腦缺血缺氧引起的缺血性腦卒中是一種致殘率較高的腦血管疾病。缺血性中風(fēng)是全世界殘疾和死亡的主要原因。據(jù)報(bào)道，缺血性腦卒中30天內(nèi)的死亡率為5%～15%，致殘率可能超過(guò)50%。超過(guò)40%的幸存者再次經(jīng)歷缺血性中風(fēng)，死亡率和致殘率更高。

目前，重組組織型纖溶酶原激活劑標(biāo)準(zhǔn)靜脈溶栓療法是臨床上唯一批準(zhǔn)的治療急性腦梗死的藥物療法。然而，這種治療方法也有局限性，主要與其在癥狀出現(xiàn)后4.5小時(shí)的短暫窗口期內(nèi)應(yīng)用有關(guān)。血管內(nèi)介入治療的應(yīng)用也越來(lái)越多，但仍僅適用于大血管閉塞的患者。不適合溶栓治療或血栓切除術(shù)的患者的致殘率甚至更高。康復(fù)治療雖然有助于神經(jīng)功能的恢復(fù)，但療效仍然有限。

迄今為止，大量臨床前研究表明，干細(xì)胞可以通過(guò)多種機(jī)制改善腦缺血損傷后神經(jīng)功能的恢復(fù)。這包括抑制炎癥、促進(jìn)軸突再生和神經(jīng)保護(hù)作用。盡管如此，干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)的臨床試驗(yàn)還很少。

近期，福建醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)外科在《Medicine (Baltimore)》期刊雜志發(fā)表了一篇《干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)的療效和安全性：薈萃分析》的文獻(xiàn)綜述，該綜述表明干細(xì)胞療法可降低缺血性中風(fēng)患者的死亡率并改善神經(jīng)學(xué)預(yù)后。

在這項(xiàng)研究中，我們對(duì)之前發(fā)表的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了薈萃分析，以確定干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)的有效性和安全性。

方法：我們使用預(yù)定的搜索術(shù)語(yǔ)在PubMed、EMBASE和Cochrane圖書館上搜索了2023年10月之前發(fā)表的所有臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并對(duì)干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)患者的療效進(jìn)行了薈萃分析。

結(jié)果

搜索結(jié)果：通過(guò)檢索方法共檢索到264篇研究，剔除重復(fù)文章后納入210篇文章。另外136篇文章在初步篩選期間被排除（因?yàn)樗鼈兣c所研究的疾病無(wú)關(guān)或者是薈萃分析、評(píng)論、會(huì)議摘要或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）。對(duì)其余74項(xiàng)研究進(jìn)行全面審查后，31項(xiàng)正在進(jìn)行的研究和30項(xiàng)失敗的研究因各種原因被排除（由于實(shí)驗(yàn)過(guò)程中大量受試者退出和招募不足）。在數(shù)據(jù)分析之前重復(fù)檢索策略，更新中沒有發(fā)現(xiàn)其他研究。最后，納入了涉及592名患者的13項(xiàng)研究。13項(xiàng)研究的總體特征和個(gè)別研究的具體信息詳見表格1。

ALDH= 醛脫氫酶、BDNF=腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)生長(zhǎng)因子、BI=Barthel 指數(shù)、DWI 彌散加權(quán)成像、EPC=內(nèi)皮祖細(xì)胞、FAC=功能性步行類別、FIM=功能獨(dú)立測(cè)量、FM=Fugl Meyer量表、 FMA=Fugl-Meyer評(píng)估，F(xiàn)MS=Fugl-Meyer評(píng)分，HAMA=漢密爾頓焦慮評(píng)定量表，HRSD=漢密爾頓抑郁評(píng)定量表，IV=梗塞體積，MAPC=多能成體祖細(xì)胞，MI=運(yùn)動(dòng)指數(shù)，MMSE=迷你精神狀態(tài)檢查，MNCs=骨髓單核細(xì)胞，mRS=改良Rankin量表，MSCs=間充質(zhì)干細(xì)胞，NIHSS=美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表，NR=無(wú)報(bào)告，PBSC=外周血干細(xì)胞，SAE=嚴(yán)重不良事件，SDF-1a=基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1a，SSS=斯堪的納維亞中風(fēng)量表，UCMSC=臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，UPDRS=統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表，VEGF=血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子。

