腦血管意外，也稱為中風(fēng)，是社會(huì)永久性殘疾的主要原因，帶來(lái)巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療保健成本。它們可能是由缺血性因素或出血引起的，其中缺血性中風(fēng)在人群中最常見。對(duì)患有這種疾病的患者的治療是有限的，并且主要集中在急性期治療。

近年來(lái)，細(xì)胞療法有所增加，利用干細(xì)胞來(lái)減輕或消除這種疾病引起的后果。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）由于其低抗原性和分化成各種人體組織（例如脂肪形成、軟骨形成和成骨組織）的能力，在神經(jīng)系統(tǒng)病理學(xué)中具有巨大的治療潛力。

近日，國(guó)際期刊雜志《Regenerative Therapy》發(fā)表了一篇間充質(zhì)干細(xì)胞療法治療缺血性中風(fēng)試驗(yàn)中的系統(tǒng)回顧，本研究利用“臨床試驗(yàn)驗(yàn)”和“Pubmed”數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行文獻(xiàn)綜述，總結(jié)了所有正在進(jìn)行的利用間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)的臨床試驗(yàn)。

介紹

腦血管意外 (CVA)，通常稱為中風(fēng)，是一種影響大腦并可能造成毀滅性后果的嚴(yán)重疾病。當(dāng)大腦部分血液供應(yīng)由于血管阻塞（缺血性中風(fēng)）或血管破裂（出血性中風(fēng)）而中斷時(shí)，就會(huì)發(fā)生這種情況。在這兩種情況下，血流減少或中斷都會(huì)因缺氧和營(yíng)養(yǎng)缺乏而導(dǎo)致腦損傷。缺血性中風(fēng)在人群中最為常見，約占所有中風(fēng)的85%，而出血性中風(fēng)不太常見，但死亡率明顯較高。

• 預(yù)計(jì)到2030年，與缺血性中風(fēng)相關(guān)的費(fèi)用將達(dá)到2.4067億美元。中風(fēng)是造成永久性殘疾的主要原因，也是發(fā)達(dá)國(guó)家成年人口的第二大死因。由于人口老齡化，中風(fēng)發(fā)病率預(yù)計(jì)不會(huì)下降；相反，預(yù)計(jì)它會(huì)隨著時(shí)間的推移而增加，從而帶來(lái)更大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)和健康挑戰(zhàn)。

相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素具有高度異質(zhì)性，可分為可改變因素和不可改變因素。高血壓是最相關(guān)的可改變因素，而年齡是導(dǎo)致個(gè)體易患該疾病的主要不可改變因素。此外，男性和中風(fēng)家族史已被證明會(huì)增加風(fēng)險(xiǎn)。中風(fēng)癥狀可能因受影響的大腦區(qū)域而異，但通常包括面部、手臂或腿部突然虛弱或麻木、意識(shí)模糊、說(shuō)話或理解語(yǔ)言困難、視力問題、頭暈、失去平衡或協(xié)調(diào)以及嚴(yán)重頭痛。

早期診斷和立即治療對(duì)于最大程度地減少腦損傷和改善預(yù)后至關(guān)重要。治療方案可能包括使用藥物溶解血栓（在缺血性中風(fēng)的情況下）或控制血壓和預(yù)防出血（在出血性中風(fēng)的情況下）?？祻?fù)也是康復(fù)過(guò)程的一個(gè)重要方面，幫助患者恢復(fù)失去的能力并適應(yīng)中風(fēng)造成的限制。

不幸的是，目前的治療方法并不能完全緩解由此產(chǎn)生的后遺癥，因此需要進(jìn)行廣泛的研究工作來(lái)開發(fā)針對(duì)該疾病的新療法。改進(jìn)動(dòng)物模型、采用新技術(shù)和實(shí)施創(chuàng)新治療勢(shì)在必行。

由于先進(jìn)的療法，間充質(zhì)干細(xì)胞在神經(jīng)醫(yī)學(xué)中具有巨大的再生治療潛力，因此在治療神經(jīng)系統(tǒng)的各種疾病和損傷方面具有重要意義。

