背景：人類胚胎干細(xì)胞（hESC）在再生醫(yī)學(xué)中的開(kāi)發(fā)和使用是革命性的，在治療各種疾病方面取得了重大進(jìn)展。這些源自早期人類胚胎的多能細(xì)胞是現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)研究的核心。然而，它們的應(yīng)用陷入了與人類胚胎的使用相關(guān)的倫理和監(jiān)管復(fù)雜性。

近日，國(guó)際期刊《組織工程再生醫(yī)學(xué)》發(fā)表了一篇《人類胚胎干細(xì)胞研究進(jìn)展：臨床應(yīng)用和倫理問(wèn)題》的文獻(xiàn)綜述，綜述表明在眼科、神經(jīng)病學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)和生殖醫(yī)學(xué)等各個(gè)領(lǐng)域的臨床前研究和臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明了胚胎干細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)中的多功能性。這些研究強(qiáng)調(diào)了胚胎干細(xì)胞在治療多種疾病方面的潛力。

介紹

隨著人類胚胎干細(xì)胞（hESC）的出現(xiàn)，干細(xì)胞研究領(lǐng)域發(fā)生了重大轉(zhuǎn)變。自1998年首次分離以來(lái)，hESC因其獨(dú)特的自我更新和多能性能力而一直處于科學(xué)探究的前沿。

在過(guò)去的二十年里，hESC徹底改變各種疾病治療的潛力已得到越來(lái)越多的認(rèn)識(shí)。它們分化成不同細(xì)胞類型的能力為修復(fù)或替換受損組織提供了廣闊的前景，特別是在當(dāng)前治療有限的情況下。然而，hESC研究的歷程并非一帆風(fēng)順。關(guān)于使用人類胚胎的倫理考慮引發(fā)了激烈的爭(zhēng)論，并對(duì)公眾的看法和管理hESC研究的監(jiān)管框架產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。

hESC的治療應(yīng)用包括全身和局部方法，包括靜脈或肌內(nèi)注射和手術(shù)植入，有時(shí)與生物支架相結(jié)合。這些策略大致分為用于暫時(shí)治療效果的瞬時(shí)給藥和用于長(zhǎng)期組織修復(fù)和再生的永久植入。盡管取得了這些進(jìn)步，但確保不同實(shí)驗(yàn)環(huán)境下hESC特性一致性的挑戰(zhàn)仍然給將實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床治療帶來(lái)了障礙。

雖然誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 已作為替代方案出現(xiàn)，但hESC仍然具有明顯的優(yōu)勢(shì)，特別是在了解遺傳疾病和人類發(fā)育方面。盡管與iPSC相比，倫理復(fù)雜且臨床研究節(jié)奏較慢，但hESC仍然是生物醫(yī)學(xué)研究的重要工具。它們?cè)谏钊肓私馊祟愒缙诎l(fā)育和遺傳疾病方面的獨(dú)特地位凸顯了它們?cè)卺t(yī)學(xué)科學(xué)中的寶貴作用。

本綜述旨在深入分析涉及hESC的臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀，強(qiáng)調(diào)其在再生醫(yī)學(xué)中的作用。我們探索hESC研究不斷發(fā)展的前景，強(qiáng)調(diào)需要持續(xù)進(jìn)行科學(xué)探索、倫理審議和監(jiān)管指導(dǎo)，以充分發(fā)揮hESC在改善患者護(hù)理和推進(jìn)醫(yī)學(xué)科學(xué)方面的治療潛力。

方法：該綜述利用了ClinicalTrials.gov、EU Clinical Trials Register、PubMed和Google Scholar等關(guān)鍵數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)收集最近涉及hESC的臨床試驗(yàn)和研究。重點(diǎn)是它們?cè)谠偕t(yī)學(xué)中的臨床應(yīng)用，強(qiáng)調(diào)直接涉及hESC的臨床試驗(yàn)和研究。

胚胎干細(xì)胞（hESC）臨床研究試驗(yàn)概述

圖1顯示了本綜述中包含的胚胎干細(xì)胞臨床試驗(yàn)的主要方面。

首次臨床試驗(yàn)注冊(cè)是在2002年，注冊(cè)試驗(yàn)最多的國(guó)家是美國(guó)（19項(xiàng)，占 40.4%），其次是中國(guó)（8項(xiàng)，占17.0%；圖1A）。

按疾病類別劃分，與眼科疾病相關(guān)的試驗(yàn)最多（20項(xiàng)，42.6%），其次是神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?0項(xiàng)，21.3%），臨床研究主要針對(duì)糖尿?。?項(xiàng)，14.9%；圖 1B）。

圖1C顯示了按年份分列的試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)量和臨床研究累計(jì)數(shù)量。自2012年以來(lái)，臨床研究數(shù)量急劇增加(圖1C）。

從研究設(shè)計(jì)來(lái)看，1期或1/2期設(shè)計(jì)占主導(dǎo)地位，占88%（圖1D）。

按具體疾病劃分的研究中，干性年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）最常見(jiàn)，有8項(xiàng)（18.2%），其次是1型糖尿病（T1DM，7項(xiàng)，15.9%）和Stargardt黃斑營(yíng)養(yǎng)不良（SMD，5項(xiàng)，11.4%）。

( A ) 人胚胎干細(xì)胞臨床試驗(yàn)全球地理分布 ( B ) 疾病類別試驗(yàn)分布 ( C ) 特定疾病試驗(yàn)頻率 ( D ) 不同階段臨床試驗(yàn)分布

胚胎干細(xì)胞治療眼科疾病的臨床試驗(yàn)

視網(wǎng)膜變性是影響眼睛和視力的重要眼科疾病，包括干性AMD、SMD、濕性AMD、視網(wǎng)膜色素變性（RP）、糖尿病視網(wǎng)膜病變和近視性黃斑變性等。這些疾病通常會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的視力損傷或失明。

