人羊膜干細(xì)胞具有多能干性、有增殖性和抗炎特性，無(wú)致瘤性和免疫原性，是再生醫(yī)學(xué)和細(xì)胞治療臨床應(yīng)用的理想種子細(xì)胞。

今天就為大家來(lái)科普下這位低調(diào)的“大腦守護(hù)神”，羊膜干細(xì)胞。

一、簡(jiǎn)介

干細(xì)胞具有自我更新和分化潛力的雙重標(biāo)志特征，可以來(lái)源于胚胎和成體組織。根據(jù)其發(fā)育潛能，干細(xì)胞分為多能干細(xì)胞（PSC）、專(zhuān)能干細(xì)胞和單能干細(xì)胞。PSC能夠形成具有不同功能特性的所有組織/細(xì)胞，這取決于衍生和培養(yǎng)條件。胚胎干細(xì)胞（ESC）和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）是兩種最常見(jiàn)的PSC類(lèi)型。

人羊膜干細(xì)胞(human Amniotic Epithelial Cells，hAECs)屬于胎盤(pán)組織，由受精卵發(fā)育至第8天的囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)分化形成，來(lái)源于外胚層。

人羊膜來(lái)源干細(xì)胞（hADSCs）包括人羊膜上皮干細(xì)胞（hAESCs）和人羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞（hAMSCs），與其他干細(xì)胞相比具有更新、多分化潛能、無(wú)致瘤性、低/無(wú)免疫原性，無(wú)倫理或法律問(wèn)題，其強(qiáng)大的旁分泌作用，尤其是免疫調(diào)節(jié)作用，使它們成為用于各種疾病的細(xì)胞治療的有前途的干細(xì)胞來(lái)源。

二、人羊膜干細(xì)胞的特點(diǎn)

人羊膜來(lái)源干細(xì)胞相對(duì)于其他干細(xì)胞的優(yōu)勢(shì)

胎盤(pán)由羊膜、絨毛膜板、基底蛻膜、絨毛膜絨毛、子葉/間質(zhì)和胎盤(pán)隔膜組成（圖1A）。在這些胎盤(pán)成分中，羊膜由于細(xì)胞數(shù)量較多，可作為細(xì)胞療法的合適原材料。羊膜是由上皮和間質(zhì)組成的透明、光滑、無(wú)血管的單層薄膜（約100μm）。膜覆蓋胎兒并容納羊水。羊膜一般有上皮層、基底膜、致密層、成纖維細(xì)胞層和海綿層五層（圖1B）。

外胚層來(lái)源的hAMSC和下胚層來(lái)源的hAESC是羊膜中兩種主要的干細(xì)胞類(lèi)型，負(fù)責(zé)產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì) (ECM)、不同的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子。hAESCs來(lái)自羊膜最內(nèi)層，直接與羊水和胎兒接觸，而hAMSCs則分散在羊膜內(nèi)。hAESC和hAMSC的分離方案已被廣泛描述。

簡(jiǎn)而言之，羊膜在37°C下用胰蛋白酶-EDTA處理45-60分鐘以釋放hAESCs 。然后，在旋轉(zhuǎn)器上用膠原酶IV在37°C下消化剩余的羊膜40分鐘以分離hAMSCs。

hADSC很容易分離并離體繁殖。hAMSC在培養(yǎng)物中表現(xiàn)出成纖維細(xì)胞樣形態(tài)，而hAESC表現(xiàn)出鵝卵石樣形態(tài)。

與其他來(lái)源的干細(xì)胞相比，人羊膜來(lái)源干細(xì)胞具有以下優(yōu)點(diǎn)：

（1）獲取容易，來(lái)源豐富，無(wú)倫理道德?tīng)?zhēng)議：羊膜作為胎兒出生后剩余的部分，可用于分離hAMSCs和hAESCs，不會(huì)損害捐贈(zèng)者的利益；?