什么是缺血性中風(fēng)

缺血性中風(fēng)，也稱為缺血性腦血管意外，是一種急性腦血管疾病，是由于腦動(dòng)脈阻塞導(dǎo)致大腦血液供應(yīng)中斷，導(dǎo)致該區(qū)域缺氧和營(yíng)養(yǎng)缺乏而發(fā)生的。這種阻塞可能是由血凝塊或動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致的血流減少引起的。它可以突然出現(xiàn)并導(dǎo)致多種癥狀，包括身體一側(cè)無(wú)力或癱瘓、說(shuō)話或理解語(yǔ)言困難、視力問題、頭暈和失去平衡。

目前缺血性中風(fēng)的治療主要針對(duì)疾病的急性期，旨在盡快實(shí)現(xiàn)組織再灌注，以盡量減少腦損傷。這可以通過(guò)服用溶解血栓的溶栓藥物或通過(guò)血管內(nèi)手術(shù)（例如血栓切除術(shù)）（涉及機(jī)械血栓去除）來(lái)實(shí)現(xiàn)。急性期過(guò)后，患者進(jìn)入慢性期，有效治療顯著減少，康復(fù)是為這些患者提供部分顯著改善的治療方法之一。

搜索策略：為評(píng)估間充質(zhì)干細(xì)胞在缺血性中風(fēng)治療中的應(yīng)用，已開展或正在開展多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

本綜述概述了http://clinicaltrial.gov和https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov（訪問日期：2023年7月31日）上記錄的研究，旨在找出所有報(bào)道使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦梗塞的文章。小兒患者和兩年以上未更新數(shù)據(jù)的試驗(yàn)被排除在外。目前，我們已確定了14項(xiàng)相關(guān)臨床試驗(yàn)（表1），并將從中總結(jié)出合并方案。

結(jié)果

01腦梗塞定位

關(guān)于中風(fēng)的部位，在所研究的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了相當(dāng)大的異質(zhì)性。最主要的部位是大腦中動(dòng)脈（MCA）區(qū)域，這與文獻(xiàn)記載的最易發(fā)生缺血性中風(fēng)的區(qū)域一致。在所研究的14項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，有5項(xiàng)將治療范圍限制在這一區(qū)域。兩項(xiàng)試驗(yàn)側(cè)重于大腦前動(dòng)脈區(qū)域，一項(xiàng)側(cè)重于頸動(dòng)脈，另一項(xiàng)側(cè)重于大腦實(shí)質(zhì)區(qū)域。值得注意的是，有五項(xiàng)臨床試驗(yàn)并沒有限定納入患者的特定中風(fēng)區(qū)域。

02急性期/慢性期

對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的臨床試驗(yàn)（14項(xiàng)已確定試驗(yàn)中的13項(xiàng)）都只針對(duì)中風(fēng)的一個(gè)階段進(jìn)行治療。只有一項(xiàng)臨床試驗(yàn)沒有限制治療的疾病階段，但將時(shí)間范圍限制在發(fā)現(xiàn)中風(fēng)后的三年內(nèi)。在13項(xiàng)僅針對(duì)某一疾病階段的試驗(yàn)中，有11項(xiàng)試驗(yàn)以疾病急性期的治療為中心。只有2項(xiàng)臨床試驗(yàn)適用于中風(fēng)的慢性期。

03獲取間充質(zhì)干細(xì)胞的來(lái)源

在現(xiàn)有的14項(xiàng)治療缺血性中風(fēng)的臨床試驗(yàn)中，有7項(xiàng)利用從臍帶獲取的間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)患者進(jìn)行治療。第二大間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源是骨髓，14項(xiàng)臨床試驗(yàn)中有4項(xiàng)采用了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞。在已確定的14項(xiàng)試驗(yàn)中，只有2項(xiàng)試驗(yàn)使用了來(lái)自脂肪組織的間充質(zhì)干細(xì)胞。值得注意的是，有一項(xiàng)試驗(yàn)沒有說(shuō)明獲取間充質(zhì)干細(xì)胞的來(lái)源。

