三、近五年干細胞治療1型糖尿病的臨床研究進展

本篇文章主要總結(jié)近五年國內(nèi)外干細胞治療1型糖尿病的臨床研究進展。

2019年干細胞治療1型糖尿病的臨床案例

2019年，美國《時代》周刊將干細胞治療糖尿病納入改變未來十大醫(yī)療的12大創(chuàng)新發(fā)明列表中。

2019年，國家期刊雜志《CHRISMED 健康與研究雜志》發(fā)表了一篇利用自體間充質(zhì)干細胞治療1型糖尿病的臨床案例報告，本報告描述了一名17歲女性患者的病例，該患者的血糖水平波動且糖基化血紅蛋白高，對常規(guī)療法沒有反應(yīng)。

根據(jù)我們的觀察，在接受自體間充質(zhì)干細胞治療1年后，患者在繼續(xù)飲食和運動方案的同時，血糖水平控制得到改善，總體健康狀況也得到改善?；颊邔σ葝u素的需求也逐漸減少，隨后可以停止使用胰島素。因此，我們推測，自體MSC的給藥可能導(dǎo)致胰腺再生，并對抗胰島細胞抗體產(chǎn)生輔助免疫調(diào)節(jié)作用。

間充質(zhì)干細胞 (MSC) 具有免疫調(diào)節(jié)和促血管生成特性，可能有助于阻止β細胞破壞。此外，MSC可以保留殘留的β細胞質(zhì)量并促進內(nèi)源性β細胞再生。這些細胞能夠分化為對葡萄糖有反應(yīng)的胰島素分泌細胞，使其成為治療和預(yù)防1型糖尿病并發(fā)癥的理想候選者。

2020年干細胞治療1型糖尿病的臨床案例

2020年8月19日，美國Salk研究人員在《Nature》上發(fā)布了一項重要研究成果：研究人員利用干細胞技術(shù)，成功制造出了第一批能夠躲避免疫系統(tǒng)的人類胰島素分泌胰腺細胞簇，這些“免疫保護”細胞簇一旦移植到人體內(nèi)，患者無需再服用免疫抑制藥物，這為治療1型糖尿病患者帶來了新曙光。

2020年10月10日，四川大學(xué)華西醫(yī)院在《糖尿病研究雜志》發(fā)表了一篇干細胞治療1型糖尿病的療效和安全性：最新的系統(tǒng)評價和薈萃分析綜述。

方法：我們系統(tǒng)地檢索了Medline、EMBASE、Cochrane臨床研究中心注冊庫、ClinicalTrials.gov、Web of Science、萬方數(shù)據(jù)、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（SinoMed）中2019年3月19日之前發(fā)表的相關(guān)研究，研究結(jié)果包括血糖控制參數(shù)（即糖化血紅蛋白（HbA1c）水平和胰島素劑量）、β細胞功能（即空腹C肽水平和C肽濃度曲線下面積（AUCC））和不良事件的相對風(fēng)險。使用RevMan 5.3和Stata 12.0進行統(tǒng)計學(xué)分析。

結(jié)果：最終共納入5個隨機對照試驗（RCT）和8個非隨機同期對照試驗（NRCCT），共396例受試者，被納入薈萃分析。在RCT中，干細胞治療可顯著降低HbA1c水平，提高空腹C肽水平。干細胞治療還可減少治療后6個月的胰島素用量。NRCCT也得到了一致的結(jié)果。此外，RCTs顯示干細胞治療不會增加胃腸道癥狀的相對風(fēng)險和感染。然而，NRCCTs顯示干細胞治療增加了胃腸道癥狀的相對風(fēng)險。

結(jié)論：針對1型糖尿病的干細胞療法可改善血糖控制和β細胞功能，而不會增加嚴重不良事件的風(fēng)險。干細胞療法還可能在短期內(nèi)（3-6個月）減少胰島素劑量。

2021年干細胞治療1型糖尿病的臨床案例

2021年10月18日，總部位于波士頓的福泰制藥公司(Vertex Pharmaceuticals Incorporated)宣布，在麻省總醫(yī)院進行的VX-8801/2期臨床試驗中的首例1型糖尿病患者（T1D）獲得積極數(shù)據(jù)。

在接受單劑治療后第90天時，這名1型糖尿病患者恢復(fù)了胰島素生產(chǎn)，并且將每天胰島素使用量減少91%，血糖控制得到顯著改善。報道指出，這是首次試驗數(shù)據(jù)證實這一細胞療法可顯著恢復(fù)T1D患者的胰島細胞功能。

在這項研究中，受試患者40年前被診斷為T1D，并具有胰島素依賴性。在治療前的一年里，這位患者有五次嚴重的、可能危及生命的低血糖。在接受VX-880之前，患者每天服用34單位的胰島素，并且沒有檢測到空腹和刺激的c肽水平。這表明病人沒有自己產(chǎn)生胰島素。

患者接受了單次注射VX-880，劑量為目標劑量的一半，同時接受免疫抑制治療。用藥后多項指標均有顯著改善，包括空腹和刺激的c肽增加，血糖控制改善。減少了對醫(yī)用胰島素的需求，治療的耐受性良好。