傳統(tǒng)的治療方法主要側(cè)重于減緩這些疾病的發(fā)展，但通常無(wú)法顯著改善視力。例如，雖然激光療法在早期階段有一定療效，但對(duì)于晚期干性老年黃斑變性并沒(méi)有成熟的治療方法。對(duì)于濕性AMD，可通過(guò)玻璃體內(nèi)輸注抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等療法（如雷尼珠單抗、貝伐珠單抗、阿弗利百普和布魯珠單抗），但這種疾病因其慢性性質(zhì)而需要持續(xù)治療和監(jiān)測(cè)。

干細(xì)胞療法，尤其是涉及視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）變性的干細(xì)胞療法，已成為治療眼疾的一種前景廣闊的方法。RPE對(duì)維持光感受器的健康至關(guān)重要，其任務(wù)是回收光色素和清除脫落的光感受器片段。hESC在臨床前黃斑變性模型中拯救光感受器和提高視力方面顯示出巨大潛力。

利用hESC干細(xì)胞療法的最初嘗試之一，是利用源自hESC的RPE治療干性AMD。有幾個(gè)關(guān)鍵因素促成了早期對(duì)視網(wǎng)膜疾病的關(guān)注。

• 首先，眼睛獨(dú)特的免疫特權(quán)，加上血眼屏障的加強(qiáng)，大大降低了移植細(xì)胞的排斥風(fēng)險(xiǎn)–這是任何干細(xì)胞療法成功的關(guān)鍵因素。

• 其次，眼睛的透明度允許通過(guò)光學(xué)相干斷層掃描或顯微瞳孔測(cè)量等方法對(duì)引入的細(xì)胞進(jìn)行非侵入性跟蹤，從而對(duì)治療效果進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)和評(píng)估。眼睛獨(dú)特而孤立的結(jié)構(gòu)也最大限度地減少了這些細(xì)胞向身體其他部位的擴(kuò)散，從而降低了意外的全身性影響的可能性。此外，視網(wǎng)膜細(xì)胞沒(méi)有突觸層，有助于它們更順利地整合。

• 最后，由于許多視網(wǎng)膜疾病的發(fā)展是不可逆的，而且現(xiàn)有的治療方法并不完善，因此有必要開(kāi)發(fā)創(chuàng)新的治療策略，從而將視網(wǎng)膜疾病置于hESC研究和應(yīng)用的最前沿。

干性AMD是一種影響老年患者的流行且進(jìn)行性眼科疾病，其特征是 RPE 層變性和中央視力受損。RPE在干性AMD病理生理學(xué)中的關(guān)鍵作用使其成為治療干預(yù)的首要目標(biāo)。在這種情況下，干細(xì)胞（尤其是 hESC）的潛力在于它們分化為RPE細(xì)胞的能力，從而提供了用健康的功能細(xì)胞替代受損或退化的RPE的可能性。動(dòng)物模型和體外實(shí)驗(yàn)的臨床前研究提供了大量證據(jù)支持干細(xì)胞（包括hESC）在治療干性AMD中的作用。

已經(jīng)進(jìn)行了臨床試驗(yàn)來(lái)測(cè)試hESC衍生的RPE治療干性AMD的安全性和可行性，如表所示1。干性AMD一直是臨床試驗(yàn)數(shù)量最多的主題，研究可追溯到2011年（表1）。

