糖尿病是一種普遍存在的全球健康挑戰(zhàn)，對(duì)社會(huì)和經(jīng)濟(jì)福祉產(chǎn)生重大影響。胰島移植越來(lái)越多地被認(rèn)為是一種可行的1型糖尿病治療方法，旨在恢復(fù)內(nèi)源性胰島素的產(chǎn)生并減輕與外源性胰島素依賴相關(guān)的并發(fā)癥。

FDA批準(zhǔn)了首個(gè)源自已故捐獻(xiàn)者的同種異體胰腺胰島細(xì)胞治療產(chǎn)品Lantidra，標(biāo)志著胰島移植的一項(xiàng)重大創(chuàng)新，為盡管接受了強(qiáng)化糖尿病管理但仍與嚴(yán)重低血糖作斗爭(zhēng)的T1D患者帶來(lái)了新的希望。

這一進(jìn)展不僅標(biāo)志著移植技術(shù)的突破，而且為無(wú)法達(dá)到所需糖化血紅蛋白水平的成年T1D患者提供了有效的替代治療。

胰島移植是一種創(chuàng)新治療方法，可為1型糖尿病患者恢復(fù)內(nèi)源性胰島素生成，減少對(duì)外源性胰島素的依賴并預(yù)防長(zhǎng)期并發(fā)癥。這種微創(chuàng)方法已顯示出超越傳統(tǒng)治療方法的有效性，一些中心報(bào)告稱，五年后超過(guò)50%的患者不再依賴胰島素。然而，仍然存在挑戰(zhàn)，包括供體細(xì)胞稀缺、移植后因血液介導(dǎo)的即時(shí)炎癥反應(yīng)、缺氧和缺血-再灌注損傷而導(dǎo)致的大量細(xì)胞損失，以及免疫抑制劑的并發(fā)癥。因此，實(shí)現(xiàn)最佳血糖控制通常需要多次移植。

推進(jìn)糖尿病治療：間充質(zhì)干細(xì)胞在胰島移植中的作用

再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的最新進(jìn)展已將間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 確定為克服這些障礙的關(guān)鍵因素。由于具有多能性、免疫調(diào)節(jié)特性和低免疫原性，來(lái)自骨髓、脂肪組織和臍帶血的MSC已證實(shí)具有提高胰島移植物存活率、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)以及促進(jìn)組織修復(fù)和血管生成的潛力。

它們能夠分化成不同類型的細(xì)胞（例如產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞）并分泌大量再生因子，這證明了這一點(diǎn)，使其成為與胰島聯(lián)合移植的有希望的候選者。MSC的免疫調(diào)節(jié)特性對(duì)于調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和促進(jìn)組織修復(fù)至關(guān)重要，這一點(diǎn)已得到廣泛證實(shí)，表明移植排斥風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。

此外，MSCs的治療多功能性已在多種疾病環(huán)境中得到探索，包括心血管疾病和肝損傷，進(jìn)一步證明了其在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的廣泛潛力。

這篇綜述不僅強(qiáng)調(diào)了間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)胰島移植增強(qiáng)糖尿病治療的潛力，而且還解決了持續(xù)存在的挑戰(zhàn)，例如間充質(zhì)干細(xì)胞異質(zhì)性和治療優(yōu)化的需要。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了人工智能和scRNA-seq等先進(jìn)方法克服這些障礙的前景，表明MSC療法可以在未來(lái)提供更有效、個(gè)性化的糖尿病治療解決方案。

間充質(zhì)干細(xì)胞的背景

間充質(zhì)干細(xì)胞的治療分子和機(jī)制

間充質(zhì)干細(xì)胞源自骨髓、脂肪組織、臍帶和牙齦，由于其獨(dú)特的分化能力，能夠分化為組織修復(fù)和再生所必需的多種細(xì)胞類型，因此在再生醫(yī)學(xué)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

MSC具有顯著的免疫調(diào)節(jié)作用，通過(guò)分泌具有免疫抑制和抗炎特性的生物活性因子影響先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，這凸顯了它們的重要性。這些細(xì)胞可以分化成各種不同的細(xì)胞類型也很重要，特別是在通過(guò)支持移植物存活、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和促進(jìn)組織修復(fù)和血管生成來(lái)解決T1D和增強(qiáng)胰島移植結(jié)果時(shí)。