（2）無(wú)致瘤性：大量研究表明hADSCs體外在軟瓊脂上無(wú)增殖生長(zhǎng)，體內(nèi)植入NOD-SCID小鼠后無(wú)集落形成，無(wú)畸胎瘤形成；

（3）低免疫原性和高組織相容性：hADSC被認(rèn)為是免疫豁免細(xì)胞，表現(xiàn)出低免疫原性的顯著特征。

人羊膜來(lái)源干細(xì)胞低表達(dá)主要組織相容性I類(lèi)抗原 (HLA-ABC)，不表達(dá)主要組織相容性II類(lèi)抗原 (HLA-DR) 和β2微球蛋白，重要的是，細(xì)胞不表達(dá)不表達(dá)HLA-ABC共刺激分子，例如CD80、CD86和CD40。有報(bào)道將hAMSCs移植入人體治療溶酶體疾病，未見(jiàn)明顯排斥反應(yīng)。最近的一項(xiàng)研究還表明，靜脈注射hAESC不會(huì)導(dǎo)致溶血、過(guò)敏反應(yīng)、毒性或腫瘤形成。

阿克勒等人報(bào)道稱(chēng)，免疫型不匹配的人羊膜在移植到志愿者皮膚下時(shí)不會(huì)引起宿主免疫反應(yīng)。然而，一些研究強(qiáng)調(diào)，人類(lèi)羊膜細(xì)胞實(shí)際上可能并不被認(rèn)為具有免疫特權(quán)，但相反，可以刺激先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，這表明羊膜干細(xì)胞可能具有協(xié)同免疫刺激作用。

人羊膜來(lái)源干細(xì)胞的高多能性

當(dāng)暴露于外源生長(zhǎng)因子或化學(xué)物質(zhì)時(shí)，hADSC有可能分化成所有三個(gè)胚層。hAMSCs和hAESCs均表達(dá)胚胎干細(xì)胞的典型表面標(biāo)志物，如SSEA-3、SSEA-4、SOX-2、TRA1-60和TRA1-81，特別是Oct-4和Nanog，表明hAMSCs和hAESCs在再生醫(yī)學(xué)中的巨大潛力。迄今為止，研究表明hADSC能夠分化為脂肪細(xì)胞、骨細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、心肌細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、肝細(xì)胞、造血細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、腎細(xì)胞和視網(wǎng)膜細(xì)胞（圖2）。

hADSC的免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)作用

hAMSCs衍生的可溶性因子，包括TGF-β、HGF、PGE2和IDO，以劑量依賴(lài)性方式抑制絲裂原誘導(dǎo)的外周血單核細(xì)胞 (PBMC) 增殖。

• 沃爾班克等人證明了hAMSC和hAESC的PBMC免疫反應(yīng)具有接觸和劑量依賴(lài)性抑制作用。

• 布拉蒂等人觀(guān)察到INF-γ誘導(dǎo)的hAMSC免疫調(diào)節(jié)作用依賴(lài)于活化的淋巴細(xì)胞、細(xì)胞間接觸和可溶性因子。hAMSCs顯著抑制受刺激的淋巴細(xì)胞和T細(xì)胞的增殖。

• 羅西等人證明hAMSC釋放的前列腺素對(duì)淋巴細(xì)胞具有抗增殖作用。

• 梅蘇克等人發(fā)現(xiàn)hAMSCs通過(guò)分泌吲哚胺2,3-雙加氧酶與活化的T細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)表現(xiàn)出免疫抑制作用。

• 莫蘭迪等人觀(guān)察到HLA-G和-E分子參與hAESC介導(dǎo)的T細(xì)胞增殖抑制。

此外，hADSC還對(duì)炎癥過(guò)程具有免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制作用，包括降低炎癥細(xì)胞的活性、抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的遷移以及免疫細(xì)胞向損傷部位的募集。hADSC還表現(xiàn)出血管生成、細(xì)胞保護(hù)、抗疤痕和抗菌特性。因此，有理由相信hADSC可能是基于細(xì)胞的疾病治療的潛在細(xì)胞來(lái)源。

人羊膜干細(xì)胞療法的臨床應(yīng)用價(jià)值

多項(xiàng)臨床前研究成功證明hADSC具有緩解多種疾病的潛力（圖3）。

01人羊膜干細(xì)胞與婦科疾病

卵巢早衰（POF）是指40歲之前因卵巢功能衰竭而導(dǎo)致的閉經(jīng)。原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)伴隨著促性腺激素水平升高和雌激素水平降低，進(jìn)而出現(xiàn)潮熱、出汗、面色潮紅、性欲低下等一系列低雌激素癥狀。