NCT編號(hào)	疾病	研究名稱	產(chǎn)品	注冊(cè)	開(kāi)始日期	學(xué)習(xí)狀況	階段	學(xué)習(xí)地點(diǎn)
NCT01691261	急性濕性年齡相關(guān)性黃斑變性	急性濕性年齡相關(guān)性黃斑變性受試者視網(wǎng)膜色素上皮植入的研究	PF-052096388	10	21 年 10 月 14 日	招聘	階段1	英國(guó)
NCT02463344	干性年齡相關(guān)性黃斑變性	AMD 患者視網(wǎng)膜下移植 hESC 衍生的 RPE 細(xì)胞的長(zhǎng)期隨訪	MA09-hRPE	11	2013 年 2 月 25 日	完全的	觀察性	美國(guó)
NCT03305029	干性年齡相關(guān)性黃斑變性	晚期干性 AMD 患者視網(wǎng)膜下移植 SCNT-hES-RPE 細(xì)胞的安全性和耐受性	SCNT-hES-RPE 細(xì)胞	3	2016 年 5 月 1 日	未知	階段1	大韓民國(guó)
NCT01344993	干性年齡相關(guān)性黃斑變性	hESC 衍生 RPE (MA09-hRPE) 細(xì)胞視網(wǎng)膜下移植治療晚期干齡相關(guān)性黃斑變性的安全性和耐受性	MA09-hRPE	13	2011 年 6 月 9 日	完全的	1/2 階段	美國(guó)
NCT01674829	干性年齡相關(guān)性黃斑變性	一項(xiàng) I/IIa 期、開(kāi)放標(biāo)簽、單中心、前瞻性研究，旨在確定人胚胎干細(xì)胞源性視網(wǎng)膜色素上皮 (MA09-hRPE) 細(xì)胞視網(wǎng)膜下移植治療晚期干齡相關(guān)患者的安全性和耐受性黃斑變性（AMD）	MA09-hRPE	12	2012 年 9 月 1 日	未知	1/2 階段	大韓民國(guó)
NCT02286089	干性年齡相關(guān)性黃斑變性	OpRegen 治療晚期干型年齡相關(guān)性黃斑變性的安全性和有效性研究	奧普再生	24	2015 年 4 月 1 日	參加過(guò)比賽	1/2 階段	以色列
NCT02590692	干性年齡相關(guān)性黃斑變性	人胚胎干細(xì)胞衍生的 RPE 細(xì)胞視網(wǎng)膜下植入治療晚期干性 AMD 的研究	CPCB-RPE1	16	2016 年 2 月 16 日	未知	1/2 階段	美國(guó)
NCT03046407	干性年齡相關(guān)性黃斑變性	用源自人胚胎干細(xì)胞的視網(wǎng)膜色素上皮治療干齡相關(guān)黃斑變性疾病	人胚胎干細(xì)胞RPE	10	2017 年 9 月 6 日	未知	1/2 階段	中國(guó)
NCT02755428	干性年齡相關(guān)性黃斑變性	視網(wǎng)膜色素上皮的視網(wǎng)膜下移植治療年齡相關(guān)性黃斑變性疾病	人胚胎干細(xì)胞RPE	10	2018 年 1 月 1 日	未知	1/2 階段	中國(guó)
NCT02749734	黃斑變性	人胚胎干細(xì)胞來(lái)源的視網(wǎng)膜色素上皮視網(wǎng)膜下移植治療黃斑變性疾病的臨床研究	Q-CTS-hESC-2-RPE	15	2015 年 5 月 1 日	未知	1/2 階段	中國(guó)
NCT02903576	黃斑變性	外層視網(wǎng)膜變性的干細(xì)胞療法	人胚胎干細(xì)胞RPE	15	2015 年 8 月 1 日	完全的	1/2 階段	巴西
NCT03167203	黃斑變性	人胚胎干細(xì)胞源性視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞療法治療黃斑變性疾病受試者的安全性監(jiān)測(cè)研究	人胚胎干細(xì)胞RPE	36	2018 年 1 月 8 日	招聘	1/2 階段	英國(guó)
NCT02122159	近視黃斑變性	干細(xì)胞來(lái)源的視網(wǎng)膜細(xì)胞治療近視黃斑變性的研究	MA09-hRPE	0	2013 年 3 月 1 日	取消	1/2 階段	美國(guó)
NCT03944239	色素性視網(wǎng)膜炎	臨床人胚胎干細(xì)胞來(lái)源的視網(wǎng)膜色素上皮視網(wǎng)膜下移植治療色素性視網(wǎng)膜炎的安全性和有效性	人胚胎干細(xì)胞RPE	10	2020 年 5 月 1 日	未知	階段1	中國(guó)
NCT03963154	色素性視網(wǎng)膜炎	單基因突變引起的 RP 患者植入 hESC 來(lái)源的 RPE 的介入研究	人胚胎干細(xì)胞RPE	7	2019 年 8 月 19 日	尚未招募	1/2 階段	法國(guó)
NCT02445612	斯塔加特黃斑營(yíng)養(yǎng)不良	Stargardt 黃斑營(yíng)養(yǎng)不良患者視網(wǎng)膜下移植 hESC 衍生的 RPE 細(xì)胞的長(zhǎng)期隨訪	MA09-hRPE	13	2012 年 7 月 11 日	完全的	觀察性	美國(guó)
NCT02941991	斯塔加特黃斑營(yíng)養(yǎng)不良	確定斯塔加特黃斑營(yíng)養(yǎng)不良 (SMD) 患者視網(wǎng)膜下移植人胚胎干細(xì)胞源性視網(wǎng)膜色素上皮 (hESC-RPE) 細(xì)胞的安全性和耐受性的后續(xù)研究	人胚胎干細(xì)胞RPE	12	2013 年 1 月 16 日	完全的	觀察性	英國(guó)
NCT01625559	斯塔加特黃斑營(yíng)養(yǎng)不良	MA09-hRPE 細(xì)胞在 Stargardt 黃斑營(yíng)養(yǎng)不良 (SMD) 患者中的安全性和耐受性	MA09-hRPE	3	2012 年 9 月 1 日	未知	階段1	大韓民國(guó)
NCT01345006	斯塔加特黃斑營(yíng)養(yǎng)不良	Stargardt 黃斑營(yíng)養(yǎng)不良患者視網(wǎng)膜下移植 hESC 衍生 RPE(MA09-hRPE) 細(xì)胞	MA09-hRPE	13	2011 年 6 月 16 日	完全的	1/2 階段	美國(guó)
NCT01469832	斯塔加特黃斑營(yíng)養(yǎng)不良	斯塔加特黃斑營(yíng)養(yǎng)不良 (SMD) 患者視網(wǎng)膜下移植人胚胎干細(xì)胞源性視網(wǎng)膜色素上皮 (hESC-RPE) 細(xì)胞的安全性和耐受性	MA09-hRPE	12	2011 年 12 月 13 日	完全的	1/2 階段	英國(guó)

AMD：年齡相關(guān)性黃斑變性；ESC：胚胎干細(xì)胞；hESC-RPE：人胚胎干細(xì)胞來(lái)源的視網(wǎng)膜色素上皮；NCT編號(hào)：國(guó)家臨床試驗(yàn)編號(hào)；RP：色素性視網(wǎng)膜炎；RPE：視網(wǎng)膜色素上皮；SMD：斯塔加特黃斑營(yíng)養(yǎng)不良癥

胚胎干細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床試驗(yàn)

利用hESC衍生的干細(xì)胞療法治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病是一個(gè)新興且有前途的研究領(lǐng)域。如圖1B所示，神經(jīng)系統(tǒng)疾病是該領(lǐng)域研究最多的應(yīng)用之一。

該醫(yī)學(xué)分支致力于治療多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括帕金森病 (PD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS)、脊髓損傷 (SCI) 和多發(fā)性硬化癥。這些疾病提出了相當(dāng)大的治療挑戰(zhàn)，很大程度上是由于神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)雜性和所涉及的神經(jīng)元損傷的典型永久性性質(zhì)。正在進(jìn)行的研究顯示在表中2。