Vertex公司細胞和遺傳療法執(zhí)行副總裁兼首席執(zhí)行官Bastiano Sanna表示:“從第一個使用VX-880治療的患者身上獲得的結(jié)果是前所未有的?！白屵@些結(jié)果真正引人注目的是，它們是在目標劑量的一半的情況下實現(xiàn)的?！半m然還處于早期階段，但這些結(jié)果支持了我們VX-880臨床研究的繼續(xù)進展，以及未來使用我們封裝的胰島細胞的研究，這有可能實現(xiàn)在不需要免疫抑制的情況下使用?！?/p>

試驗結(jié)果分析

1、患者通過肝門靜脈輸注與標準免疫抑制劑同時給予治療藥物的一半靶劑量。然后在90天內(nèi)測量空腹c肽、糖化血紅蛋白和7天平均每日胰島素劑量?？崭筩肽在治療后很快被記錄，并在第90天迅速增加。糖化血紅蛋白和每日胰島素劑量也隨時間下降。

2、采用混合膳食耐受試驗(MMTT)定量c肽水平，在基線和第90天評估胰島細胞功能。MMTT是胰島素產(chǎn)生的直接標志。空腹和受刺激的c肽水平在基線時無法檢測到，這意味著沒有內(nèi)源性胰島素產(chǎn)生。

3、接受治療后第90天，c肽為280 pmol/L，表明基礎(chǔ)胰島素生產(chǎn)恢復(fù)。MMTT刺激后，其峰值為560 pmol/L，表明治療恢復(fù)了葡萄糖反應(yīng)性胰島素的產(chǎn)生。

4、第90天，糖化血紅蛋白從基線的8.6%改善到7.2%。每日胰島素劑量從治療前的每天34個單位降至第90天檢查時的7天內(nèi)平均每天2.9個單位。每天外源性胰島素的使用減少了91%。

同年，2021年，南京市鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科朱大龍教授團隊，在Stem Cell Research & Therapy發(fā)表了《臍帶間充質(zhì)干細胞在1型糖尿病的?治療：一項開放、非隨機、平行對照臨床試驗》。

53例（成人33，青少年20）1型糖尿?。═1DM）患者參與該研究。MSCs（間充質(zhì)干細胞）組27例接受治療，對照組26例。MSCs組劑量，1×10⁶/kg，靜脈輸注2次，間隔3個月。

隨訪1年，11名（11/27，40.7%）MSCs受試者組的達到臨床緩解，顯著高于對照組（3/26，11.5%）。其中3名MSCs治療的成年人實現(xiàn)不依賴胰島素，并在3-12個月內(nèi)保持不使用胰島素，而對照組沒有。MSCs無嚴重不良反應(yīng)。研究提示，對于新發(fā)1型糖尿病患者，重復(fù)1次回輸MSCs是安全的，可能有利于保護胰島β細胞的功能。

2022年干細胞治療1型糖尿病的臨床案例

2022年，發(fā)表在《Cell Stem Cell》雜志上的研究讓I型糖尿病患者的治愈成為可能。由干細胞分化培養(yǎng)而來的胰島細胞在26名1型糖尿病患者體內(nèi)分泌了胰島素。這個里程碑的成果無疑為成千上萬名1型糖尿病患者帶來了希望。

溫哥華總醫(yī)院糖尿病中心主任Thompson博士表示，“干細胞讓1型糖尿病患者治愈成為可能。這項研究是一項重大的科學(xué)突破，通過最先進技術(shù)幫助1型糖尿病患者找到了治愈方法。”

2022年，在美國糖尿病協(xié)會(ADA)的年度科學(xué)會議上，制藥公司Vertex再次公布了其在研干細胞產(chǎn)品VX-880治療1型糖尿病的1/2期多中心、單臂、開放臨床試驗中首批兩名患者的詳細隨訪數(shù)據(jù)，引起不小轟動。

第一例患者是一名患有1型糖尿病40多年的64歲男性，治療后9個多月，他的糖化血紅蛋白（HbA1c）處于正常范圍，已經(jīng)無需使用任何外源性胰島素。

第二例是一名患有1型糖尿病10.7年的35歲女性，治療后5個月，胰島素使用量減少了30%，血糖處于正常范圍內(nèi)的時間顯著增加。值得一提的是，兩名患者都只接受了VX-880目標劑量的一半。

2023年干細胞治療1型糖尿病的臨床研究進展

2023年7月，北大干細胞研究中心與天津市第一中心醫(yī)院合作，成功完成了國際首例1型糖尿病受試者化學(xué)重編程誘導(dǎo)多潛能干細胞分化的胰島細胞移植手術(shù)。

在獲得國家衛(wèi)生健康委干細胞臨床研究備案的基礎(chǔ)上，天津市第一中心醫(yī)院與北京大學(xué)干細胞中心通力合作，成功完成國際首例1型糖尿病受試者化學(xué)重編程誘導(dǎo)多潛能干細胞（CiPSC）分化的胰島樣細胞移植手術(shù)。這也標志著天津市第一中心醫(yī)院正式成為可以開展干細胞臨床研究的備案機構(gòu)。

