大腦在人類生理學(xué)中控制系統(tǒng)功能的核心作用強(qiáng)調(diào)了其作為生理調(diào)節(jié)焦點(diǎn)的重要意義。大腦是一個(gè)高度復(fù)雜的器官，協(xié)調(diào)一系列不同的生理過程，包括運(yùn)動(dòng)控制、感覺知覺、認(rèn)知、情緒和重要功能的調(diào)節(jié)，如心跳、呼吸和激素平衡。

神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一個(gè)顯著特征表現(xiàn)為神經(jīng)元的耗竭和損傷后組織壞死的發(fā)生。將神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）移植到大腦中顯示出替代丟失的神經(jīng)元和重建神經(jīng)回路的潛力。此外，在其他位置移植其他類型的細(xì)胞可以分泌營(yíng)養(yǎng)因子，間接有助于神經(jīng)系統(tǒng)平衡的恢復(fù)和神經(jīng)炎癥的減輕。

近日，靈長(zhǎng)類生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合昆明醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院在《IBrain》發(fā)表一篇《Role and limitation of cell therapy in treating neurological diseases》的期刊綜述。

這篇綜述總結(jié)了對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞、造血干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞以及星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞等支持細(xì)胞在細(xì)胞輸注后緩解神經(jīng)功能缺損中的作用的全面研究。此外，還進(jìn)行了全面的評(píng)估，以討論細(xì)胞移植療法中現(xiàn)有的限制，同時(shí)描述了不可或缺的基于模型的方法，特別是針對(duì)類器官的方法，這對(duì)于指導(dǎo)該專業(yè)領(lǐng)域的前瞻性研究舉措至關(guān)重要。

簡(jiǎn)介：神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及基因突變、衰老過程等多種因素。以神經(jīng)退行性疾病為例，疾病發(fā)病后的顯著特征包括神經(jīng)元丟失、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)支持缺乏、神經(jīng)微環(huán)境改變、局部組織損傷壞死、神經(jīng)膠質(zhì)增生增加等。如果能夠促進(jìn)神經(jīng)元的再生和神經(jīng)回路的重建，則可能會(huì)促進(jìn)神經(jīng)退行性疾病的恢復(fù)。大量研究表明細(xì)胞療法對(duì)神經(jīng)退行性疾病有效。因此，細(xì)胞移植已成為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一種新方式。

異體干細(xì)胞移植治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的機(jī)制

01神經(jīng)干細(xì)胞移植治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病

神經(jīng)退行性疾病被俗稱為老年群體中的 “沉默殺手”，主要涉及神經(jīng)元的喪失，成熟神經(jīng)系統(tǒng)固有的高度易感性進(jìn)一步加劇了這一現(xiàn)象。神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）主要分布于室管膜下區(qū)、海馬齒狀回和下丘腦等區(qū)域，在治療神經(jīng)退行性疾病方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，并具有分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞等多種細(xì)胞類型的能力。這些分化的細(xì)胞類型發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，包括替代失去的神經(jīng)元、提供結(jié)構(gòu)支持以及促進(jìn)受損髓鞘的修復(fù)（圖1）。

封裝神經(jīng)元并防止神經(jīng)元異常放電；以及星形膠質(zhì)細(xì)胞，為神經(jīng)元提供營(yíng)養(yǎng)和結(jié)構(gòu)支持。

影響神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)退行性疾病和創(chuàng)傷性疾病，如帕金森病、中風(fēng)、腦損傷和脊髓損傷等，會(huì)導(dǎo)致腦組織壞死和生理損傷。然而，隨著神經(jīng)系統(tǒng)的成熟，NSCs的內(nèi)源性生成會(huì)明顯減少，從而限制了它們有效修復(fù)由這些病癥引起的神經(jīng)損傷的潛力。因此，補(bǔ)充丟失的神經(jīng)元或刺激其再生通常需要外部來源。

大量研究強(qiáng)調(diào)了神經(jīng)干細(xì)胞對(duì)帕金森病和亨廷頓舞蹈病等各種疾病的深遠(yuǎn)治療影響。移植的神經(jīng)干細(xì)胞不僅能同化到受體的大腦中，建立新的突觸連接，還能分泌調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)并賦予神經(jīng)保護(hù)特性的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。因此，同種異體細(xì)胞移植已成為解決物理性腦損傷和生理異常的可行方法。

研究表明，神經(jīng)干細(xì)胞可以為受損細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)，并通過旁觀者效應(yīng)調(diào)節(jié)免疫和代謝途徑。這些NSC最初是在受孕后10至12周選擇性終止妊娠后從人類胎兒大腦的端腦和間腦獲得的。在移植到患者體內(nèi)之前，神經(jīng)干細(xì)胞要經(jīng)過不同劑量水平的體外擴(kuò)增、質(zhì)量控制和安全評(píng)估。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提供的證據(jù)表明，神經(jīng)干細(xì)胞移植與大腦整體和灰質(zhì)體積損失的減少有關(guān)。此外，對(duì)接受NSC移植的受試者腦脊液中的非靶向蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)檢查表明，這些細(xì)胞充當(dāng)神經(jīng)保護(hù)劑，在營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)和免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)方面發(fā)揮作用。