NCT編號(hào)	疾病	研究名稱	產(chǎn)品	注冊(cè)	開(kāi)始日期	學(xué)習(xí)狀況	階段	學(xué)習(xí)地點(diǎn)
NCT03482050	肌萎縮側(cè)索硬化癥	一項(xiàng)評(píng)估肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS) 患者胚胎干細(xì)胞衍生星形膠質(zhì)細(xì)胞移植的研究	AstroRx?	16	2018 年 4 月 12 日	完全的	1/2 階段	以色列
NCT05135091	癲癇	NRTX-1001神經(jīng)細(xì)胞治療耐藥性單側(cè)內(nèi)側(cè)顳葉癲癇的 FIH 研究	NRTX-1001	40	22 年 6 月 16 日	招聘	1/2 階段	美國(guó)
NCT04956744	多發(fā)性硬化癥	評(píng)估 IMS001 在多發(fā)性硬化癥受試者中的安全性、耐受性和探索性療效的研究	IMS001	30	21 年 8 月 31 日	招聘	階段1	美國(guó)
NCT04802733	帕金森病	MSK-DA01 細(xì)胞療法治療晚期帕金森病的 1 期安全性和耐受性研究	MSK-DA01	12	21 年 5 月 3 日	尚未招募	階段1	美國(guó)
NCT05635409	帕金森病	確定移植干細(xì)胞衍生的多巴胺神經(jīng)元對(duì)帕金森病患者大腦的安全性和耐受性的試驗(yàn)	干細(xì)胞PD	8	22 年 11 月 30 日	招聘	階段1	英國(guó)
NCT03119636	帕金森病	人ESC來(lái)源的神經(jīng)前體細(xì)胞治療帕金森病的安全性和有效性研究	人胚胎干細(xì)胞NPC	50	2017 年 5 月 1 日	未知	1/2 階段	中國(guó)
NCT01217008	脊髓損傷	GRNOPC1 在脊髓損傷中的安全性研究	LCTOPC1	5	2010 年 10 月 1 日	參加過(guò)比賽	階段1	美國(guó)
NCT02302157	脊髓損傷	AST-OPC1 在脊髓損傷中的劑量遞增研究	LCTOPC1	25	2018 年 12 月 1 日	參加過(guò)比賽	1/2 階段	美國(guó)
NCT04812431	脊髓損傷	使用 PSA-NCAM(+) NPC 治療 AIS-A 級(jí)亞急性 SCI 的移植治療的安全性和探索性療效	PSA-NCAM(+) NPC	5	21 年 9 月 23 日	招聘	1/2 階段	大韓民國(guó)
NCT04631406	中風(fēng)	神經(jīng)干細(xì)胞 (NR1) 在慢性缺血性皮層下中風(fēng) (ISS) 受試者中的安全性和耐受性研究	NR1	30	21 年 1 月 4 日	招聘	1/2 階段	美國(guó)

ALS：肌萎縮側(cè)索硬化癥；ESC：胚胎干細(xì)胞；hESC-NPC：人胚胎干細(xì)胞衍生的神經(jīng)前體細(xì)胞；NCT編號(hào)：國(guó)家臨床試驗(yàn)編號(hào)；PSA-NCAM(+)：多唾液酸化神經(jīng)細(xì)胞粘附分子陽(yáng)性神經(jīng)前體細(xì)胞；SCI：脊髓損傷

第一個(gè)關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的住院臨床試驗(yàn)是在SCI患者身上進(jìn)行的。少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞（LCTOPC1），也被命名為AST-OPC1或GRNOPC1，是世界上第一個(gè)hESC衍生療法，于2009年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)進(jìn)行1期試驗(yàn)，并于2011年入組首例患者（NCT01217008 ) 。

最近對(duì)五名接受腦實(shí)質(zhì)內(nèi)注射LCTOPC1的參與者進(jìn)行的10年隨訪研究結(jié)果顯示，隨訪期間沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，80%的患者在損傷部位顯示出組織基質(zhì)形成的MRI證據(jù)。

這項(xiàng)關(guān)鍵研究導(dǎo)致了隨后的宮頸劑量遞增試驗(yàn) ( NCT02302157 )，證明了使用LCTOPC1的hESC衍生療法的安全性。在試驗(yàn)中，25名患有C4-7脊髓損傷的參與者接受了單劑2、10或2000萬(wàn)個(gè)LCTOPC1細(xì)胞和低劑量他克莫司，持續(xù)60天。盡管出現(xiàn)了一些不良事件，包括29起嚴(yán)重事件，但治療的耐受性良好，MRI掃描顯示沒(méi)有明顯并發(fā)癥，在1年隨訪中，96%的參與者神經(jīng)功能至少改善了一級(jí)，32%提高了兩個(gè)或多個(gè)級(jí)別。

此外，研究表明，源自hESC的聚唾液酸神經(jīng)細(xì)胞粘附分子 (PSA-NCAM) 標(biāo)記的神經(jīng)前體細(xì)胞可以增強(qiáng)大鼠中風(fēng)模型中神經(jīng)組織的完整性?；谶@些發(fā)現(xiàn)，目前正在進(jìn)行一項(xiàng)1/2a期臨床試驗(yàn) ( NCT04812431 )，以評(píng)估PSA-NCAM(+)-NPC對(duì)于亞急性C4-C7 級(jí)脊髓損傷患者的安全性和有效性。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，細(xì)胞將通過(guò)五個(gè)部位鞘內(nèi)輸送，作為后續(xù)研究的一部分，參與者將接受為期一年零五個(gè)月的監(jiān)測(cè)。

帕金森?。≒D）是一種神經(jīng)退行性疾病，其主要特征是黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的喪失，黑質(zhì)是控制身體運(yùn)動(dòng)的大腦區(qū)域。這種損失導(dǎo)致了帕金森病的典型癥狀，包括震顫、僵硬、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)不穩(wěn)。