我們共納入13項(xiàng)研究（Fang的研究使用了2種細(xì)胞類型：Fang-1和Fang-2），其中間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）6項(xiàng)，骨髓單核細(xì)胞（MNC）4項(xiàng)，外周血干細(xì)胞1項(xiàng)，內(nèi)皮祖細(xì)胞1項(xiàng)，多能成體祖細(xì)胞1項(xiàng)ALD-401細(xì)胞1項(xiàng)。納入的研究分為 “間充質(zhì)干細(xì)胞 “組、”MNCs “組和 “其他 “組，我們根據(jù)不同的干細(xì)胞類型進(jìn)行了分組分析。

死亡：隨訪結(jié)束時(shí)，13項(xiàng)研究報(bào)告了死亡人數(shù)，數(shù)據(jù)顯示干細(xì)胞干預(yù)組的死亡率低于對(duì)照組（圖2B）。我們的亞組分析顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞和其他類型的干細(xì)胞對(duì)缺血性卒中患者的死亡率有顯著影響，而MNC對(duì)死亡率沒有顯著影響（如圖2B）。

MRS：10項(xiàng)研究報(bào)告了隨訪結(jié)束時(shí)的mRS評(píng)分。數(shù)據(jù)顯示干細(xì)胞干預(yù)對(duì)缺血性腦卒中患者有有益的趨勢(shì)（如圖3A）。根據(jù)不同干細(xì)胞類型，亞組分析顯示MSCs和其他類型的干細(xì)胞對(duì)mRS評(píng)分沒有顯著影響缺血性中風(fēng)患者（圖3A）。從統(tǒng)計(jì)上看，研究之間存在顯著的異質(zhì)性，加爾布雷斯圖分析表明，2項(xiàng)研究對(duì)異質(zhì)性有顯著影響（附錄圖）。

mRS≤2：四項(xiàng)研究報(bào)告，隨訪結(jié)束時(shí)，mRS評(píng)分≤2。干細(xì)胞干預(yù)組與對(duì)照組之間無(wú)明顯差異（圖3B）。根據(jù)不同的干細(xì)胞類型，亞組分析顯示間充質(zhì)干細(xì)胞、MNCs和其他類型的干細(xì)胞對(duì)mRS≤2的缺血性中風(fēng)患者無(wú)明顯影響（圖3B）。

NIHSS：8項(xiàng)研究報(bào)告了隨訪結(jié)束時(shí)的NIHSS評(píng)分。發(fā)現(xiàn)兩組間存在顯著差異，干細(xì)胞干預(yù)更有利（圖4A）。根據(jù)不同干細(xì)胞類型，亞組分析顯示，MNCs對(duì)缺血性中風(fēng)患者的NIHSS評(píng)分有顯著影響，而間充質(zhì)干細(xì)胞和其他干細(xì)胞類型則沒有影響（圖4A）。同樣，在納入的研究之間也觀察到了明顯的異質(zhì)性。對(duì)8項(xiàng)研究進(jìn)行的敏感性分析發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性顯著降低，但對(duì)匯總結(jié)果影響不大，如圖3B所示（圖4B）。

BI：五項(xiàng)研究報(bào)告了隨訪結(jié)束時(shí)的BI量表，數(shù)據(jù)顯示BI量表有顯著差異，干細(xì)胞干預(yù)更有利（圖2A）。不同干細(xì)胞類型的亞組分析顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞和MNCs對(duì)缺血性中風(fēng)患者的BI評(píng)分有顯著影響（圖2A）。

并發(fā)癥：隨訪結(jié)束時(shí)，13項(xiàng)研究記錄了并發(fā)癥。三項(xiàng)研究報(bào)告移植期間或移植后沒有早期或晚期并發(fā)癥。數(shù)據(jù)顯示，干細(xì)胞干預(yù)組和對(duì)照組的并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)顯著差異（圖5A）。