研究表明，hAMSCs通過(guò)靜脈注射后將干細(xì)胞歸巢至卵巢并分泌包括FGF2、IGF-1、HGF、POF大鼠中的VEGF和VEGF。

丁等人報(bào)道hAMSCs通過(guò)分泌HGF和EGF改善卵巢自然衰老患者卵巢GC細(xì)胞的增殖并抑制其凋亡。hAMSCs通過(guò)改善卵巢局部微環(huán)境來(lái)修復(fù)POF小鼠因氧化引起的卵巢結(jié)構(gòu)和功能損傷。與源自脂肪組織的MSC相比，hAMSC對(duì)環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的大鼠卵巢損傷也發(fā)揮了更高的治療功效。

賴(lài)東梅教授團(tuán)隊(duì)在著名學(xué)術(shù)期刊《Molecular Therapy – Nucleic Acids》雜志上發(fā)表了《人羊膜干細(xì)胞衍生的外泌體通過(guò)轉(zhuǎn)移Micro RNA抵抗細(xì)胞凋亡來(lái)恢復(fù)卵巢功能》的文章。該最新研究進(jìn)展有望為使用人羊膜干細(xì)胞干預(yù)POF打下良好的基礎(chǔ)。

該研究旨在鑒定源自hAEC的外泌體，并探討化療損傷卵巢的干預(yù)潛力及其分子機(jī)制。hAEC衍生的外泌體表現(xiàn)出杯形或球形形態(tài)，平均直徑為100nm，對(duì)Alix，CD63和CD9呈陽(yáng)性。hAEC外泌體增加了POF模型的卵泡數(shù)量并改善了卵巢功能。

此外，hAMSCs和hAESCs在治療其他婦科疾病方面都具有相當(dāng)大的潛力。

研究表明，hAMSC和hAESC均能通過(guò)旁分泌作用有效治療宮腔粘連并促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生。莫特達(dá)延等人。觀(guān)察到hAESCs能夠通過(guò)挽救母體免疫異常、抑制T細(xì)胞的活化和減少活化的促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生來(lái)治療不明原因的復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)。

02人羊膜干細(xì)胞與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

人羊膜干細(xì)胞治療脊髓損傷：脊髓損傷（SCI）是由運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能障礙引起的嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。迄今為止，尚無(wú)有效的治療方法能夠使此類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的康復(fù)令人滿(mǎn)意。

桑卡爾等人據(jù)報(bào)道，hAESCs移植物阻止了橫斷病變部位神經(jīng)膠質(zhì)疤痕的形成，并抑制軸突神經(jīng)元的凋亡。此外，研究表明，移植的hAESCs促進(jìn)軸突再生和出芽，還可以防止SCI大鼠軸突紅核的萎縮，并減輕SCI引起的機(jī)械性異常性疼痛。并且通過(guò)褪黑激素和Wnt-4的共同治療，hAESCs可能轉(zhuǎn)化為神經(jīng)細(xì)胞并參與組織修復(fù)。這些研究表明 hAESC和hAMSC可能有助于SCI的恢復(fù)。

人羊膜干細(xì)胞治療阿爾茨海默?。?/mark>阿爾茨海默?。ˋD）是最常見(jiàn)的慢性神經(jīng)退行性疾病，表現(xiàn)出多種類(lèi)型神經(jīng)元的廣泛退化。研究表明，hAMSCs移植可能通過(guò)減輕氧化應(yīng)激或破壞Aβ沉積來(lái)減輕AD小鼠的病理改變并促進(jìn)記憶功能的恢復(fù)。與該研究類(lèi)似，將hAESC移植到APP/PS1AD小鼠的側(cè)腦室中，增加了海馬中膽堿能神經(jīng)元的數(shù)量和乙酰膽堿濃度。此外，植入hAESC的小鼠在空間記憶方面表現(xiàn)出顯著改善。微陣列分析表明hAESCs具有較高的馬鞭草素治療AD的能力。

人羊膜干細(xì)胞治療自閉癥：自閉癥譜系障礙（ASD）是一種復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育障礙，涉及社會(huì)連通性和互動(dòng)。張等人觀(guān)察到腦室內(nèi)注射hAESCs通過(guò)挽救BTBR小鼠的海馬功能來(lái)緩解社交缺陷。

