近日，國際期刊雜志《Stem Cells Transl Med》發(fā)表了一篇《自體培養(yǎng)上皮移植治療難治性白癜風(fēng)的臨床研究案例》。

最終結(jié)果概述：研究人員開發(fā)了一種改良的自體培養(yǎng)上皮移植（ACEG）技術(shù)用于白癜風(fēng)治療。ACEG在治療726例患者中顯示總有效率為82.81% (1754/2118)，與傳統(tǒng)手術(shù)的52.69%相比，復(fù)色率高達(dá)64.87%。

值得注意的是，ACEG在治療節(jié)段性白癜風(fēng)、下肢病變、年齡≤18、穩(wěn)定期>3年方面表現(xiàn)出更好的效果。臨床研究表明自體干細(xì)胞治療難治性白癜風(fēng)是一種有希望的治療方法。

什么是白癜風(fēng)？

白癜風(fēng)是一種以功能性黑色素細(xì)胞脫失為特征的獲得性色素脫失性皮膚病。先天性免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)都參與其中。沒有一種理論能解釋所有的白癜風(fēng)表型，但對其自身免疫性質(zhì)已達(dá)成共識。趨同理論 “認(rèn)為，各種機制共同造成了黑色素細(xì)胞的破壞，從而導(dǎo)致了一致的臨床結(jié)果。雖然白癜風(fēng)不會致命，但它會給患者帶來心理負(fù)擔(dān)和社會排斥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量（QOL）。

白癜風(fēng)的常規(guī)治療包括光療、局部皮質(zhì)類固醇和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑。然而，這些治療方案只能為許多患者提供部分色素沉著。

手術(shù)干預(yù)是治療對傳統(tǒng)方法有抵抗力的難治性白癜風(fēng)的主流療法。

• 組織移植包括打孔移植、吸皰表皮移植（SBEG）和薄皮移植。
• 細(xì)胞移植有3種類型：培養(yǎng)表皮細(xì)胞懸液、非培養(yǎng)表皮細(xì)胞懸液和非培養(yǎng)濾泡細(xì)胞懸液。

最近的一項綜合系統(tǒng)綜述和薈萃分析涵蓋了117項不同的研究和8776名患者，結(jié)果顯示，各種手術(shù)干預(yù)措施單次治療后色素沉著率超過90%和50%的比例分別為52.69%和81.01%。例如，由于正常表皮的面積有限，組織移植不適合大面積的白癜風(fēng)，而細(xì)胞移植不易固定白癜風(fēng)皮損，通常會導(dǎo)致身體特殊部位（如鼻子和嘴唇）的色素恢復(fù)不均勻。

為了克服這些限制，我們開發(fā)了一種在無血清和飼養(yǎng)層條件下改良的自體培養(yǎng)上皮移植（ACEG）技術(shù)。自2015年以來，我們已經(jīng)應(yīng)用該技術(shù)治療了1000多名白癜風(fēng)患者。為了獲得有關(guān)該技術(shù)治療難治性白癜風(fēng)的有效性和安全性的實質(zhì)性證據(jù)，我們進(jìn)行了一項大樣本量的臨床研究。

方法

我們開發(fā)了一種改良的自體培養(yǎng)上皮移植（ACEG）技術(shù)用于白癜風(fēng)治療。這些患者在移植后完成了6個月的臨床隨訪（圖1）。2015年1月至2019年6月期間，我國共有726名白癜風(fēng)患者接受了ACEG，并詳細(xì)記錄了患者特征和臨床因素。使用廣義線性混合模型，我們能夠評估這些特征與色素沉著率之間的關(guān)聯(lián)。

術(shù)后第6個月進(jìn)行復(fù)色評估，分為優(yōu)秀（90%-100%）、良好（≥50%且<90%）、一般（<50%且≥20%）、差（<20%）。為了量化治療的有效性，有效率被定義為實現(xiàn)超過50%重新染色的患者比例。還記錄了不良反應(yīng)。

結(jié)果

自體培養(yǎng)上皮移植的患者特征和治療效果

這項回顧性研究納入了790名接受ACEG治療的白癜風(fēng)患者。缺乏數(shù)據(jù)或照片質(zhì)量較差的患者以及無法聯(lián)系到的患者被排除在外。

此外，還納入了726名患者，總共2118個皮損接受ACEG治療，其中包括347 名男性（47.8%）和379名女性（52.2%）圖2）。平均年齡23.56±9.5歲，最小6歲，最大66歲。臨床分型中，節(jié)段型460例（63.36%）。平均病程為8.43±7.35年。手術(shù)前，白癜風(fēng)的穩(wěn)定期為6個月至40年。

在接受ACEG治療的726名患者隊列中，總共觀察到 2118個色素脫失病變。在這些病變中，1374個（64.87％）表現(xiàn)出良好的重沉著，而380個（17.94％）表現(xiàn)出良好的重沉著。治療總有效率達(dá)82.81%。

治療效果與性別、年齡、疾病類型、病變部位、病程、穩(wěn)定期的相關(guān)性分析

2118處皮損中，男性998處，女性1120處，男女有效率無差異（80.76%vs84.64%）。年齡對患者復(fù)色有顯著影響，18歲以下患者有效率達(dá)90.20%，而40歲以上患者僅有62.25%。不同類型的白癜風(fēng)復(fù)色率不同，節(jié)段性白癜風(fēng)和散在性白癜風(fēng)的有效率（88.33%、91.77%）明顯高于泛發(fā)性白癜風(fēng)和肢端白癜風(fēng)的有效率（70.3%、71.02%）。