MSC衍生的細(xì)胞外囊泡 (EV)：拓寬治療前景

MSC衍生的EV的潛力不僅限于糖尿病，還包括缺血性中風(fēng)和骨關(guān)節(jié)炎等疾病，這證明了MSC的廣泛應(yīng)用。臨床研究已證實(shí)MSC具有進(jìn)化為胰島素生成細(xì)胞和分泌愈合因子的能力，使它們成為T(mén)1D治療的關(guān)鍵參與者。

間充質(zhì)干細(xì)胞改善胰島移植結(jié)果

在用于治療糖尿病的胰島移植中，MSC發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，可保護(hù)胰島細(xì)胞并改善同種異體和異種移植的結(jié)果。分泌的多種分子（包括生長(zhǎng)因子和免疫調(diào)節(jié)劑）有助于提高移植效果和存活率。在再生過(guò)程中，這些分泌因子促進(jìn)組織重塑并促進(jìn)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。

MSC的這種多方面作用解決了胰島移植中的關(guān)鍵挑戰(zhàn)，包括減少移植排斥和改善移植物性能，從而提高糖尿病治療的效果。此外，MSC在新型治療策略中的潛力標(biāo)志著糖尿病管理的進(jìn)步，表明MSC是再生醫(yī)學(xué)和自身免疫治療的重要組成部分。MSC在通過(guò)胰島移植改善糖尿病患者預(yù)后方面的作用至關(guān)重要，因?yàn)樗鼈儚?qiáng)調(diào)了這些細(xì)胞的廣泛治療潛力并為糖尿病護(hù)理進(jìn)步開(kāi)辟了新途徑。

MSCs在胰島分離和培養(yǎng)過(guò)程中的保護(hù)作用

它在分離和培養(yǎng)過(guò)程中保護(hù)胰島活力的能力至關(guān)重要，因?yàn)樗梢詼p輕缺氧和炎癥應(yīng)激，而缺氧和炎癥應(yīng)激是胰島損傷的關(guān)鍵因素。將胰島與MSCs共培養(yǎng)不僅可以保留胰島功能，還可以通過(guò)維持胰島素分泌和細(xì)胞活力來(lái)改善移植結(jié)果。

MSCs在改善1型糖尿病治療內(nèi)部微環(huán)境中的作用已得到充分研究。MSCs有助于在分離和培養(yǎng)過(guò)程中保護(hù)胰島活力，并減輕缺氧和炎癥應(yīng)激，而缺氧和炎癥應(yīng)激是胰島損傷的關(guān)鍵因素。將胰島與MSCs共培養(yǎng)不僅可以保留胰島功能，還可以通過(guò)維持胰島素分泌和細(xì)胞活力來(lái)改善移植結(jié)果。

通過(guò)MSC驅(qū)動(dòng)的免疫調(diào)節(jié)和血管生成增強(qiáng)胰島移植

MSC可以改善胰島移植后的內(nèi)部微環(huán)境，減少炎癥并改善患者的預(yù)后。這些細(xì)胞在移植后減輕血液介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的能力對(duì)于T1D患者走向胰島素獨(dú)立性至關(guān)重要。通過(guò)減輕移植相關(guān)的應(yīng)激和減少β細(xì)胞損傷，間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)揮著關(guān)鍵作用。此外，可溶性免疫調(diào)節(jié)因子的分泌至關(guān)重要地抑制免疫排斥，促進(jìn)移植物耐受。

MSCs在胰島移植中的協(xié)同作用是多方面的，不僅強(qiáng)調(diào)了它們的抗炎作用，而且強(qiáng)調(diào)了它們對(duì)血管生成的關(guān)鍵貢獻(xiàn)。分離后，胰島會(huì)發(fā)生血管化損失，增加對(duì)應(yīng)激源的敏感性，例如即時(shí)血液介導(dǎo)的免疫反應(yīng)、缺氧和缺血-再灌注損傷，這會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和壞死。MSCs促進(jìn)快速血管重建；分泌VEGF、Ang-1、bFGF 、KGF、IGF-1、IGF-2和HGF等因子；對(duì)血管生成和增強(qiáng)胰島移植物存活率和功能至關(guān)重要。MSC 可通過(guò)激活A(yù)KT/MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和上調(diào)VEGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)促進(jìn)血管生成。?