2019年，陸軍軍醫(yī)大學(xué)心理系發(fā)育與神經(jīng)心理學(xué)教研室主任范曉棠教授及其研究生張瑞宇科研團(tuán)隊(duì)在《Stem Cell Research &Therapy》（IF=4.963）發(fā)表學(xué)術(shù)論文《Human amniotic epithelial cell transplantation promotes neurogenesis and ameliorates social deficits in BTBR mice》（人羊膜上皮細(xì)胞移植對(duì)ASD模型小鼠神經(jīng)發(fā)生的促進(jìn)及社交功能缺陷改善的研究）。該團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上首次利用人羊膜上皮干細(xì)胞（hAESCs）移植調(diào)節(jié)改善ASD模型小鼠的神經(jīng)修復(fù)及行為缺陷，研究結(jié)果令人振奮。

人羊膜干細(xì)胞治療帕金森病：帕金森病 (PD) 是一種神經(jīng)退行性疾病，其特征是黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元進(jìn)行性死亡，導(dǎo)致紋狀體多巴胺水平下降。

近日，賽傲生物與同濟(jì)大學(xué)附屬上海東方醫(yī)院合作的國(guó)家干細(xì)胞臨床研究備案項(xiàng)目《人羊膜上皮干細(xì)胞（hAESCs）立體定向移植治療帕金森病》正式啟動(dòng)。該項(xiàng)目PI由東方醫(yī)院功能神經(jīng)科主任醫(yī)師吳景文教授擔(dān)任，上海賽傲生物技術(shù)有限公司提供技術(shù)支持。

臨床前研究數(shù)據(jù)證實(shí)，人羊膜上皮干細(xì)胞具有多巴胺能神經(jīng)功能以及其促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)組織修復(fù)的功能，可以顯著增高紋狀體區(qū)多巴胺及其代謝產(chǎn)物含量。在此基礎(chǔ)上，本項(xiàng)臨床研究通過(guò)立體定向技術(shù)精準(zhǔn)腦室內(nèi)移植人羊膜上皮干細(xì)胞，探索人羊膜上皮干細(xì)胞治療帕金森病的潛能，在國(guó)際上尚屬首次。

人羊膜干細(xì)胞治療腦損傷：中風(fēng)或腦中風(fēng)是一種使人衰弱的疾病，其特征是出血性損傷和腦缺血癥狀。由于中風(fēng)和腦中風(fēng)尚無(wú)有效的治療方法，因此長(zhǎng)期以來(lái)一直在探索基于干細(xì)胞的治療方法。

最近的研究表明，hAESCs通過(guò)在體外中風(fēng)模型中表達(dá)褪黑激素受體MT1表現(xiàn)出神經(jīng)分化和神經(jīng)保護(hù)作用，并且全身施用hAESCs可減少中風(fēng)后患者的腦部炎癥、梗塞發(fā)展和功能缺陷。大量研究表明hAMSCs及hAMSCs條件培養(yǎng)基(hAMSCs-CM)在腦缺血期具有神經(jīng)保護(hù)作用。

03人羊膜干細(xì)胞與肺部疾病

研究表明，當(dāng)將hAMSCs注射到白煙吸入誘導(dǎo)的小鼠體內(nèi)時(shí)，hAMSCs可減輕肺損傷、肺纖維化、CT評(píng)分和炎癥，并且hAMSCs的霧化提供了將細(xì)胞遞送至氣道以治療肺損傷的有效方法。

特別是，支氣管肺發(fā)育不良（BPD）是一種慢性肺部疾病，主要影響需要呼吸機(jī)支持的早產(chǎn)兒。Malhotra等人進(jìn)行了一項(xiàng)為期兩年的嬰兒入組研究。報(bào)道稱(chēng)，低劑量同種異體hAESC對(duì)患有BPD的脆弱早產(chǎn)兒是安全的。

肺纖維化是某些肺部疾病的終末期變化，是指受損肺組織修復(fù)異常導(dǎo)致肺部瘢痕形成。Moodley等人通過(guò)將hAESC注射到博來(lái)霉素誘導(dǎo)的患有肺纖維化的SCID小鼠中。發(fā)現(xiàn)肺膠原含量顯著降低，表明hAESCs治療對(duì)肺纖維化有很大改善。