不同皮損部位對ACEG復(fù)色率有影響，足部和下肢的有效率最高（分別為98.51%和96.43%），面部僅有77.56%。所有皮損部位中，頭皮和手部有效率最低（分別為68.67%和65.94%），病程10年以上與10年以內(nèi)有效率無差異（82.01%vs84.23%）。但疾病穩(wěn)定期對ACEG復(fù)色率有顯著影響，1年內(nèi)穩(wěn)定患者的有效率明顯低于3年以上穩(wěn)定患者的有效率（71.12%vs89.84%），5～10年穩(wěn)定患者的有效率最高（94.89%）。研究結(jié)果還顯示，在角質(zhì)形成細(xì)胞：黑素細(xì)胞比例小于25的情況下，ACEG治療后ACE移植后療效評價為“優(yōu)”的病例數(shù)顯著增加（73.27%vs58.38%）（圖3）。

討論

自2015年以來，我們已對1000多名白癜風(fēng)患者進(jìn)行了改良ACEG。為了獲得有關(guān)該技術(shù)治療難治性白癜風(fēng)的有效性和安全性的實質(zhì)性證據(jù)，我們進(jìn)行了一項大規(guī)模樣本的臨床研究。

我們發(fā)現(xiàn)，年齡對再色素沉著有很大影響。例如，18歲及以下患者的有效率為90.2%，而40歲以上患者的有效率僅為62.25%。接受ACEG的年輕患者可能比老年患者受益更多。與18歲及以下的白癜風(fēng)患者相比，40歲以上白癜風(fēng)患者的供體表皮細(xì)胞極有可能已經(jīng)衰老。此外，我們還觀察到不同臨床類型的白癜風(fēng)有不同的再色素沉著率。ACEG對節(jié)段型白癜風(fēng)和散發(fā)性白癜風(fēng)的有效率（88.33%、91.77%）遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對泛發(fā)性白癜風(fēng)和尖銳濕疣的有效率（70.3%、71.02%）。白癜風(fēng)類型對ACEG療效的影響這一結(jié)果與傳統(tǒng)外科技術(shù)的結(jié)果一致。

足部和下肢的有效率最高（分別為98.51%和96.43%），而頭皮和手指的有效率最低（分別為68.67%和65.94%）。手指經(jīng)?；顒?，手指的血液供應(yīng)相對較差。雖然頭皮的血液供應(yīng)充足，但由于頭發(fā)的存在，表皮薄片不易固定在頭皮上。這些因素都可能影響ACEG的療效。ACEG治療前的白癜風(fēng)穩(wěn)定期對緩解率有顯著影響。穩(wěn)定期在1年內(nèi)的患者的有效治療率（71.12%）大大低于穩(wěn)定期超過3年的患者（89.84%）。皮損穩(wěn)定期越長，可能為黑色素細(xì)胞生長和再色素沉著創(chuàng)造了更合適的微環(huán)境。

白癜風(fēng)的常規(guī)治療機制是通過手術(shù)移植黑素細(xì)胞庫，恢復(fù)受損的黑素細(xì)胞庫。此外，白癜風(fēng)病變中的角質(zhì)形成細(xì)胞具有異常的狀態(tài)、形態(tài)和功能，這已成為共識。它們不能正常分泌對黑素細(xì)胞生長和功能至關(guān)重要的細(xì)胞因子，如SCF和EDN1。白癜風(fēng)中角質(zhì)形成細(xì)胞的異常狀態(tài)一旦形成就很難恢復(fù)，這可能導(dǎo)致白癜風(fēng)復(fù)色失敗。

在這項研究中，我們的scRNA-seq分析顯示，ACEG治療后黑色素細(xì)胞的數(shù)量增加了50%。此外，我們觀察到黑色素細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞之間存在密切的相互作用，并且ACEG移植后能夠分泌EDN1等細(xì)胞因子的角質(zhì)形成細(xì)胞亞群的數(shù)量顯著增加。這表明ACEG也可能同時改變皮膚損傷部位的異常角質(zhì)形成細(xì)胞亞群。

由于該皮膚移植技術(shù)難度較高，目前大部分醫(yī)院尚無資質(zhì)開展該手術(shù)，因此本研究為單中心研究，未來將積極推廣該治療方法，并開展多中心研究。同時，目前組織工程移植費用較高，能夠負(fù)擔(dān)得起該治療的患者多為經(jīng)濟(jì)狀況較好的患者。

結(jié)論

尤其是，我們在一項真實世界研究中確認(rèn)了ACEG的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)ACEG對治療難治性白癜風(fēng)是有效和安全的。下肢節(jié)段性白癜風(fēng)、年齡18歲或以下、穩(wěn)定期>3年的患者可能更適合使用自體干細(xì)胞移植。

自體干細(xì)胞移植可能逆轉(zhuǎn)白癜風(fēng)病變區(qū)域異常的角質(zhì)形成細(xì)胞狀態(tài)，從而恢復(fù)適合黑素細(xì)胞生存和復(fù)色的皮膚微環(huán)境。因此，自體干細(xì)胞移植是一種很有前途的難治性白癜風(fēng)治療藥物。

參考資料：Li J, Zeng X, Chen S, Tang L, Zhang Q, Lv M, Lian W, Wang J, Lv H, Liu Y, Shen J, Uyama T, Wu F, Wu J, Xu J. The Treatment of Refractory Vitiligo With Autologous Cultured Epithelium Grafting: A Real-World Retrospective Cohort Study. Stem Cells Transl Med. 2024 May 14;13(5):415-424. doi: 10.1093/stcltm/szae009. PMID: 38513284; PMCID: PMC11092269.

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