間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病的臨床應(yīng)用

2021年10月18日，生物科技巨頭Vertex宣布：他們利用同種異體干細(xì)胞衍生出的胰島β細(xì)胞（VX-880療法），對(duì)一位遭受Ⅰ型糖尿病折磨有40年之久的患者進(jìn)行了治療，在移植270天后，這名原本“胰島失靈”的患者已經(jīng)完全停止了胰島素的使用。

2021年，南京市鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科朱大龍教授團(tuán)隊(duì)，在Stem Cell Research & Therapy發(fā)表了《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在1型糖尿病重復(fù)移植：一項(xiàng)開(kāi)放、非隨機(jī)、平行對(duì)照臨床試驗(yàn)》。

53例（成人33，青少年20） 1型糖尿?。═1DM）患者參與該研究。MSCs組27例接受治療，對(duì)照組26例。MSCs組劑量，1×106/kg，靜脈輸注2次，間隔3個(gè)月。

隨訪1年，11名（11/27，40.7%）MSCs受試者組的達(dá)到臨床緩解，顯著高于對(duì)照組（3/26，11.5%）。其中3名MSCs治療的成年人實(shí)現(xiàn)不依賴胰島素，并在3-12個(gè)月內(nèi)保持不使用胰島素，而對(duì)照組沒(méi)有。MSCs無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。研究提示，對(duì)于新發(fā)T1DM患者，重復(fù)1次注射MSCs是安全的，可能有利于保護(hù)胰島β細(xì)胞的功能。

2023年10月03日，波士頓，Vertex制藥公司(納斯達(dá)克股票代碼:VRTX)今天公布了VX-8801/2期臨床試驗(yàn)A和B部分患者的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)，VX-880是一種研究性干細(xì)胞來(lái)源的完全分化胰島細(xì)胞，用于治療患有低血糖意識(shí)受損和嚴(yán)重低血糖事件(SHEs)的1型糖尿病(T1D)患者。

在VX-880治療之前，所有入組的6名患者均患有長(zhǎng)期T1D，無(wú)內(nèi)源性胰島素分泌，平均每天需要34.0單位胰島素，并且在篩查前一年有復(fù)發(fā)性嚴(yán)重低血糖事件(SHEs)史。

A部分和B部分的所有患者現(xiàn)在都有超過(guò)90天的隨訪，并在第90天的混合膳食耐量試驗(yàn)(MMTT)中顯示出胰島細(xì)胞植入和內(nèi)源性葡萄糖反應(yīng)性胰島素產(chǎn)生。

所有患者的血糖控制均得到改善，包括HbA1c降低，持續(xù)胰島素監(jiān)測(cè)的時(shí)間范圍改善，外源性胰島素使用減少或消除。

這兩名患者在VX-880輸注后至少隨訪了12個(gè)月，因此可以評(píng)估該研究的主要療效終點(diǎn)，在第90天至第12個(gè)月期間，HbA1c<7.0%，滿足SHEs消除的主要終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)。

• 第一位患者在第270天至第24個(gè)月期間擺脫了胰島素。這是一個(gè)患有T1D近42年的患者，在試驗(yàn)入組之前，每天使用34單位的外源性胰島素。
• 第二名患者在第180天至第12個(gè)月期間擺脫胰島素。這是一個(gè)患有T1D 19年的患者，在試驗(yàn)入組之前，每天使用45.1單位的外源性胰島素。從第15個(gè)月開(kāi)始，根據(jù)研究者的判斷，該患者開(kāi)始每天使用4個(gè)單位的基礎(chǔ)胰島素。在數(shù)據(jù)截止日期之后，第三名患者在180天實(shí)現(xiàn)擺脫胰島素。

