近年來，基于干細胞移植已成為治療糖尿病的一種有前途的策略，它具有許多好處。與胚胎干細胞不同，間充質干細胞 (MSC) 在治療糖尿病時與致瘤風險或倫理問題無關。由于其易于獲取和廣泛使用，間充質干細胞移植是一種有吸引力的選擇；具有低免疫原性、自我更新能力、多向分化潛力、分泌多種細胞因子等生物學特性。它不會引起任何道德問題。

在過去的十年中，間充質干細胞已經在糖尿病治療的臨床和臨床前研究中證明了其治療潛力。

體外研究表明間充質干細胞能夠自我更新并分化成多種間充質譜系，例如成脂譜系、軟骨譜系和成骨譜系。此外，由于I類主要組織相容性復合體 (MHC) 的間質表達和II類MHC的缺乏，它們的免疫原性較低。MSC釋放細胞因子、生長因子和外泌體，調節(jié)胰島素敏感性和β細胞功能障礙。早期研究表明間充質干細胞具有抗糖尿病作用，因為多次給藥間充質干細胞可能有助于改善糖尿病患者的高血糖。

最近的實驗探索揭示了復雜的機制，強調了間充質干細胞在糖尿病管理中的治療作用。在STZ糖尿病動物模型中，胰腺微環(huán)境炎癥可能導致β細胞功能障礙。MSC治療已被證實可促進調節(jié)性T細胞 (Treg) 的增殖并具有長期免疫調節(jié)作用。細胞因子的分泌，如Tregs和白細胞介素（IL-10和IL-3）分泌的Th2，具有抗炎作用，支持胰腺β細胞再生和功能。

此外，間充質干細胞通過將巨噬細胞從促炎（M1）表型轉變?yōu)榭寡祝∕2）表型來表現(xiàn)出對炎癥刺激的反應。IL-6和單核細胞趨化蛋白 (MCP-1) 的過度表達可促進這一過程。間充質干細胞可能通過下調炎癥細胞因子、減少胰島素受體作用以及響應來自糖尿病胰島的IL-1β 和腫瘤壞死因子 (TNF-α) 信號而分泌IL-1Ra來減輕全身炎癥。該反應減少了脂肪組織和肝臟中NLRP3的合成。這些發(fā)現(xiàn)強調了MSC復雜的免疫調節(jié)特性以及作為控制2型糖尿病及其后果的治療方法的潛力?？傊?mark style="background-color:rgba(0, 0, 0, 0);color:#0272b2" class="has-inline-color">MSC輸注已被用于通過重建β細胞、增強和調節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)、減輕胰島素抵抗以及降低/調節(jié)全身炎癥來治療糖尿病。

本研究的主要目的是評估間充質干細胞對糖尿病及其亞型的獨特治療效果及其安全性，為基于2023年11月之前進行的試驗的醫(yī)學評估和糖尿病治療干預奠定推測基礎。研究有可能指導未來臨床試驗的設計，調查MSC治療DM的有效性和安全性，并為支持制定該療法的臨床指南提供證據(jù)。

方法：我們在PubMed、ScienceDirect、Web of Science、clinicaltrials.gov和Cochrane圖書館中檢索了從開始到2023年11月期間“已發(fā)表”的研究。兩名研究人員獨立審查了這些研究的納入和排除標準。我們的薈萃分析包括13項關于間充質干細胞治療糖尿病的研究。

數(shù)據(jù)提取和基本特征：兩名研究人員（DLG和SS）獨立進行綜合文獻篩選和數(shù)據(jù)檢索。如果在研究選擇過程中出現(xiàn)差異，則會咨詢第三位評審員。我們收集了所有選定研究的相關信息，例如第一作者姓名、發(fā)表年份、樣本量、研究類型、患者平均年齡、注射細胞的平均劑量、治療途徑、達到無胰島素狀態(tài)的患者數(shù)量，以及以月為單位的隨訪持續(xù)時間（表1）。

結果

該研究著眼于兩種類型的結果：

• 主要結局：這些是基線和治療后之間胰島素需求、HbA1c、空腹血糖 (FBG)、空腹血糖 (FPG) 和C肽的變化（3、6、9和12）月隨訪）。
• 次要結局：包括低血糖發(fā)作、自限性上呼吸道感染、輕度發(fā)燒、惡心和嘔吐。

納入研究的屬性：表1列出了分析中包含的研究的臨床數(shù)據(jù)。這些研究發(fā)表于2000年至2023年11月之間，樣本量從1到73不等。受試者的平均年齡從17.6歲到57.6歲不等，其中以男性參與者為主。然而，一些試驗無法收集足夠的臨床數(shù)據(jù)，例如體重、血壓、肝腎功能測試以及空腹血漿胰島素。

