腎臟是一個過于敏感的器官，與其他重要器官相比，其再生效率有限。與心血管疾病、糖尿病和高血壓一起；腎臟疾病是全球增長最快的健康問題之一。因此，腎組織修復和再生的研究引發(fā)了一個新的研究領(lǐng)域，重點關(guān)注各種再生選擇。因為為了避免腎損傷，受影響細胞的恢復與防止其進展為終末期腎病一樣重要。因此，作為一種新的治療方法，干細胞正在研究中，重點是減輕幾種腎臟疾病的負擔。

什么是腎小球濾過率（GFR）：具體是指在單位時間內(nèi)腎臟清除血漿中某一物質(zhì)的能力，即推算腎臟每分鐘能清除多少毫升血漿中的該物質(zhì)，并以體表面積矯正。詳細來說，心臟每分鐘泵出5000ml血液，其中四分之一進入腎臟。腎小球?qū)⑦@部分血液中的十分之一濾出來，形成原尿，即每分鐘生成125ml原尿，也就是說健康人理想的腎小球濾過率約為125ml/min，年輕人的腎小球濾過率一般在90ml/min以上。

腎病專家使用GFR檢查和白蛋白尿（腎臟損傷的標志）將腎臟疾病分為兩類：急性和慢性腎臟疾病。傳統(tǒng)治療方法以藥物治療、透析、腎移植為主，而近些年的研究，探索了使用多種細胞治療腎臟疾病，其中，干細胞具有自我更新和增殖特性，為受損腎細胞的治療和修復開辟了新途徑。

目前治療腎臟疾病的方法有哪些？

一般治療：包括避免勞累，去除感染等誘因，避免接觸腎毒性藥物或毒物，采取健康的生活方式（如戒煙、限制飲酒、適量運動和控制情緒等）以及合理的飲食。腎臟病飲食治療方案涉及水、鈉、鉀、磷、蛋白質(zhì)、脂類﹑糖類和嘌呤等多種物質(zhì)攝入的調(diào)整和控制。

藥物治療：細胞科學、生理學、病理學和現(xiàn)代臨床科學的大量研究表明，中草藥是治療CKD的有效選擇性治療方法。中文文獻中有一些關(guān)于各種湯劑、草藥和藥物對糖尿病和非糖尿病CKD的利尿、高脂血癥、改善低蛋白血癥、減少蛋白尿和腎功能不全的有益影響的臨床報告。用于治療慢性腎病的中藥有很多，其中包括：丹參、黃芪、大黃、黃芪、車前子和丹參。

有各種數(shù)據(jù)支持使用多種中藥通過不同的方法來治療AKI，例如通過抑制細胞凋亡、壞死性凋亡、鐵死亡和炎癥等，一些報道聲稱使用此類藥物會引發(fā)腎臟損傷，最終導致到AKI。這些結(jié)果可能是由于多種因素造成的，例如劑量不準確、摻假、重金屬污染物、內(nèi)在毒性等等。因此，在承認中草藥巨大的藥理應用的同時，在完全依賴中草藥之前還需要做一些工作。這些治療不適用于治療腎組織損傷和丟失組織的再生以恢復腎臟的正常功能。

透析治療：腹膜透析包括連續(xù)性和間歇性腹膜透析兩種。然而，透析需要長期進行，其無法達到治愈的目的，給患者及家庭帶來極大的不便。

腎移植：腎移植對于尿毒癥是治愈性的手段，然而供體嚴重缺乏，治療費用昂貴以及移植后終身的抗排斥治療等限制了其推廣。因此，現(xiàn)在的首要目標是尋找一種切實可行的替代方案。