基于hESC的PD療法的潛力在于它們能夠分化為多巴胺能神經(jīng)元，即疾病中丟失的細(xì)胞類型。在PD治療中移植胚胎干細(xì)胞衍生細(xì)胞的目標(biāo)是替代耗盡的神經(jīng)元并使大腦中的多巴胺水平正?；?，這可能有助于緩解PD癥狀。

MSK-DA01是一種源自hESC的中腦多巴胺神經(jīng)元細(xì)胞，目前正在美國(guó)進(jìn)行一期試驗(yàn)（NCT04802733）。MSK-DA01的臨床前研究表明，在6-羥基多巴胺誘導(dǎo)的病變（PD模型）大鼠中，移植物成功存活并改善了行為。重要的是，這些研究表明沒(méi)有與移植細(xì)胞相關(guān)的副作用，也沒(méi)有出現(xiàn)腦外意外的細(xì)胞增殖，這表明這種創(chuàng)新療法的安全性有希望。

STEM-PD是另一種由hESC衍生的多巴胺能神經(jīng)元祖細(xì)胞組成的產(chǎn)品，也在臨床前研究中進(jìn)行了評(píng)估。這項(xiàng)研究展示了將STEM-PD精確立體定向注射到豬模型中，并證明了目標(biāo)大腦區(qū)域的有效神經(jīng)支配。此外，這種干預(yù)導(dǎo)致帕金森病豬模型的運(yùn)動(dòng)缺陷得到逆轉(zhuǎn)，證明了STEM-PD在解決與這種神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的癥狀方面的潛在功效。

• 目前，STEM-PD是英國(guó)一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)的主題，該試驗(yàn)正在招募8名患者，該試驗(yàn)標(biāo)志著評(píng)估STEM-PD在人類受試者中的安全性和潛在功效方面邁出了重要一步，專門針對(duì)PD的治療（NCT05635409）。

中國(guó)的一個(gè)研究小組成功地從hESC中衍生出多巴胺能神經(jīng)元，并在PD猴模型中證明了兩年多的持續(xù)行為改善。干細(xì)胞研究的這一重大進(jìn)展導(dǎo)致了1期臨床試驗(yàn) ( NCT03119636 ) 的注冊(cè)。然而，目前該試驗(yàn)的進(jìn)展情況仍不得而知。

ALS是一種嚴(yán)重的神經(jīng)退行性疾病，其特征是上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元 (MN) 退化，導(dǎo)致這些神經(jīng)元控制的肌肉進(jìn)行性癱瘓。雖然FDA批準(zhǔn)的治療方法（如利魯唑）已證明在延長(zhǎng)生存期方面具有一定功效，但對(duì)更有效的ALS療法的需求仍然未得到滿足。最近的證據(jù)表明星形膠質(zhì)細(xì)胞參與ALS的發(fā)病機(jī)制。

• AstroRx?是一種源自hESC的新型細(xì)胞療法，最近1/2a期臨床試驗(yàn)的結(jié)果證明了它有望解決這一差距。AstroRx?以單次鞘內(nèi)注射的形式在兩組ALS患者中進(jìn)行了測(cè)試——低劑量組和高劑量組，每組由5名患者組成 ( NCT03482050 )。AstroRx?的給藥顯示出治療后持續(xù)三個(gè)月的臨床顯著影響，在一組快速進(jìn)展者中觀察到特別顯著的效果。

NR1是一種來(lái)源于hESC的神經(jīng)干細(xì)胞，目前正在對(duì)缺血性皮層下大腦中動(dòng)脈中風(fēng)后6-60個(gè)月的慢性缺血性中風(fēng)患者進(jìn)行研究（NCT04631406）。六名患者接受了NR1移植，他們的Mugl-Meyer運(yùn)動(dòng)評(píng)分明顯改善。此外，所有六名患者都出現(xiàn)了短暫的耀斑信號(hào)，并在兩個(gè)月內(nèi)消失，這與神經(jīng)功能的恢復(fù)有關(guān)。

胚胎干細(xì)胞治療糖尿病的臨床試驗(yàn)

1型糖尿病 (T1DM) 通常出現(xiàn)在兒童期和青少年期，其特點(diǎn)是慢性自身免疫性疾病，導(dǎo)致胰腺中產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞喪失。與通常與生活方式和胰島素抵抗有關(guān)的2型糖尿病不同，1型糖尿病主要由自身免疫反應(yīng)驅(qū)動(dòng)。

在T1DM的干細(xì)胞治療中，出現(xiàn)了兩種主要策略：一種涉及替換缺失的產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞，而另一種則側(cè)重于免疫調(diào)節(jié)，以保護(hù)現(xiàn)有的β細(xì)胞免受進(jìn)一步的自身免疫破壞。表3中總結(jié)了7項(xiàng)使用胚胎干細(xì)胞治療1型糖尿病的注冊(cè)臨床試驗(yàn)。