符合條件的研究涉及四種類型的MSC：包括BM-MSC、華頓氏膠源性 (WJ-MSC) 和UC-MSC，并使用不同的細胞劑量。干預方案包括通過靜脈或動脈內輸送給予MSC，劑量范圍為（0.88±0.05）×10⁶至（1.2±0.3）×10⁹。

隨訪期從3個月到12個月不等。在符合條件的研究中，有6項報告了關于間充質干細胞治療1型糖尿病的數(shù)據(jù)，7項報告了關于間充質干細胞治療2型糖尿病的數(shù)據(jù) 。

干細胞移植對HbA1c的影響（%）

在表2中，3個月、6個月、9個月和12個月隨訪的HbA1c參數(shù)的薈萃分析結果表明，間充質干細胞移植與HbA1c的降低有關。研究還發(fā)現(xiàn)，在3個月、6個月、9個月和12個月的隨訪中，間充質干細胞對T1DM和T2DM均有顯著影響。根據(jù)森林圖，以平均差（MD）衡量的總體效應大小顯示，在3個月、6個月、9個月和12個月的隨訪中，在5%的顯著性水平下，服用間充質干細胞與基線相比，HbA1c明顯降低。

在RCT中，我們觀察到間充質干細胞治療組在3、6和12個月后的HbA1c水平低于對照組。此外，3、6和12個月隨訪時差異具有統(tǒng)計學意義，而在n-RCT中，間充質干細胞治療組的HbA1c從基線水平到3個月和6個月隨訪期的水平分別顯著下降。在所有納入的研究中，3個月、6個月、9個月和12個月隨訪觀察到的MD值（100%）均為正值（100%），這表明間充質干細胞移植導致了HbA1c的下降（表7）。

此外，從圖2中可以看出，從所有研究的3、6、9和12個月隨訪中計算出的HbA1c集合平均值顯示，與對照組相比，干細胞移植降低了HbA1c水平。

干細胞移植對胰島素（IU/kg/天）需求的影響

表3中的森林圖顯示，在3個月、6個月、9個月和12個月的隨訪中，用差異（MD）評估的總體效應大小表明，在5%的顯著性水平下，服用間充質干細胞組和對照組的胰島素需求量大幅減少。

研究表明，在隨訪3、6、9和12個月后，間充質干細胞治療組的胰島素需求水平低于對照組。而在n-RCT中，間充質干細胞治療組的胰島素需求量從基線水平到3個月、6個月和12個月隨訪期間分別顯著下降。然而，6個月時的差異無統(tǒng)計學意義（表7）。

在所有納入的研究中，3個月、6個月、9個月和12個月隨訪觀察到的MD值（100%）均為正值（100%），這表明間充質干細胞治療可降低胰島素。此外，從圖3中可以看出，從所有研究的3、6、9和12個月隨訪中計算出的胰島素需求平均值顯示，干細胞移植降低了胰島素需求水平。

干細胞移植對FBG的影響(mmol/L)

表4顯示，根據(jù)森林圖，以差值（MD）衡量的總體效應大小表明，對照組給予間充質干細胞后，6個月隨訪的空腹血糖水平在5%的顯著性水平上下降了相當數(shù)量。

所有納入研究的MD值（100%）和6個月隨訪值均為正值（100%），這表明間充質干細胞移植導致空腹血糖下降。此外，圖4還計算了所有隨訪3個月的研究的FBG匯總平均值。

干細胞移植對FPG的影響(mmol/L)

在表5中，通過比較間充質干細胞給藥組和基線組的平均差（MD）評估的總效應大小顯示，在3個月、6個月、9個月和12個月的隨訪中，間充質干細胞給藥組和基線組的空腹血漿葡萄糖顯著降低。

在RCT中，我們觀察到間充質干細胞治療組在3、6和9個月后的FPG水平低于對照組，但間充質干細胞治療組在12個月隨訪后的FPG水平高于對照組。此外，3個月、6個月、9個月和12個月的隨訪結果差異無統(tǒng)計學意義。而在n-RCT中，間充質干細胞治療組的FPG從基線水平顯著下降至6個月隨訪期的水平（表7）。

所有納入研究的3個月、6個月和12個月隨訪觀察到的平均差（MDs）均為正值，表明干細胞療法導致空腹血漿葡萄糖下降，而一項9個月隨訪研究觀察到的平均差（MDs）為負值，表明干細胞療法導致空腹血漿葡萄糖升高。3、6和12個月的總體效應大小在P值>0.05時不顯著。結果見表5。

從所有3個月、6個月和9個月隨訪研究中計算出的空腹血漿葡萄糖匯總平均值顯示，干細胞移植導致空腹血漿葡萄糖水平下降，但在12個月隨訪中，空腹血漿葡萄糖水平顯示上升（見圖5）。