該治療技術(shù)有望成為徹底治愈1型糖尿病的理想方案。

受試者是一位病史長達11年的1型糖尿病患者，在接受細胞移植當天便恢復(fù)了正?；顒?，并且胰島細胞存活良好。移植后第10天，患者血糖穩(wěn)定，每日胰島素需要量已經(jīng)降低至移植前的一半。該治療技術(shù)有望成為徹底治愈1型糖尿病的理想方案。

2023年10月2日，萬眾矚目的2023年第59屆歐洲糖尿病研究協(xié)會年會（EASD）于德國漢堡正式拉開帷幕。本屆大會匯集來自全球各地的專家、學(xué)者和醫(yī)護人員，共同探討最新的科學(xué)研究成果、臨床實踐經(jīng)驗和未來發(fā)展趨勢。

會上，來自多倫多大學(xué)Ajmera移植中心胰腺和胰島細胞移植外科主任Trevor W.Reichman教授分享了VX-880治療1型糖尿?。═1D）的最新研究進展——6名接受VX-880治療的T1D患者血糖控制（HbA1c、TIR）均得到顯著改善，其中3名完全擺脫了外源性胰島素，重歸正常生活！

2023年11月底發(fā)表在《Nature Biotechnology》的一項基于干細胞的新療法的試驗取得了令人鼓舞的結(jié)果，這種療法可以調(diào)節(jié)血糖水平，減少每日胰島素注射的需要。

這是第一次，一種基于干細胞的裝置可以減少一些1型糖尿病患者的胰島素用量。隨著這種方法的進一步完善，我們找到一種可以完全消除每日胰島素注射需求的療法只是時間問題。

2023年11月27日，UBC News發(fā)表了哥倫比亞大學(xué)主導(dǎo)的“干細胞治療1型糖尿病”的臨床研究結(jié)果。參與試驗的共有10名1型糖尿病患者，通過向患者皮下植入“VC-02”，以替代1型糖尿病患者缺乏的胰島β細胞?！癡C-02”為一種小型醫(yī)療植入物，其內(nèi)含有數(shù)百萬個培養(yǎng)好的胰島細胞（包含源自多能干細胞系的β細胞），植入后有望提供長期、穩(wěn)定的胰島素供應(yīng)，以達到基本實現(xiàn)健康胰腺血糖調(diào)節(jié)功能的美好愿景。

隨訪顯示，植入治療6個月后，有3名患者出現(xiàn)明顯的胰島素產(chǎn)生標志，并且療效維持了1年之久，外部胰島素注射量也減少了。其中一例的胰島素注射量更是減少了44%，效果顯著，達到目標血糖范圍的時間從55%增加至85%。

2024年干細胞治療1型糖尿病的臨床研究進展

2024年2月21日，武漢科技大學(xué)天佑醫(yī)院內(nèi)分泌科在國際期刊雜志《細胞和組織儲存》發(fā)表了一篇間充質(zhì)基質(zhì)細胞治療1型糖尿病的療效：系統(tǒng)評價的文獻綜述。

目的：研究間充質(zhì)基質(zhì)細胞治療1型糖尿病的療效。

方法：截至2023年7月，在PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane Library數(shù)據(jù)庫中檢索了有關(guān)間充質(zhì)基質(zhì)細胞對T1D的影響的文章。通過引文手動搜索其他相關(guān)研究。評估了HbA1c、FBG、PBG、胰島素需求和C肽。使用ROB 2.0和ROBINS-I工具評估偏倚風(fēng)險。納入了6項RCT和8項nRCT。在納入的14項研究中，兩項評估了BM-MSC，三項評估了UC-MSC，五項評估了AHSCT，兩項評估了CB-SC，兩項評估了UC-SC加aBM-MNC。

結(jié)果：在隨訪結(jié)束時，十項研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)基質(zhì)細胞改善了T1D的血糖結(jié)果，而其余四項研究未顯示顯著改善。研究結(jié)果支持了利用間充質(zhì)基質(zhì)細胞對1型糖尿病患者產(chǎn)生積極影響的觀點。

2024年4月30日，海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（上海長征醫(yī)院）殷浩教授團隊聯(lián)合中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心程新教授團隊，在《細胞發(fā)現(xiàn)》（Cell Discovery）發(fā)表研究成果。

這是國際上首次利用干細胞來源的自體再生胰島移植，成功治愈胰島功能嚴重受損糖尿病的病例報道，目前該患者已徹底脫離胰島素長達33個月。

干細胞治療1型糖尿病的臨床備案情況

截止2024年5月底，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細胞治療1型糖尿病的臨床研究項目有13項。

在過去的歷史里，糖尿病患者依靠胰島素延續(xù)生命，隨著再生醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，具有刺激胰腺內(nèi)源性β細胞再生、改善血糖水平的干細胞療法，逐漸進入人們的視野，干細胞療法有望成為糖尿病患者臨床治療的潛在方案。

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