04自體/異體

間充質(zhì)干細(xì)胞的一個(gè)特點(diǎn)是抗原負(fù)荷低，尤其是HLA-II分子。由于這一特點(diǎn)，間充質(zhì)干細(xì)胞已成為治療各種病癥的一種越來(lái)越廣泛的選擇。在對(duì)14項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)進(jìn)行分析后，我們發(fā)現(xiàn)有11項(xiàng)臨床試驗(yàn)側(cè)重于使用異體間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行治療，而有3項(xiàng)臨床試驗(yàn)在其描述中采用了自體治療方案。

05給藥途徑

在所研究的試驗(yàn)中，超過(guò)78%的試驗(yàn)選擇靜脈注射途徑作為治療患者的最合適方案。與局部給藥途徑（如在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的腎實(shí)質(zhì)內(nèi)給藥途徑）相比，這種途徑在技術(shù)上更為簡(jiǎn)單。值得注意的是，有兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)采用了雙重給藥方式，分別將靜脈注射途徑與鞘內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi)途徑相結(jié)合。在這兩項(xiàng)試驗(yàn)中，靜脈注射途徑仍然是研究的一部分。

06劑量

關(guān)于給藥劑量和給藥方案，所研究的各項(xiàng)試驗(yàn)在給藥劑量和間充質(zhì)干細(xì)胞數(shù)量上都存在差異。就劑量數(shù)量而言，14項(xiàng)臨床試驗(yàn)中有10項(xiàng)在試驗(yàn)方案中規(guī)定了單劑量。其余3項(xiàng)試驗(yàn)在方案中采用了雙劑量方案。此外，還有一些試驗(yàn)根據(jù)患者的體重來(lái)調(diào)整細(xì)胞數(shù)量，半數(shù)研究試驗(yàn)（14項(xiàng)中的7項(xiàng)）采用了這一標(biāo)準(zhǔn)。其余7項(xiàng)試驗(yàn)中，有5項(xiàng)試驗(yàn)采用固定劑量而不考慮患者體重。其余兩項(xiàng)試驗(yàn)沒有明確規(guī)定研究中的確切用量或遵循的標(biāo)準(zhǔn)。

07療效

綜述研究探討了不同療法對(duì)缺血性中風(fēng)患者的療效。

在NCT01678534試驗(yàn)中，中風(fēng)后2周內(nèi)靜脈注射同種異體脂肪組織間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）并未顯示出神經(jīng)功能或相關(guān)殘疾的顯著差異，盡管該結(jié)果有望幫助確定未來(lái)研究的標(biāo)準(zhǔn)。

在NCT02605707研究中，使用內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）治療可在48個(gè)月的研究中持續(xù)改善患者的神經(jīng)功能和生活質(zhì)量。

在NCT00875654試驗(yàn)中，間充質(zhì)干細(xì)胞療法在改善運(yùn)動(dòng)功能方面效果顯著，尤其是在中風(fēng)嚴(yán)重程度初期的患者中，但在總體評(píng)估指標(biāo)中未觀察到差異。

最后，在NCT01297413研究中，靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞療法對(duì)有明顯功能障礙的患者有潛在的功能益處，但還需要進(jìn)一步的對(duì)照研究來(lái)證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)。總之，這些結(jié)果支持對(duì)這些療法進(jìn)行持續(xù)研究，以改善中風(fēng)患者的預(yù)后。

08不良事件

在所研究的14項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，只有4項(xiàng)完成了研究，其余的仍在招募階段。對(duì)這四項(xiàng)已完成的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析后得出的結(jié)論是，治療耐受性非常高，顯示了極佳的安全性。