02間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病

間充質(zhì)干細(xì)胞具有分化成多種細(xì)胞類型的卓越能力，包括成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞和肝細(xì)胞。因此，它們?cè)诖龠M(jìn)損傷后的神經(jīng)再生方面具有重要的前景。

這些MSC可以從多種來源獲得，例如臍帶血、臍帶、羊膜和液體、骨髓和胎盤，其特點(diǎn)是免疫原性有限。間充質(zhì)干細(xì)胞廣泛的可及性、可擴(kuò)展性、最小的免疫原性和顯著的治療功效使其成為針對(duì)神經(jīng)相關(guān)疾病的細(xì)胞療法的重要選擇。MSC具有多種功能，包括免疫調(diào)節(jié)、血管生成、組織重塑、抗凋亡、生長(zhǎng)因子分泌和營(yíng)養(yǎng)（圖2）。總的來說，這些屬性有利于宿主細(xì)胞的存活、組織修復(fù)以及局部祖細(xì)胞的刺激或分化。

間充質(zhì)干細(xì)胞釋放抗炎因子，減少小膠質(zhì)細(xì)胞的異常激活，并將其恢復(fù)到靜息狀態(tài)。它們?yōu)樾切文z質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元提供營(yíng)養(yǎng)因子，以減少神經(jīng)元死亡。

此外，中風(fēng)期間源自間充質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞外囊泡表現(xiàn)出選擇性遷移到損傷部位的顯著能力，從而保護(hù)神經(jīng)組織免受額外的壞死擴(kuò)張，促進(jìn)晚期血管形成，并釋放促進(jìn)組織重塑的生長(zhǎng)因子。在與其他細(xì)胞類型共移植的情況下，MSC表現(xiàn)出刺激NSC分化并提高移植NSC存活率的能力。這些獨(dú)特的屬性使間充質(zhì)干細(xì)胞成為一種有前途的治療方式，用于減輕炎癥和解決與不同臨床情況下的各種神經(jīng)相關(guān)疾病相關(guān)的神經(jīng)退行性改變。

• 強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合！神經(jīng)干細(xì)胞與間充質(zhì)干細(xì)胞相互作用成為神經(jīng)再生一種有前途的方法

03星形膠質(zhì)細(xì)胞移植治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病

源自神經(jīng)上皮的星形膠質(zhì)細(xì)胞在維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。它們表現(xiàn)出廣泛的功能，涵蓋分子到系統(tǒng)領(lǐng)域，例如調(diào)節(jié)離子平衡、提供代謝支持、調(diào)節(jié)突觸連接、保護(hù)血腦屏障和清除細(xì)胞碎片（圖3）。經(jīng)驗(yàn)證據(jù)表明，神經(jīng)干細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的聯(lián)合移植可顯著改善缺血性中風(fēng)嚙齒動(dòng)物模型的神經(jīng)功能，超過單獨(dú)神經(jīng)干細(xì)胞移植所達(dá)到的結(jié)果。

星形膠質(zhì)細(xì)胞為神經(jīng)元提供營(yíng)養(yǎng)和結(jié)構(gòu)支持，并將其從死亡中拯救出來。

此外，與單純移植間充質(zhì)干細(xì)胞相比，這種綜合方法明顯減輕了腦梗塞的程度。研究結(jié)果表明，在成人大腦中移植成熟的神經(jīng)膠質(zhì)祖細(xì)胞，通過將其功能整合到原有的星形膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元回路中，促進(jìn)了感覺皮層的重組。此外，將膠質(zhì)前體細(xì)胞（GPCs）引入成年小鼠的大腦皮層，可在體外培養(yǎng)后形成具有典型功能特性的星形膠質(zhì)細(xì)胞。這些移植細(xì)胞在遷移、分化和長(zhǎng)期整合方面表現(xiàn)出卓越的能力，從而在衰老的大腦中保持更年輕的狀態(tài)。

• 脊髓損傷后，星形膠質(zhì)細(xì)胞可通過分泌適當(dāng)?shù)募?xì)胞外基質(zhì)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、參與免疫調(diào)節(jié)和抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)受損軸突的再生和未受損軸突的萌發(fā)。研究表明，移植星形膠質(zhì)細(xì)胞系可促進(jìn)軸突再生。

越來越多的實(shí)證證據(jù)強(qiáng)調(diào)了星形膠質(zhì)細(xì)胞移植作為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一種有前途的治療方法的潛在療效。尤其值得注意的是，星形膠質(zhì)細(xì)胞移植對(duì)神經(jīng)回路的調(diào)節(jié)和大腦功能的恢復(fù)具有重要影響。