NCT編號(hào)	疾病	研究名稱	產(chǎn)品	注冊(cè)	開(kāi)始日期	學(xué)習(xí)狀況	階段	學(xué)習(xí)地點(diǎn)
NCT02939118	T1DM	對(duì)先前植入 VC-01 的受試者進(jìn)行一年的后續(xù)安全性研究	VC-01?組合產(chǎn)品	51	24 年 3 月 1 日	尚未招募	觀察性	美國(guó)
NCT05210530	T1DM	一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽 FIH 研究評(píng)估 VCTX210A 組合產(chǎn)品在 T1D 受試者中的安全性和耐受性	VCTX210A	7	22 年 1 月 24 日	完全的	階段1	加拿大
NCT02239354	T1DM	VC-01 組合產(chǎn)品在 I 型糖尿病受試者中的安全性、耐受性和有效性研究	VC-01?組合產(chǎn)品	19	2014 年 9 月 1 日	完全的	1/2 階段	美國(guó)
NCT03163511	T1DM	VC-02? 組合產(chǎn)品在1型糖尿病和低血糖無(wú)意識(shí)受試者中的安全性、耐受性和有效性研究	VC-02?組合產(chǎn)品	49	2017 年 7 月 6 日	完全的	1/2 階段	美國(guó)
NCT04678557	T1DM	評(píng)估 VC-01 在 T1 糖尿病受試者中的安全性、植入和功效的研究	VC-01?組合產(chǎn)品	31	2019 年 6 月 25 日	完全的	1/2 階段	美國(guó)
NCT04786262	T1DM	VX-880 在 1 型糖尿病參與者中的安全性、耐受性和有效性研究	VX-880	17 號(hào)	21年3月29日	招聘	1/2 階段	美國(guó)
NCT04678557	T1DM	評(píng)估 VC-01 在 T1 糖尿病受試者中的安全性、植入和功效的研究 (VC01-103)	VC-01?組合產(chǎn)品	31	12/11/2021	終止	1/2 階段	美國(guó)

ESC：胚胎干細(xì)胞；FIH：首次人類；NCT編號(hào)：國(guó)家臨床試驗(yàn)編號(hào)；T1DM：1型糖尿病

Schulz及其同事描述了利用從CyT49hESC獲得的胰腺內(nèi)胚層細(xì)胞 (PEC-01) 和可回收半滲透封裝裝置藥物輸送系統(tǒng)創(chuàng)建VC-01復(fù)合產(chǎn)品。VC-02于2017年開(kāi)發(fā)，是一種先進(jìn)的模型，具有跨膜多個(gè)大孔，以促進(jìn)血管化，同時(shí)保持免疫隔離。 

VC-01在1/2期試驗(yàn)（NCT02239354；NCT04678557；NCT02939118）中進(jìn)行研究，VC-02在1/2期試驗(yàn)（ NCT03163511 ）中進(jìn)行研究。 

VC-01產(chǎn)品的1/2期研究中，未給予免疫抑制劑，導(dǎo)致宿主對(duì)植入物產(chǎn)生反應(yīng)，最終導(dǎo)致其破壞，研究終止。對(duì)VC-02裝置進(jìn)行修改后，開(kāi)展了一項(xiàng)涉及17名T1DM患者的1/2期研究。這項(xiàng)研究表明，63%的病例成功植入并釋放胰島素，早在植入后六個(gè)月，35.3%的參與者就顯示出陽(yáng)性C肽水平。這些結(jié)果表明VC-02作為T1DM治療的可行替代方案的潛力。然而，值得注意的是，一些報(bào)道的不良事件主要與植入或外植裝置的手術(shù)過(guò)程以及免疫抑制治療的副作用有關(guān)。

VCTX210A代表了一種使用源自hESC的胰腺內(nèi)胚層細(xì)胞 (PEC210A) 的創(chuàng)新方法。這些細(xì)胞已使用 CRISPR/Cas9（成簇規(guī)則間隔短回文重復(fù)序列/CRISPR 相關(guān)蛋白9）技術(shù)進(jìn)行了基因改造。這種修飾增強(qiáng)了細(xì)胞針對(duì)患者免疫系統(tǒng)的存活率，從而解決了移植物抗宿主疾病的挑戰(zhàn)。此外，VX880是一種源自hESC的完全分化的胰島細(xì)胞產(chǎn)品，旨在治療T1DM，正在進(jìn)行臨床研究（NCT04786262）。這項(xiàng)研究的中期數(shù)據(jù)分析產(chǎn)生了積極的結(jié)果，表明該治療成功地恢復(fù)了參與試驗(yàn)的前兩名患者的胰島素分泌。

胚胎干細(xì)胞治療女性生殖器官和泌尿生殖系統(tǒng)疾病的臨床試驗(yàn)

女性生殖器官疾病領(lǐng)域越來(lái)越多地尋求干細(xì)胞療法和尖端生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的潛在治療方法，如表4所示。靜脈注射hESC衍生間充質(zhì)細(xì)胞 (hESC-MC) 顯示在小鼠模型中化療藥物誘導(dǎo)卵巢功能恢復(fù)。

NCT編號(hào)	疾病	研究名稱	產(chǎn)品	注冊(cè)	開(kāi)始日期	學(xué)習(xí)狀況	階段	學(xué)習(xí)地點(diǎn)
NCT02713854	不孕/生育能力低下	BAP-EB 作為子宮內(nèi)膜容受性和 IVF 治療妊娠結(jié)果的預(yù)測(cè)工具	BAP-EB	240	2017 年 2 月 1 日	完全的	不適用	中國(guó)、香港
NCT04232592	宮腔粘連	人胚胎干細(xì)胞源性間充質(zhì)細(xì)胞治療中重度宮腔粘連的臨床安全性研究	人胚胎干細(xì)胞	32	2020 年 1 月 1 日	未知	階段1	中國(guó)
NCT03877471	卵巢功能不全	間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）——原發(fā)性卵巢功能不全女性的類細(xì)胞移植	hESC-MSC樣細(xì)胞	28	2019 年 4 月 3 日	未知	階段1	中國(guó)

BAP-EB：胚泡附著在準(zhǔn)備好的子宮內(nèi)膜上——胚胎體；ESC：胚胎干細(xì)胞；hESC-MC：人胚胎干細(xì)胞衍生的間充質(zhì)細(xì)胞；hESC-MSC：人胚胎干細(xì)胞衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞；IVF：體外受精；MSC：間充質(zhì)干細(xì)胞；NCT編號(hào)：國(guó)家臨床試驗(yàn)編號(hào)