只有一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（NCT01297413）報(bào)告了109例嚴(yán)重不良事件（38例患者參與試驗(yàn)），性質(zhì)各異，如感染、血管紊亂或疼痛綜合征，其中只有2例與研究治療直接相關(guān)。對(duì)這兩起事件都進(jìn)行了監(jiān)測(cè)，確認(rèn)患者已完全康復(fù)，沒有進(jìn)一步的安全問題。這表明在不同臨床試驗(yàn)中評(píng)估的治療方法具有良好的安全性。

討論

臨床試驗(yàn)是旨在評(píng)估新療法或療法在人類中的安全性和有效性的研究。已經(jīng)進(jìn)行或正在進(jìn)行多項(xiàng)臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）在治療缺血性中風(fēng)中的應(yīng)用。

使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性期中風(fēng)一直是研究的主題，并已被證明具有多種益處。

• 第一，間充質(zhì)干細(xì)胞具有神經(jīng)保護(hù)特性，這意味著它們可以幫助保護(hù)和保存中風(fēng)期間受損的腦細(xì)胞。這些細(xì)胞可以調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)并減少受影響大腦區(qū)域的細(xì)胞死亡。據(jù)觀察，間充質(zhì)干細(xì)胞可以促進(jìn)急性中風(fēng)動(dòng)物模型中的細(xì)胞存活并刺激腦組織再生。

• 第二，間充質(zhì)干細(xì)胞具有調(diào)節(jié)中風(fēng)后大腦炎癥反應(yīng)的能力。它們可以分泌抗炎分子并減少促炎分子的產(chǎn)生，從而減少過(guò)度炎癥引起的腦損傷。這些抗炎作用可以幫助限制腦損傷的范圍并改善臨床結(jié)果。

• 第三，間充質(zhì)干細(xì)胞治療中風(fēng)的另一個(gè)有益能力是刺激神經(jīng)發(fā)生，這有助于中風(fēng)后受損腦組織的修復(fù)和再生。所有這些發(fā)現(xiàn)都與當(dāng)前的臨床試驗(yàn)相一致，除了兩項(xiàng)針對(duì)疾病慢性期的試驗(yàn)外，其余試驗(yàn)旨在治療疾病的急性期。

優(yōu)先考慮中風(fēng)急性期的治療強(qiáng)調(diào)了及時(shí)提供可用于患者治療的細(xì)胞的重要性。

• 急性缺血性中風(fēng)的同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療優(yōu)于自體治療，因?yàn)樽泽w治療需要時(shí)間進(jìn)行細(xì)胞處理。如前所述，使用同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞可以在缺血性中風(fēng)的急性期更快地獲得治療。這可能至關(guān)重要，因?yàn)樵缙诟深A(yù)對(duì)于改善臨床結(jié)果至關(guān)重要。
• 此外，與自體細(xì)胞相比，同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞已被證明具有更強(qiáng)的調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和減少炎癥的能力。這是由于同種異體細(xì)胞中表達(dá)的特定分子能夠更有效地與免疫系統(tǒng)相互作用。
• 同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞還可以通過(guò)分泌細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子等旁分泌因子發(fā)揮治療作用。這些因子可以促進(jìn)細(xì)胞存活，減少細(xì)胞凋亡，并刺激新血管的形成，有利于受損腦組織的恢復(fù)。

這些使它們?cè)谥酗L(fēng)治療中得到廣泛應(yīng)用和有用的間充質(zhì)干細(xì)胞特征可能會(huì)根據(jù)其來(lái)源而有所不同。

• 在所審查的臨床試驗(yàn)中，最常用的MSC來(lái)源是臍帶。這種來(lái)源有幾個(gè)好處，其中最重要的一個(gè)是干細(xì)胞豐富，有助于獲得足夠數(shù)量的干細(xì)胞用于治療應(yīng)用。此外，其收集過(guò)程對(duì)于捐贈(zèng)者和接受者來(lái)說(shuō)都是安全且非侵入性的。間充質(zhì)干細(xì)胞的另一個(gè)廣泛使用的來(lái)源是骨髓，主要是因?yàn)樗子谑占?、加工，并且將其用作治療藥物時(shí)不存在倫理問題。