04移植小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的治療潛力

小膠質(zhì)細(xì)胞在腦組織中非常普遍，被認(rèn)為具有中胚層起源并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮不可或缺的作用。他們的重大貢獻(xiàn)包括參與大腦發(fā)育、維持體內(nèi)平衡、對(duì)神經(jīng)炎癥的反應(yīng)以及積極參與衰老過程。特別是在早期大腦發(fā)育過程中，小膠質(zhì)細(xì)胞積極參與突觸修剪，這是負(fù)責(zé)消除多余突觸的重要過程。

然而，在神經(jīng)退行性疾病中，例如晚期阿爾茨海默病，大腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白的聚集會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)毒性后果，對(duì)神經(jīng)元造成傷害并觸發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活。小膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出一系列響應(yīng)各種條件的功能表型。神經(jīng)損傷后，它們最初呈現(xiàn)出激活的M1表型，以促進(jìn)細(xì)胞碎片的清除。隨后，它們轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡譓2表型，釋放細(xì)胞因子，例如白細(xì)胞介素4 (IL-4) 和IL-10，從而有助于減輕炎癥。

由于其在監(jiān)視和清除過程中的功能，小膠質(zhì)細(xì)胞已成為旨在解決相關(guān)病理狀況的科學(xué)研究的焦點(diǎn)。研究表明，對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的抑制會(huì)觸發(fā)其在大腦內(nèi)迅速重新增殖，從而導(dǎo)致神經(jīng)保護(hù)性小膠質(zhì)細(xì)胞的出現(xiàn)（圖4）。

該藥物抑制宿主大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞的異常激活，而腦移植則補(bǔ)充健康的小膠質(zhì)細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞自我更新后維持大腦穩(wěn)態(tài)。

05造血干細(xì)胞移植在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用

造血干細(xì)胞（HSC）是一組位于造血組織內(nèi)的未分化細(xì)胞，負(fù)責(zé)產(chǎn)生所有血液和免疫細(xì)胞。這些細(xì)胞具有獨(dú)特的能力，可以專門化為完全發(fā)育的紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板，同時(shí)保留自我更新和復(fù)制的重要功能，這對(duì)于正常的造血和免疫反應(yīng)至關(guān)重要。最近的研究表明，移植后，HSC可以分化為小膠質(zhì)細(xì)胞并在大腦區(qū)域內(nèi)建立存在（圖5）。

造血干細(xì)胞移植后，分化為小膠質(zhì)細(xì)胞，可以在大腦中遷移和定植，以維持神經(jīng)穩(wěn)態(tài)。

研究結(jié)果表明，從造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞獲得的移植物可以有效減輕阿爾茨海默病小鼠模型的各種癥狀和表現(xiàn)。與其他受阿爾茨海默病影響的小鼠相比，接受HSC移植的小鼠表現(xiàn)出記憶和認(rèn)知能力得以維持，神經(jīng)炎癥減少，β-淀粉樣蛋白積累顯著減少。這些發(fā)現(xiàn)提供了令人信服的證據(jù)，表明造血干細(xì)胞移植作為未來治療阿爾茨海默病的前瞻性治療策略具有巨大的潛力。

結(jié)論與展望

大腦構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，整合了不同的細(xì)胞群，共同執(zhí)行多方面的功能。大腦內(nèi)的病理狀況涵蓋一系列潛在機(jī)制，包括神經(jīng)元營(yíng)養(yǎng)不良、廣泛的神經(jīng)元死亡、基因突變和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活。這些機(jī)制需要探索和開發(fā)不同的細(xì)胞移植技術(shù)。

細(xì)胞移植包括星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞，有可能減輕神經(jīng)元營(yíng)養(yǎng)不良，有望改善大腦內(nèi)的炎癥環(huán)境。此外，造血干細(xì)胞移植有利于造血系統(tǒng)的重建，其中某些干細(xì)胞在大腦區(qū)域內(nèi)分化為少突膠質(zhì)細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞移植已被證明可以通過促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)并通過營(yíng)養(yǎng)分泌恢復(fù)大腦的穩(wěn)態(tài)來減輕腦部炎癥。然而，目前細(xì)胞移植的主要限制在于免疫抑制，因此需要研究創(chuàng)新的免疫抑制方法、多種免疫抑制劑的組合以及盡量減少其使用。

出于倫理考慮，體外培養(yǎng)的細(xì)胞僅限于在動(dòng)物模型中進(jìn)行初步驗(yàn)證。非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物的表型與人類更加相似，因此在疾病動(dòng)物模型研究中受到青睞；然而，他們遇到了與成本相關(guān)的障礙。

腦類器官為檢查基因突變或與發(fā)育異常相關(guān)的疾病提供了實(shí)用的途徑。作為有價(jià)值的研究模型，這些類器官可以通過移植成功植入宿主大腦中。盡管如此，必須承認(rèn)大腦類器官因其尺寸和體積增大而受到特定限制，這使得它們更適用于涉及大腦皮層表面損傷的場(chǎng)景和類似情況。

參考資料：Li Y-Q, Li P-F, Tao Q, Abuqeis IJA, Xiyang Y-B. Role and limitation of cell therapy in treating neurological diseases. ibrain. 2024; 1-13. doi:10.1002/ibra.12152

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