04人羊膜干細(xì)胞與肝臟疾病

急性肝損傷（ALI）是指各種原因引起的肝功能異常。研究表明，hAMSC 預(yù)處理通過(guò)抑制庫(kù)普弗細(xì)胞 (KC) 相關(guān)的先天免疫炎癥和KC 自噬，部分保護(hù)對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)的ALI，并且hAESC和hAESC-CM 顯著減少高脂肪飲食中的肝臟炎癥和纖維化。

肝纖維化是肝硬化的前兆，是一種復(fù)雜的炎癥和纖維化病癥，由慢性肝損傷和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）合成與降解失衡引起，主要由活化的肝星狀細(xì)胞（HSCs）介導(dǎo)。據(jù)觀(guān)察，hAMSCs和hAMSC-CM可抑制 HSCs 的活化，進(jìn)而改善肝纖維化，同時(shí)減少纖維化標(biāo)志物α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）和膠原I以及KC細(xì)胞的浸潤(rùn)。hAMSC-CM能夠上調(diào)ECM降解相關(guān)基因（MMP-2、MMP-9、MMP-13和TIMP-1）和增殖相關(guān)基因cyclin-B的表達(dá)，從而抑制造血干細(xì)胞的增殖。這些發(fā)現(xiàn)為hAMSCs在肝纖維化中的保護(hù)作用提供了合理解釋。

肝硬化是成人第六大死亡原因，主要是由于肝細(xì)胞不斷損傷和肝臟傷口持續(xù)不受控制的愈合所致。hAMSCs的移植顯著減少了CCl4誘導(dǎo)的肝硬化的纖維化形成和進(jìn)展，并通過(guò)減少肝硬化大鼠的肝臟炎癥和氧化應(yīng)激來(lái)改善肝功能。此外，據(jù)報(bào)道，hAESCs能夠在小鼠肝硬化模型中分化為功能性肝細(xì)胞。

05人羊膜干細(xì)胞與腎臟疾病

在慢性腎衰竭（CKF）小鼠體內(nèi)注射hAMSCs可顯著降低血清肌酐和尿素水平，并改善腎臟纖維化。

任等人等人發(fā)現(xiàn)hAESCs通過(guò)減少凋亡細(xì)胞數(shù)量、防止腎小管周?chē)?xì)血管丟失、調(diào)節(jié)腎臟局部免疫反應(yīng)來(lái)改善急性腎損傷（AKI）小鼠的死亡率和腎功能，其機(jī)制可能與減輕腎缺血再灌注損傷有關(guān)。hAESC衍生的外泌體。

劉等人證明hAESC介導(dǎo)的c-Rel表達(dá)減少，進(jìn)而減少I(mǎi)L-2表達(dá)和釋放是通過(guò)刺激AKI患者來(lái)源的CD4+T細(xì)胞中的miR-101表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

06人羊膜來(lái)源干細(xì)胞與皮膚病

hAMSC和hAESC通過(guò)分泌血管生成因子（IGF-1、EGF和IL-8）并增強(qiáng)上皮再形成和細(xì)胞結(jié)構(gòu)，對(duì)糖尿病傷口具有相當(dāng)大的治療潛力。我們的結(jié)果表明，hAMSCs和hAMSCs-CM通過(guò)激活 PI3K/Akt信號(hào)通路抑制細(xì)胞凋亡并促進(jìn)皮膚細(xì)胞增殖，有效治療熱應(yīng)激引起的皮膚損傷。hAMSC和hAESC還可以治療其他皮膚病，如疤痕疙瘩、皮膚老化和牛皮癬。

07人羊膜干細(xì)胞與糖尿病

糖尿病（DM）是一種慢性疾病，會(huì)導(dǎo)致多種全身并發(fā)癥。最常見(jiàn)的糖尿病形式是1型糖尿病和2型糖尿病，前者是由于胰島β細(xì)胞破壞導(dǎo)致胰島素絕對(duì)缺乏，后者是由于胰島素抵抗可能導(dǎo)致高血糖。

Luo等人觀(guān)察到，移植hAESCs可明顯減輕1型糖尿病小鼠的高血糖癥狀，增加血漿胰島素含量，并部分修復(fù)胰島結(jié)構(gòu)，與單獨(dú)移植hAESCs組相比，hAESCs與透明質(zhì)酸聯(lián)合移植表現(xiàn)出顯著的治療效果，表明透明質(zhì)酸是hAESCs分化為功能性胰島素分泌細(xì)胞的有效輔助誘導(dǎo)劑。

