說明：本文僅用于傳播科普知識(shí)，分享行業(yè)觀點(diǎn)，不構(gòu)成任何臨床診斷建議！杭吉干細(xì)胞所發(fā)布的信息不能替代醫(yī)生或藥劑師的專業(yè)建議。如有版權(quán)等疑問，請(qǐng)及時(shí)跟本公眾號(hào)聯(lián)系，我們將在第一時(shí)間處理。