干細胞憑借其多向分化潛能以及可分泌多種細胞因子的特性，在尿毒癥的治療中得到探索，有望為腎臟疾病的腎功能和結(jié)構(gòu)修復提供全新思路。

干細胞治療腎病的原理

干細胞可無限增殖，多向分化，具有造血支持，免疫調(diào)控和自我復制等特點，可作為理想的“種子”細胞，應用于病變引起的組織器官損傷修復。

近年來，研究發(fā)現(xiàn)干細胞可分化成腎固有細胞、腎實質(zhì)細胞等，因此對腎臟功能具有良好的修復和重建作用，并且具有以下6大優(yōu)勢：

1、具有強大的增殖能力和多向分化潛能，能夠增殖分化并產(chǎn)生大量后代。

2、具有免疫重建功能，通過細胞間的相互作用及產(chǎn)生細胞因子抑制T細胞的增殖及其免疫反應發(fā)揮作用。

3、來源方便，易于分離、培養(yǎng)、擴增和純化，多次傳代擴增后仍具有干細胞特性。

4、低免疫原性，所以不存在免疫排斥的特性，沒有血型匹配問題。

5、長期傳代不改變生物學特性，可分化成腎固有細胞，肌細胞，肝細胞，成骨細胞，軟骨細胞等多種細胞的能力。

6、具有歸巢性，損傷性信號可以刺激干細胞向受損器官和組織的遷移、分化，并對受損的細胞進行修復。

都有哪些干細胞用來治療腎臟疾病

腎臟疾病屬于一組異質(zhì)性疾病，影響人類腎臟的形態(tài)和解剖結(jié)構(gòu)。不管總體趨勢如何，一些更有效的技術(shù)現(xiàn)在已經(jīng)出現(xiàn)在菜單上。據(jù)記錄，相對于其他細胞，干細胞（SC）可用于治療受損的腎細胞，因為它們具有分泌生長因子或免疫調(diào)節(jié)劑的潛力。 

骨髓來源干細胞（BMDSC）：骨髓是兩種不同SC群體的生態(tài)位：間充質(zhì)干細胞 (MSC) 和造血干細胞 (hSC)，已被證明具有器官修復作用。研究發(fā)現(xiàn)，移植到受損腎臟中的BMDC參與正常腎小管上皮細胞的更新以及AKI后的維持。

間充質(zhì)干細胞（MSC）：間充質(zhì)干細胞通過細胞間相互作用或分泌生物材料促進受損組織的再生；抗氧化劑、抗凋亡劑和生長因子，包括上皮生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子、成纖維細胞生長因子、胰島素樣生長因子1型等，最終刺激局部細胞的分化。

此外，MSC的治療能力還被認為具有潛在的抑制性免疫作用，可以提高藥物預防的效率，以防止移植排斥。這種免疫抑制作用使間充質(zhì)干細胞成為移植物抗宿主病、克羅恩病、多發(fā)性硬化癥和炎癥性腎病的有希望的治療候選者。

一項針對30名患者的研究證明了MSC的有效性，其中三分之一是患有異質(zhì)性CKD的腎移植患者，并報告自體BM-MSC后6個月腎功能有所改善。

造血干細胞 (hSC)：hSC源自骨髓，可以分化任何類型的血細胞，包括骨髓細胞以及淋巴譜系細胞。除此之外，它們還可以修復任何疾病或輻射引起的骨髓損傷。如果這些細胞通過靜脈注射插入，那么它們對于增強腎臟修復是有益的。當hSC表達與內(nèi)皮祖細胞一致的標記并被注射時，觀察到腎臟微血管和腎小管上皮細胞的修復。

外髓外帶內(nèi)的近端腎小管發(fā)生IRI的風險很高，也容易發(fā)生急性腎功能衰竭。即使在這種情況下，IRI后也觀察到旁分泌機制可以修復腎臟。

胚胎干細胞（ESC）：胚胎干細胞是在胚胎發(fā)育階段植入子宮之前從胚胎中收集的。這個32細胞階段被稱為囊胚階段，通過該階段可以分離此類多能細胞。ESC具有在所有三個胚胎胚層中生成的能力。正如對ESC的研究表明，這些細胞可以增殖以獲得腎細胞，并且在分化成各種腎臟類器官（例如腎小球樣結(jié)構(gòu)或腎近端小管）后可以更具體地發(fā)揮作用。

誘導多能干細胞（iPSC）：誘導多能干細胞可從成體組織中改造而來，并具有類似于胚胎干細胞的特性，可以在體外定向分化和生成類似于人類腎臟的腎臟類器官，點燃了干細胞治療腎臟疾病的新希望。

干細胞能治療哪些腎臟疾病？

干細胞治療急性腎損傷 (AKI)

尿量意外減少，隨后血清肌酐濃度升高，包括無法排泄廢物、維持電解質(zhì)和維持水平衡，稱為急性腎損傷 (AKI) 或急性腎衰竭。

傳統(tǒng)的藥物治療和透析治療難以逆轉(zhuǎn)腎臟結(jié)構(gòu)的損傷和腎功能的持續(xù)下降，而腎移植則面臨著嚴重的腎源不足和潛在的免疫排斥反應。在此情況下，基于成體組織干細胞（前體細胞）移植的再生醫(yī)學新技術(shù)可望為臨床上治療急性腎損傷提供新的思路。

近日，南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院侯凡凡院士、張福建教授、同濟大學左為教授在Theranostics在線發(fā)表了題為《WT1 +  glomerular parietal epithelial progenitors promote renal proximal tubule regeneration after severe acute kidney injury》的最新研究論文。