中國(guó)研究小組開(kāi)發(fā)了一種治療中重度宮腔粘連的產(chǎn)品hESC-MC（NCT04232592）。此外，目前正在研究一種涉及hESC-MC產(chǎn)品的療法，作為原發(fā)性卵巢功能不全的潛在療法 (NCT03877471)。此外，表5展示了hESC衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞療法的應(yīng)用，特別是MR-MVC-01，根據(jù)NCT04610359注冊(cè)的臨床試驗(yàn)，目前正在研究其治療間質(zhì)性膀胱炎。

胚胎干細(xì)胞治療心血管疾病的臨床試驗(yàn)

在心力衰竭治療領(lǐng)域，人胚胎干細(xì)胞（hESC）的創(chuàng)新應(yīng)用為傳統(tǒng)療法提供了一種有前景的替代方案。表5還強(qiáng)調(diào)了基于hESC的心臟祖細(xì)胞產(chǎn)品在治療心力衰竭和缺血性心臟病方面的作用，如在NCT02057900和NCT05068674下注冊(cè)的臨床試驗(yàn)所示。

NCT編號(hào)	疾病	研究名稱	產(chǎn)品	注冊(cè)	開(kāi)始日期	學(xué)習(xí)狀況	階段	學(xué)習(xí)地點(diǎn)
NCT02057900	心臟衰竭	人胚胎干細(xì)胞來(lái)源的祖細(xì)胞移植治療嚴(yán)重心力衰竭	hESC 衍生的 CD15 + Isl-1 + 祖細(xì)胞	10	2013 年 5 月 27 日	完全的	階段1	法國(guó)
NCT05068674	缺血性心臟病	人胚胎干細(xì)胞衍生的心肌細(xì)胞治療慢性缺血性左心室功能障礙	hESC-心肌細(xì)胞	18	22 年 3 月 22 日	招聘	階段1	美國(guó)
NCT04610359	間質(zhì)性膀胱炎	人胚胎干細(xì)胞（hESC）來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞在間質(zhì)性膀胱炎中的安全性	MR-MC-01	3	20 年 10 月 20 日	未知	階段1	大韓民國(guó)
NCT03839238	半月板損傷	hESC源性MSC樣細(xì)胞治療半月板損傷的安全性觀察	hESC-MSC樣細(xì)胞	18	2019 年 1 月 4 日	未知	階段1	中國(guó)
NCT00353197	不適用	用于臨床的新人類胚胎干細(xì)胞系的衍生	人胚胎干細(xì)胞系	80	2002 年 7 月 7 日	招聘	觀察性	以色列
NCT00353210	不適用	從 PGD 胚胎衍生人類胚胎干細(xì)胞系	來(lái)自經(jīng) PGD 測(cè)試診斷為異常的胚胎的 hESC 系	70	2004 年 4 月 6 日	招聘	觀察性	以色列
NCT01165918	不適用	新人類胚胎干細(xì)胞系的衍生：生殖細(xì)胞發(fā)育指導(dǎo)因素的鑒定	人胚胎干細(xì)胞系	50	2010 年 10 月 1 日	未知	觀察性	以色列

ESC：胚胎干細(xì)胞；hESC：人類胚胎干細(xì)胞；hESC-心肌細(xì)胞：人胚胎干細(xì)胞衍生的心肌細(xì)胞；hESC-衍生-CD15 + Isl-1 + 祖細(xì)胞：人胚胎干細(xì)胞衍生的 CD15 + Isl-1 + 祖細(xì)胞；hESC-MSC：人胚胎干細(xì)胞衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞；MSC：間充質(zhì)干細(xì)胞；NCT編號(hào)：國(guó)家臨床試驗(yàn)編號(hào)；PGD：植入前遺傳學(xué)診斷

在法國(guó)進(jìn)行的ESCORT 試驗(yàn) ( NCT02057900 ) 標(biāo)志著利用hESC衍生的心肌細(xì)胞治療心力衰竭的開(kāi)創(chuàng)性嘗試，開(kāi)創(chuàng)了先例，隨后于2022年在美國(guó)啟動(dòng)的HECTOR試驗(yàn) ( NCT05068674 )。ESCORT試驗(yàn)重點(diǎn)關(guān)注嚴(yán)重缺血性左心室功能障礙患者，證明了將hESC衍生的心血管祖細(xì)胞嵌入纖維蛋白貼片中，應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)期間受損的心臟區(qū)域的可行性和安全性。結(jié)果包括一批高度純化的祖細(xì)胞的產(chǎn)生以及患者癥狀的顯著改善（盡管存在沉默同種免疫的情況），為該領(lǐng)域的未來(lái)探索奠定了基礎(chǔ)。

美國(guó)的HECTOR試驗(yàn)在此基礎(chǔ)上采用了一種新方法，利用hESC衍生的心肌細(xì)胞 (hESC-CM) 來(lái)提高繼發(fā)于心肌梗塞的慢性左心室功能障礙患者的生存率和心臟功能。這項(xiàng) I 期劑量遞增試點(diǎn)研究旨在作為初步安全評(píng)估，以確定在進(jìn)行II期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究之前的最大耐受劑量 (MTD)。大約18名計(jì)劃接受心導(dǎo)管插入術(shù)并符合所有納入/排除標(biāo)準(zhǔn)的患者將參與這一初始階段。HECTOR試驗(yàn)代表了hESC-CM在心臟治療中的應(yīng)用向前邁出了重要一步，人們對(duì)其徹底改變心力衰竭及相關(guān)疾病治療的潛力寄予厚望。

挑戰(zhàn)和道德考慮

在我們探索蓬勃發(fā)展的hESC研究及其臨床應(yīng)用領(lǐng)域時(shí)，徹底研究隨之而來(lái)的倫理和實(shí)際挑戰(zhàn)變得至關(guān)重要。雖然這一研究領(lǐng)域?yàn)橹委煾鞣N疾病提供了突破性的可能性，但它與復(fù)雜的倫理、法律和社會(huì)問(wèn)題交織在一起，特別是由于涉及人類胚胎。