迄今為止，VX-880在所有患者中均具有良好的耐受性。大多數(shù)不良事件(AE)為輕度或中度，無(wú)與VX-880治療相關(guān)的嚴(yán)重AE。如既往報(bào)道，1例患者圍手術(shù)期出現(xiàn)SHEs。研究中沒(méi)有其他的SHEs 。

多倫多大學(xué)外科醫(yī)學(xué)博士Trevor Reichman說(shuō):“我們繼續(xù)對(duì)VX-880項(xiàng)目的令人印象深刻的數(shù)據(jù)感到驚訝，因?yàn)樗薪邮苤委煹幕颊咴谒醒菧y(cè)量方面都有所改善?！?/p>

“這代表了一種非常有前途的研究性療法，具有深遠(yuǎn)的潛力?！?/p>

近日，在我國(guó)，在獲得國(guó)家衛(wèi)生健康委干細(xì)胞臨床研究備案的基礎(chǔ)上，天津市第一中心醫(yī)院與北京大學(xué)干細(xì)胞中心通力合作，成功完成國(guó)際首例1型糖尿病受試者化學(xué)重編程誘導(dǎo)多潛能干細(xì)胞（CiPSC）分化的胰島樣細(xì)胞移植手術(shù)。

這是我國(guó)在干細(xì)胞治療糖尿病領(lǐng)域的一個(gè)重大突破。

規(guī)劃間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病的未來(lái)

MSC從早期臨床前研究進(jìn)展到臨床應(yīng)用，既說(shuō)明了它們的潛力，也說(shuō)明了MSC治療的復(fù)雜性。盡管取得了進(jìn)展，但仍存在一些挑戰(zhàn)影響其臨床成功。在糖尿病治療中，尤其是胰島移植，MSC的變異性和適應(yīng)性需要仔細(xì)的臨床評(píng)估。

由于MSC的來(lái)源、制備方法和遞送技術(shù)不同，其變異性對(duì)其在治療中的標(biāo)準(zhǔn)化和一致性構(gòu)成了重大挑戰(zhàn)。為了最大限度地減少異質(zhì)性并提高結(jié)果的可預(yù)測(cè)性，重要的是探索策略和潛在指南，例如嚴(yán)格的細(xì)胞表征、統(tǒng)一的培養(yǎng)條件和標(biāo)準(zhǔn)化的遞送方法。

強(qiáng)調(diào)全面質(zhì)量控制和臨床方案標(biāo)準(zhǔn)化的必要性將為推動(dòng)MSC療法向更可靠、更有效的臨床應(yīng)用發(fā)展提供參考，從而提高其在再生醫(yī)學(xué)和其他領(lǐng)域的效用。

人工智能和scRNA-seq等創(chuàng)新技術(shù)是解決這些障礙的有希望的方法，這表明MSC療法未來(lái)可能成為糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)、個(gè)性化治療選擇（圖1）。

AI在MSC臨床治療中的應(yīng)用

將人工智能整合到間充質(zhì)干細(xì)胞療法中治療糖尿病是一個(gè)不斷發(fā)展的領(lǐng)域，結(jié)合了兩項(xiàng)尖端科學(xué)進(jìn)步。盡管在糖尿病中的直接應(yīng)用才剛剛起步，但人工智能的預(yù)測(cè)能力和間充質(zhì)干細(xì)胞的治療潛力之間的協(xié)同作用為更精確和定制的治療提供了有希望的方向。這種跨學(xué)科方法旨在通過(guò)利用人工智能優(yōu)化間充質(zhì)干細(xì)胞治療結(jié)果來(lái)加強(qiáng)糖尿病護(hù)理，這表明再生醫(yī)學(xué)正在朝著更加個(gè)性化和有效的治療策略邁進(jìn)。

在間充質(zhì)干細(xì)胞療法中利用人工智能加速藥物發(fā)現(xiàn)