08人羊膜干細(xì)胞與癌癥

盡管癌癥的治療取得了很大進(jìn)展，但其發(fā)病率和死亡率仍然處于較高水平。據(jù)報(bào)道，hAMSCs能夠歸巢于腫瘤部位，通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞增殖來(lái)抑制人肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。我們證明hAMSCs抗肝細(xì)胞癌的機(jī)制主要涉及其旁分泌作用，其中hAMSC衍生的DKK-3、DKK-1和IGFBP-3通過(guò)抑制Wnt顯著抑制細(xì)胞增殖并促進(jìn)Hepg2細(xì)胞凋亡。

09人羊膜來(lái)源干細(xì)胞與骨骼疾病

骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 是一種滑膜關(guān)節(jié)疾病，其特征是慢性、低度炎癥，導(dǎo)致軟骨破壞。 hAMSCs通過(guò)其抗氧化和抗炎作用，顯著改善膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎大鼠關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度并減少組織病理學(xué)變化。與人類(lèi)脂肪干細(xì)胞相比，hAMSCs通過(guò)提高OA軟骨細(xì)胞活力、增加軟骨糖胺聚糖含量和降低 OA 滑膜巨噬細(xì)胞M1:M2 比率而具有更強(qiáng)的軟骨保護(hù)作用。

10人羊膜來(lái)源干細(xì)胞與心血管疾病

據(jù)報(bào)道，hAMSCs通過(guò)抑制小鼠模型中NF-κB通路的免疫反應(yīng)，顯著縮小動(dòng)脈粥樣硬化病變的大小，并改善左心室功能，增加毛細(xì)血管密度和血管生成細(xì)胞因子血管生成素 (Ang)-1的水平和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF-A）在心肌梗塞中的作用,?以及缺血心臟組織中心肌纖維化面積的減少。

研究表明，hAMCs通過(guò)分泌小細(xì)胞外囊泡在大鼠心肌梗塞中表現(xiàn)出抗凋亡和促血管生成功能，并且能夠分化為心肌細(xì)胞樣細(xì)胞，減少梗塞面積，改善體內(nèi)心臟功能。

人羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞和人羊膜上皮干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)

在20世紀(jì)80年代和90年代，hAESC被移植到志愿者和患有溶酶體貯積病或鞘磷脂酶缺乏癥的患者體內(nèi)。所有臨床試驗(yàn)均表明hAESCs移植后未出現(xiàn)急性免疫排斥反應(yīng)和腫瘤形成。此外，與真皮成纖維細(xì)胞相比，hAESC在整體組蛋白乙?；蚓€(xiàn)粒體點(diǎn)突變積累方面沒(méi)有差異，并且整體DNA甲基化降低，這表明hAESC具有遺傳穩(wěn)定性，是細(xì)胞基礎(chǔ)治療最安全的干細(xì)胞來(lái)源之一。

臨床上。近年來(lái)，已經(jīng)進(jìn)行了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估hADSC在多種疾病中的安全性和有效性。 

2018年，Lim等人進(jìn)行了一項(xiàng)首次人體臨床試驗(yàn)，評(píng)估hAESCs在BPD嬰兒中的安全性，其中將同種異體hAESCs（1×106/kg）靜脈輸注給6名早產(chǎn)兒，結(jié)果顯示沒(méi)有不良事件包括免疫排斥反應(yīng)，表明同種異體hAESC對(duì)患有BPD的嬰兒是安全的。兩年后，他們報(bào)告稱(chēng)，在hAESCs臨床試驗(yàn)的2年觀(guān)察期間，1名嬰兒因無(wú)關(guān)原因在新生兒期死亡，5名幸存嬰兒均存活，未出現(xiàn)包括腫瘤形成在內(nèi)的長(zhǎng)期不良事件。

目前，I期細(xì)胞劑量遞增研究已應(yīng)用于評(píng)估24名重度BPD高危早產(chǎn)兒靜脈輸注hAESCs的安全性和有效性。此外，還分別在代償性肝硬化患者和中風(fēng)患者中評(píng)估了靜脈注射同種異體hAESC的安全性。

此外，Otagiri等人評(píng)估了hAMSC在治療難治性克羅恩病患者中的安全性和有效性。當(dāng)然，這些開(kāi)放標(biāo)簽研究將為2期和3期臨床試驗(yàn)提供可靠的數(shù)據(jù)，以實(shí)現(xiàn)開(kāi)發(fā)hAESC作為不同疾病患者的治療選擇的最終目標(biāo)。