該研究共揭示了三大最新進展：

1、研究團隊證實了在患者急性腎損傷過程中，WT1在近端腎小管的異位表達及對腎功能恢復的保護作用；

2、研究發(fā)現(xiàn)WT1+壁層上皮細胞在缺血再灌注損傷刺激下可發(fā)育為成熟的近端腎小管上皮細胞；

3、揭示了WT1+壁層上皮細胞具有前體細胞特性。

干細胞治療慢性腎病

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計，全世界每年有多達1000萬人死于腎臟疾病，到2040年，慢性腎病（CKD）預計將成為全球第五大死因。目前腎臟疾病的常規(guī)治療是藥物，但這些藥物只能延緩疾病進展，不能逆轉(zhuǎn)病情的發(fā)展。研究表明，干細胞療法具有治療腎臟疾病的作用，可減輕腎臟損傷，同時改善腎小球和腎小管的功能和結(jié)構(gòu)，有望治愈、逆轉(zhuǎn)或減輕腎臟疾病。

《干細胞國際雜志》2020年的一項研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細胞治療可改善慢性腎病患者的腎功能并減少蛋白尿。

干細胞治療狼瘡性腎炎

狼瘡性腎炎( Lupus nephritis，LN)是指系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)合并雙腎不同病理類型的免疫性損害，同時伴有明顯腎臟損害臨床表現(xiàn)的一種疾病，其發(fā)病與免疫復合物形成、免疫細胞和細胞因子等免疫異常有關(guān)。

?近年來，間充質(zhì)干細胞(MSCs)獨特的免疫調(diào)節(jié)、多向分化、抗炎等功能，廣泛用于重癥免疫缺陷、遺傳性疾病等疾病的治療，且MSCs 相較其他治療有并發(fā)癥少、成功率高、療效好、治療時間短等優(yōu)勢，其對于狼瘡性腎炎這類由自身免疫系統(tǒng)疾病引起的腎損傷具有良好的效果。

截止2024年3月，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫http://clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細胞治療的狼瘡性腎炎的臨床研究項目13項。

最早開展的狼瘡性腎炎臨床試驗是在我國南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院，研究者選用BM-MSCs治療4例難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡青年患者，在12-18個月的隨訪期間，所有患者腎功能損傷均得到緩解，患者的癥狀得到改善，血清學標志物和腎功能也得到了改善。該項研究結(jié)果已于2009年發(fā)表。

據(jù)報道，2023年6 月16日，復旦大學附屬華山醫(yī)院風濕免疫科正式迎來第一位入組華山醫(yī)院“人臍帶間充質(zhì)干細胞治療狼瘡性腎炎的隨機盲態(tài)平行對照多中心研究”項目的受試者。這是華山醫(yī)院第一個獲得國家干細胞臨床研究資質(zhì)并正式開始入組患者的項目，也代表了華山醫(yī)院干細胞治療的一個新起點。

干細胞治療糖尿病腎病

糖尿病腎病的臨床特征為蛋白尿、高血壓、水腫、貧血、漸進性腎功能損害。迄今為止，糖尿病腎病沒有特效治療方法，重在預防，強調(diào)早期干預。

傳統(tǒng)治療手段包括：控制血糖、血壓，限制蛋白質(zhì)攝入，維持水電解質(zhì)及酸堿平衡等，其療效不理想，不能有效阻止患者病情進行性惡化，直至腎衰亡。臨床上迫切需要找到一種干預DN安全有效新方法。

近年來研究表明干細胞療法對腎小球損傷和腎小管間質(zhì)病變部位具有積極修復的作用，干細胞因具有減輕炎癥反應、再生胰島β細胞/腎細胞、修復腎損傷部位和控制血糖等作用而被科學家廣泛應用于糖尿病腎病的研究中。

結(jié)論

腎臟疾病和衰竭正在增加經(jīng)濟負擔，并導致因健康疾病而死亡的人數(shù)增加，而且此類統(tǒng)計數(shù)字每年都在增加。在多項研究中，細胞療法的使用表明，在AKI和CKD臨床前模型中恢復或至少改善腎功能方面，細胞療法比傳統(tǒng)醫(yī)學和治療具有良好的效果。由于各種類型干細胞的獨特特征，它們是治療各種腎損傷的可行候選者。

總體而言，干細胞在腎臟組織修復和再生機制中具有潛力，但仍然存在一些挑戰(zhàn)，包括實驗室費用、腎臟病人和干細胞群體的異質(zhì)性。不過，隨著人們對各種干細胞的體內(nèi)機制、來源、劑量和給藥途徑有更多了解，這些局限性是可以克服的。

參考資料：Singh J, Singh S. Review on kidney diseases: types, treatment and potential of stem cell therapy. Renal Replacement Therapy. 2023 ;9(1):21. DOI: 10.1186/s41100-023-00475-2. PMID: 37131920; PMCID: PMC10134709.

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