數(shù)字技術(shù)和人工智能對(duì)醫(yī)療創(chuàng)新有著重大影響，尤其是在藥物研發(fā)領(lǐng)域。人工智能從頭設(shè)計(jì)生物活性分子的能力有可能提高治療效果。這些技術(shù)進(jìn)步旨在通過(guò)提高關(guān)鍵分子成分和藥物靶點(diǎn)的識(shí)別來(lái)改進(jìn)MSC療法，從而提高藥物開(kāi)發(fā)的精準(zhǔn)度。制藥行業(yè)與人工智能公司合作開(kāi)發(fā)先進(jìn)平臺(tái)，凸顯了人工智能在簡(jiǎn)化藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程中的作用，需要嚴(yán)格的臨床驗(yàn)證以確保這些創(chuàng)新的有效性和安全性。

利用人工智能增強(qiáng)MSC療法的開(kāi)發(fā)

將人工智能融入MSC治療研究是探索再生醫(yī)學(xué)詳細(xì)前景的方法策略。人工智能分析大量數(shù)據(jù)的能力提高了識(shí)別MSC分子屬性的精確度，這對(duì)于旨在修復(fù)或再生受糖尿病等疾病影響的組織的再生療法至關(guān)重要。

• 人工智能在自動(dòng)創(chuàng)建治療化合物方面的作用代表了提高再生治療效果的重大進(jìn)步。
• 人工智能與再生醫(yī)學(xué)研究之間的這種協(xié)同作用有望推動(dòng)新治療策略的發(fā)展，并可能為患有各種慢性疾病的患者帶來(lái)重大益處。

ScRNA-seq在MSC治療中的應(yīng)用

scRNA-seq的出現(xiàn)增強(qiáng)了對(duì)MSC的理解和應(yīng)用。盡管間充質(zhì)干細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)中具有廣闊的潛力，并且在臨床前模型中取得了成功，但臨床試驗(yàn)往往達(dá)不到預(yù)期，部分原因是間充質(zhì)干細(xì)胞的異質(zhì)性和不一致的鑒定標(biāo)準(zhǔn)。ScRNA-seq通過(guò)實(shí)現(xiàn)精確的MSC表征和生物標(biāo)志物識(shí)別并揭示MSC亞簇內(nèi)的基因表達(dá)異質(zhì)性來(lái)彌補(bǔ)關(guān)鍵差距。這些見(jiàn)解對(duì)于理解MSC的功能多樣性及其在發(fā)育、再生和病理學(xué)中的作用非常寶貴。

此外，scRNA-seq有助于闡明MSC分化過(guò)程中的動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)錄變化以及調(diào)節(jié)其關(guān)鍵功能的復(fù)雜信號(hào)通路。通過(guò)不斷發(fā)展的分析方法和與組織學(xué)研究的整合，促進(jìn)了這種精確的理解，有望實(shí)現(xiàn)更有針對(duì)性的基于間充質(zhì)干細(xì)胞的治療，特別是在糖尿病胰島移植等復(fù)雜治療中，有助于個(gè)性化和有效的干預(yù)。

結(jié)論

該綜述強(qiáng)調(diào)了間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)胰島移植治療糖尿病的重大影響。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了間充質(zhì)干細(xì)胞在增強(qiáng)胰島移植物存活、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)以及促進(jìn)血管生成和組織修復(fù)方面的作用，表明它們?cè)谔悄虿」芾碇械膽?yīng)用潛力。

MSC異質(zhì)性等挑戰(zhàn)和治療應(yīng)用優(yōu)化的需求是公認(rèn)的，人工智能和scRNA-seq等先進(jìn)技術(shù)提供了有前景的解決方案。

間充質(zhì)干細(xì)胞和胰島移植之間的協(xié)同作用被強(qiáng)調(diào)為一種基于間充質(zhì)干細(xì)胞的個(gè)性化干預(yù)的前瞻性方法，為糖尿病治療策略設(shè)定了新方向。

參考資料：Mou L, Wang TB, Wang X, Pu Z. Advancing diabetes treatment: the role of mesenchymal stem cells in islet transplantation. Front Immunol. 2024 Mar 28;15:1389134. doi: 10.3389/fimmu.2024.1389134. PMID: 38605972; PMCID: PMC11007079.

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