干細胞移植對C肽的影響（ng/mL）

表6所示的森林圖顯示，在間充質干細胞治療組與對照組的比較中，在3個月、6個月和12個月的隨訪中，在5%的顯著性水平下，間充質干細胞治療組的C肽水平顯著降低。

在研究中，我們發(fā)現(xiàn)間充質干細胞治療組的C肽水平在3個月和12個月后均高于對照組，但在6個月隨訪后，間充質干細胞治療組的C肽水平低于對照組。3個月、6個月、9個月和12個月的隨訪結果顯示，差異無統(tǒng)計學意義。而在n-RCT中，間充質干細胞治療組的C肽在基線水平和3個月及6個月隨訪期間分別出現(xiàn)了增長（表7）。

在所有納入的研究中，3個月、6個月和12個月隨訪觀察到的平均差（MDs）均為負值（52.63%），這表明間充質干細胞移植導致了C肽的輕微升高，而47.37%的研究顯示了陽性反應。從圖6中可以看出，在3個月、6個月和12個月的隨訪中，C肽水平的變化規(guī)律是隨機的。由于干細胞治療組與對照組的C肽比較結果均不顯著，因此有必要進行更多的長期隨訪研究。

間充質干細胞移植安全性和不良事件

三項研究中提到了輕微的低血糖發(fā)作，但這些發(fā)作并未被歸類為嚴重的。三項研究中提到了惡心和嘔吐。

班薩利等人還報告了1名患者注射穿刺部位出血、2名患者血紅蛋白水平下降、1名患者出現(xiàn)自限性上呼吸道感染。

Liu等人報告22名T2DM患者中有3名出現(xiàn)輕度發(fā)燒。

在隨訪期間沒有觀察到嚴重或持續(xù)的不良反應或遺留影響，表明間充質干細胞在治療糖尿病方面相當安全。

討論

這項薈萃分析提供了有關間充質干細胞移植的快速見解及其統(tǒng)計學意義，并與T1DM和T2DM的改善相關。觀察到的患者無不良反應表明，間充質干細胞移植可能是改善T1DM和T2DM患者糖代謝的一種安全而有前景的方法。

這些數(shù)據(jù)證實了間充質干細胞移植是一種有效的糖尿病治療方法。基線空腹血糖、血漿血糖和HbA1c水平的明顯降低表明，間充質干細胞療法可以改善糖尿病患者的血糖調節(jié)。將FBG和PBG作為糖尿病診斷標準，以及將HbA1c水平作為糖尿病控制的衡量標準，都支持間充質干細胞移植對糖尿病患者血糖調節(jié)有治療作用的結論。

薈萃分析結果表明，接受間充質干細胞移植組的空腹C肽水平略有上升，但并不顯著。隨著隨訪時間的延長，空腹血糖肽水平的升高幅度減小。

• F-CP的升高表明胰島細胞的胰島素分泌有所改善，這意味著間充質干細胞移植對胰島素分泌有好處。
• 胰島素分泌增加的原因可能是分泌胰島素的細胞數(shù)量增加，也可能是剩余的β細胞功能得到改善。

這些研究結果表明，間充質干細胞移植具有治療糖尿病的潛力，但要充分理解其潛在機制并確保其長期安全性和有效性，還需要進行更長時間的后續(xù)研究。

我們的研究結果表明，間充質干細胞治療后，糖尿病患者的胰島素需求量大幅減少，這在所有納入研究的隨訪期為3、6、9和12個月的研究中都是一致的。胰島素需求量的減少具有統(tǒng)計學意義。所觀察到的間充質干細胞療法在減少胰島素需求量方面的療效在大多數(shù)隨訪期結束后仍得以保持。

薈萃分析結果表明，干細胞移植治療糖尿病的療效可能在移植后3至12個月內有所提高。然而，一些趨勢在統(tǒng)計學上并不顯著。結果表明，間充質干細胞移植組在3個月、6個月、9個月和12個月的隨訪期間均有改善。

結論

根據(jù)分析，間充質干細胞已被證明是糖尿病干細胞移植的安全選擇。短期研究結果表明間充質干細胞可以幫助增強血糖調節(jié)；在這13項研究中，接受MSC治療的受試者中沒有檢測到明顯的不良反應或低血糖事件的發(fā)生。這表明間充質干細胞移植可被視為糖尿病的安全治療選擇。

主要參考資料：Habiba UE, Khan N, Greene DL, Ahmad K, Shamim S and Umer A (2024) Meta-analysis shows that mesenchymal stem cell therapy can be a possible treatment for diabetes. Front. Endocrinol. 15:1380443. doi: 10.3389/fendo.2024.1380443

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