在本薈萃分析納入的研究中，復(fù)發(fā)性缺血性中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、感染和癲癇是最常見的并發(fā)癥。因此，我們進(jìn)一步進(jìn)行了亞組分析。數(shù)據(jù)顯示，復(fù)發(fā)性缺血性卒中或TIA的發(fā)生率沒有顯著差異（圖5B)，感染和癲癇發(fā)作治療組和對(duì)照組之間。每項(xiàng)研究的具體并發(fā)癥見表2。并發(fā)癥分布如圖所示圖6。

概述結(jié)果：對(duì)納入592名缺血性中風(fēng)患者的13項(xiàng)研究進(jìn)行了回顧。mRS，NIHSS和BI顯示了干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)的有效性。死亡率顯示干細(xì)胞治療改善了預(yù)后并降低了死亡率。

討論

在這項(xiàng)研究中，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的13項(xiàng)研究進(jìn)行了評(píng)估，通過(guò)檢查死亡率、mRS、NIHSS、BI和并發(fā)癥來(lái)評(píng)估干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)的有效性和安全性。

mRS、NIHSS、BI評(píng)分在臨床上主要用于評(píng)估缺血性腦卒中的嚴(yán)重程度，其中mRS用于評(píng)估患者的功能獨(dú)立性，NIHSS用于準(zhǔn)確評(píng)估神經(jīng)缺陷的嚴(yán)重程度，BI用于評(píng)估患者的神經(jīng)功能獨(dú)立性。評(píng)估日常生活質(zhì)量和殘疾程度。MRS≤2與患者預(yù)后相關(guān)。mRS≤2被認(rèn)為在沒有嚴(yán)重殘疾的情況下總體預(yù)后較好。

總體而言，與對(duì)照組相比，干細(xì)胞治療對(duì)缺血性腦卒中患者有顯著療效，表現(xiàn)為干細(xì)胞干預(yù)組死亡率下降，mRS、NIHSS和BI分?jǐn)?shù)。

多項(xiàng)臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，缺血性中風(fēng)后干細(xì)胞移植可以顯著改善神經(jīng)功能缺損。除了直接替代細(xì)胞外，干細(xì)胞還具有抗炎作用、神經(jīng)保護(hù)作用、促進(jìn)軸突再生、促進(jìn)血管生成以及其他中風(fēng)后過(guò)程（圖7）。

目前，干細(xì)胞輸注的時(shí)機(jī)尚不確定，干細(xì)胞輸注通常采用劑量梯度實(shí)驗(yàn)得出的安全范圍內(nèi)的最小劑量。干細(xì)胞治療的主要方法是靜脈輸注和動(dòng)脈輸注。然而，最佳給藥途徑仍有待確定。

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最近一項(xiàng)干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)臨床研究的薈萃分析顯示，干細(xì)胞的應(yīng)用可以改善缺血性中風(fēng)患者的神經(jīng)功能缺損和日常生活活動(dòng)能力；然而，它的好處仍然有限。因此，我們的薈萃分析進(jìn)一步分析了干細(xì)胞治療缺血性腦卒中與患者預(yù)后（神經(jīng)功能恢復(fù)、生活質(zhì)量和死亡率）的相關(guān)性。本分析中納入的所有13項(xiàng)研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，是目前該主題循證醫(yī)學(xué)最高級(jí)別的證據(jù)。

結(jié)果表明，mRS評(píng)分、NIHSS評(píng)分、BI評(píng)分和死亡率存在顯著差異，有利于干細(xì)胞治療。這一結(jié)果支持了干細(xì)胞的使用可以改善缺血性中風(fēng)患者的預(yù)后和生活質(zhì)量的觀點(diǎn)。

結(jié)論

干細(xì)胞療法可降低缺血性中風(fēng)患者的死亡率并改善神經(jīng)學(xué)預(yù)后。然而，由于所使用的干細(xì)胞類型不同，且已報(bào)道的研究數(shù)據(jù)有限，因此必須仔細(xì)評(píng)估干細(xì)胞臨床應(yīng)用在缺血性腦卒中患者中的安全性。未來(lái)有必要利用受控細(xì)胞來(lái)源的大樣本進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)。

參考資料：Xiong Y, Guo X, Gao W, Ke C, Huang X, Pan Z, Chen C, Zheng H, Hu W, Zheng F, Yao H. Efficacy and safety of stem cells in the treatment of ischemic stroke: A meta-analysis. Medicine 2024;103:12(e37414).

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