胚胎干細(xì)胞的提取

在胚胎干細(xì)胞研究領(lǐng)域，從胚胎提取這些細(xì)胞所涉及的倫理問(wèn)題至關(guān)重要。胚胎發(fā)育的這一階段至關(guān)重要，因?yàn)樗豢杀苊獾貢?huì)導(dǎo)致胚胎的破壞，這也是這一研究領(lǐng)域的主要倫理問(wèn)題。

由于具有多能性，hESCs的巨大潛力使其成為了解疾病機(jī)制、藥物測(cè)試和潛在再生療法的寶貴資產(chǎn)。此外，hESCs可在誘導(dǎo)多能發(fā)育的早期獲得，因此對(duì)研究人類發(fā)育過(guò)程和各種疾病至關(guān)重要。特別是當(dāng)胚胎植入前基因檢測(cè)（PGT）結(jié)果呈陽(yáng)性后被丟棄時(shí)，hESCs發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，有助于我們了解基因異常和疾病生態(tài)學(xué)。

關(guān)于胚胎的道德地位，存在不同的觀點(diǎn)：天主教通常認(rèn)為生命始于受精，而猶太教和伊斯蘭教則認(rèn)為胚泡具有生命潛能，但并非完全有生命。印度教和佛教沒(méi)有對(duì)生命的開(kāi)始給出明確的教義定義，而是采用了一種更具哲學(xué)和精神性的觀點(diǎn)。

總之，hESC研究呈現(xiàn)出復(fù)雜的倫理前景。hESC在科學(xué)和醫(yī)學(xué)上的益處必須與使用人類胚胎的道德考慮相平衡，因此必須對(duì)這一快速發(fā)展的領(lǐng)域采取細(xì)致入微的方法。

監(jiān)管問(wèn)題

在涉及hESCs的研究領(lǐng)域，監(jiān)管問(wèn)題起著至關(guān)重要的作用，不同國(guó)家的監(jiān)管問(wèn)題差異很大。獲得機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)（IRB）的批準(zhǔn)并遵守權(quán)威機(jī)構(gòu)制定的法規(guī)，是發(fā)展和推進(jìn)與 hESC 相關(guān)研究與開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵步驟。

涉及干細(xì)胞轉(zhuǎn)移的程序須遵守特定法規(guī)。這包括轉(zhuǎn)移干細(xì)胞材料的過(guò)程，需要認(rèn)真遵守法律和道德準(zhǔn)則。必須確保轉(zhuǎn)讓協(xié)議內(nèi)容全面，詳細(xì)說(shuō)明與使用材料和相關(guān)數(shù)據(jù)有關(guān)的限制和義務(wù)。此類轉(zhuǎn)讓必須尊重捐贈(zèng)者的權(quán)利，并遵守捐贈(zèng)實(shí)體和接收實(shí)體的監(jiān)管框架。

制造可安全用于臨床的干細(xì)胞產(chǎn)品的過(guò)程涉及幾個(gè)關(guān)鍵步驟。這包括對(duì)遺傳穩(wěn)定性和無(wú)污染物進(jìn)行廣泛測(cè)試，確保細(xì)胞的身份和功能，并驗(yàn)證它們符合臨床應(yīng)用所需的嚴(yán)格安全標(biāo)準(zhǔn)。這些程序旨在保障患者安全，確保干細(xì)胞產(chǎn)品的功效。

總之，涉及hESCs的開(kāi)發(fā)和研究必須符合復(fù)雜的監(jiān)管要求。制定這些法規(guī)是為了確保人類干細(xì)胞的道德使用，保護(hù)捐贈(zèng)者的權(quán)利，以及干細(xì)胞療法的安全性和有效性。遵守這些法規(guī)不僅是法律要求，也是維護(hù)干細(xì)胞研究完整性和可信度的基石。

結(jié)論

過(guò)去二十年對(duì)hESC的探索開(kāi)辟了醫(yī)學(xué)科學(xué)的新領(lǐng)域，特別是在再生醫(yī)學(xué)和細(xì)胞療法領(lǐng)域。這一具有里程碑意義的發(fā)現(xiàn)和隨后的發(fā)展為理解和治療從遺傳性疾病到退行性疾病等多種疾病帶來(lái)了巨大的潛力。

展望未來(lái)，hESC研究領(lǐng)域前景廣闊。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和對(duì)干細(xì)胞能力的更深入了解，我們正處于革命性醫(yī)學(xué)突破的邊緣。然而，前進(jìn)的道路必須恪守道德原則、合規(guī)性和公眾參與。通過(guò)堅(jiān)持這些標(biāo)準(zhǔn)，科學(xué)界可以確保以尊重人類價(jià)值觀并為人類健康和福祉做出積極貢獻(xiàn)的方式實(shí)現(xiàn)hESC研究的益處。

總之，hESC研究代表了科學(xué)創(chuàng)新、倫理反思和監(jiān)管審慎。隨著我們?cè)谶@一領(lǐng)域的不斷進(jìn)步，必須保持平衡的方法，促進(jìn)科學(xué)發(fā)現(xiàn)，同時(shí)遵守道德義務(wù)和監(jiān)管要求。hESC研究的未來(lái)雖然充滿希望，但取決于我們應(yīng)對(duì)這些復(fù)雜和多方面挑戰(zhàn)的集體能力。

參考資料：Park SJ, Kim YY, Han JY, Kim SW, Kim H, Ku SY. Advancements in Human Embryonic Stem Cell Research: Clinical Applications and Ethical Issues. Tissue Eng Regen Med. 2024 Apr;21(3):379-394. doi: 10.1007/s13770-024-00627-3. Epub 2024 Mar 19. PMID: 38502279; PMCID: PMC10987435.

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