設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)時(shí)要考慮的另一個(gè)關(guān)鍵因素是間充質(zhì)干細(xì)胞的給藥劑量，無(wú)論其來(lái)源如何。

• 細(xì)胞療法涉及使用活細(xì)胞或其產(chǎn)品來(lái)治療疾病或損傷。細(xì)胞治療藥物的指定劑量旨在實(shí)現(xiàn)治療特定疾病或損傷的最大效果。
• 劑量不正確可能會(huì)導(dǎo)致治療反應(yīng)不足或無(wú)反應(yīng)，從而對(duì)有效性和治療結(jié)果產(chǎn)生負(fù)面影響。施用正確的劑量對(duì)于患者安全也至關(guān)重要。
• 劑量不足可能無(wú)法提供所需的治療效果，而劑量過(guò)多則可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，例如不良免疫反應(yīng)或全身毒性。
• 遵守指定的劑量可以最大限度地減少不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)并最大限度地提高患者的安全。評(píng)估適當(dāng)?shù)膭┝窟€可以實(shí)現(xiàn)可用資源的最佳利用。細(xì)胞療法可能成本高昂，而且在某些情況下，細(xì)胞的可用性可能有限。使用正確的劑量可確保最大程度地利用可用細(xì)胞，防止浪費(fèi)并確保每位患者的有效使用。

目前的臨床試驗(yàn)在調(diào)整給藥劑量方面表現(xiàn)出多種變化。觀察了基于患者體重的劑量試驗(yàn)和方案中固定劑量的試驗(yàn)。盡管大多數(shù)研究?jī)H提出單次劑量，但對(duì)患者施用的劑量數(shù)量也存在差異。值得注意的是，大量試驗(yàn)中都存在劑量遞增的情況。

正如優(yōu)化劑量是必要的一樣，需要評(píng)估最合適的治療給藥途徑。

• 臨床試驗(yàn)涉及通過(guò)多種途徑施用間充質(zhì)干細(xì)胞，其中靜脈途徑因其主要優(yōu)勢(shì)而成為最常見的途徑。這種給藥允許細(xì)胞通過(guò)血流循環(huán)并到達(dá)身體的不同部位，促進(jìn)它們到達(dá)需要再生或治療的組織和器官。此外，它是一種非侵入性手術(shù)，可以降低并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)和患者的恢復(fù)時(shí)間，從而降低與侵入性干預(yù)相關(guān)的感染風(fēng)險(xiǎn)。

除了安全性之外，治療效果也是臨床試驗(yàn)中需要考慮的重要參數(shù)。療效評(píng)估不僅為臨床實(shí)踐決策提供科學(xué)依據(jù)，為每位患者選擇最合適的治療方案，而且為開發(fā)新療法提供有價(jià)值的數(shù)據(jù)，推動(dòng)醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)步。此外，該評(píng)估還確定了需要更多資源分配以擴(kuò)大研究的領(lǐng)域，從而有助于提高醫(yī)療保健質(zhì)量和患者福祉。隨著臨床試驗(yàn)結(jié)果的進(jìn)步，預(yù)計(jì)患有這種疾病的患者將有新的治療選擇。

結(jié)論

總之，使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)的臨床試驗(yàn)顯示出希望，但在這種療法被視為標(biāo)準(zhǔn)治療之前還需要進(jìn)一步的研究。

中風(fēng)后最初幾天或幾周內(nèi)的治療對(duì)于改善患者預(yù)后至關(guān)重要。使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)是一個(gè)活躍且有前途的研究領(lǐng)域，需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定最佳劑量、最佳給藥途徑和適當(dāng)?shù)幕颊哌x擇。

臨床試驗(yàn)中強(qiáng)調(diào)優(yōu)先考慮參與者的安全和評(píng)估治療效果，突顯了它們?cè)谔岣哚t(yī)學(xué)研究的完整性和患者護(hù)理質(zhì)量方面發(fā)揮的不可或缺的作用。

參考資料：https://doi.org/10.1016/j.reth.2024.03.026.

(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352320424000580)

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