2024年5月，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（ ClinicalTrials.gov ）列出了一項(xiàng)“羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞”的臨床試驗(yàn)，因此，迄今為止，共提出了12項(xiàng)同種異體hADSC應(yīng)用的臨床試驗(yàn)（表2）包括狼瘡性腎炎、痙攣性腦癱、骨折不愈合、角膜上皮營(yíng)養(yǎng)不良、支氣管瘺、原發(fā)性卵巢功能不全、急性移植物抗宿主病、阿謝爾曼綜合征、宮腔粘連、白血病和帕金森?。▓D4）。

顯然，一旦細(xì)胞的安全性和有效性得到證實(shí)，這些臨床試驗(yàn)的結(jié)果將為hADSCs的臨床應(yīng)用提供證據(jù)。

人羊膜來(lái)源干細(xì)胞治療疾病的可能機(jī)制

通過(guò)回顧人羊膜來(lái)源干細(xì)胞治療上述10種主要系統(tǒng)性疾病中，我們發(fā)現(xiàn)除了向受損細(xì)胞轉(zhuǎn)分化、抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)再生外，hADSCs的旁分泌效應(yīng)相關(guān)的免疫抑制和免疫刺激特性發(fā)揮著關(guān)鍵作用在治療各種疾病中，hADSC能夠分泌多種生長(zhǎng)因子，包括血管調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、抗菌肽和抗炎劑，表現(xiàn)出其血管生成、細(xì)胞保護(hù)、免疫抑制、抗炎、抗疤痕、和抗菌特性。

實(shí)際上，hADSC的旁分泌作用已被認(rèn)為是基于細(xì)胞的治療的主要潛在機(jī)制，其中hADSC可能的治療機(jī)制總結(jié)于表3中。

結(jié)論與展望

人羊膜來(lái)源干細(xì)胞（hADSCs）包括hAMSCs和hAESCs，與其他干細(xì)胞相比，具有來(lái)源豐富、無(wú)倫理道德?tīng)?zhēng)議、無(wú)致瘤性、低/無(wú)免疫原性等優(yōu)勢(shì)。此外，hADSC的多能特性和旁分泌作用顯著增強(qiáng)了其在實(shí)驗(yàn)研究和臨床實(shí)踐中的應(yīng)用。所有這些特性使它們成為細(xì)胞治療和再生醫(yī)學(xué)有前途的干細(xì)胞來(lái)源。

在過(guò)去的幾十年里，越來(lái)越多的證據(jù)證明了hADSC療法在體外和體內(nèi)的功效。最近，世界各地正在進(jìn)行大量臨床試驗(yàn)，以評(píng)估hADSC在不同疾病中的安全性和有效性。顯然，一旦細(xì)胞的安全性和有效性得到證實(shí)，這些臨床試驗(yàn)的結(jié)果將為hADSCs的臨床應(yīng)用提供證據(jù)。毫無(wú)疑問(wèn)，包括基于hADSC在內(nèi)的干細(xì)胞療法將有望用于治療多種疾病。

hADSCs除旁分泌作用外，經(jīng)化學(xué)誘導(dǎo)、生物處理、基因轉(zhuǎn)染或與其他細(xì)胞共培養(yǎng)后，在體外具有很強(qiáng)的轉(zhuǎn)分化能力，可分化為心肌細(xì)胞、肝細(xì)胞、表皮細(xì)胞、角膜上皮樣細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和功能性胰島素分泌細(xì)胞。

表明未來(lái)在移植前體外誘導(dǎo)hADSCs向所需表型分化將是治療心臟病、肝損傷、糖尿病等的有效方法。此外，還應(yīng)開(kāi)展更廣泛的hAMSC和hAESC治療不同疾病的臨床試驗(yàn)，以成功實(shí)現(xiàn)其臨床應(yīng)用。

主要參考資料：Liu Q-W, Huang Q-M, Wu H-Y, Zuo G-S-L, Gu H-C, Deng K-Y, Xin H-B. Characteristics and Therapeutic Potential of Human Amnion-Derived Stem Cells. International Journal of Molecular Sciences. 2021; 22(2):970. https://doi.org/10.3390/ijms22020970

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