概述：研究間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型糖尿病的療效。截至2023年7月，在PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索了有關(guān)間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞對(duì)T1D的影響的文章。

通過(guò)引文手動(dòng)搜索其他相關(guān)研究。評(píng)估了HbA1c、FBG、PBG、胰島素需求和C肽。使用ROB 2.0和 ROBINS-I工具評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)。納入了6項(xiàng)RCT和8項(xiàng)nRCT。在納入的14項(xiàng)研究中，兩項(xiàng)評(píng)估了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型糖尿病，三項(xiàng)評(píng)估了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型糖尿病，五項(xiàng)評(píng)估了造血干細(xì)胞移植治療1型太糖尿病，兩項(xiàng)評(píng)估了臍帶血干細(xì)胞治療1型糖尿病，兩項(xiàng)評(píng)估了UC-SC加aBM-MNC。

在隨訪結(jié)束時(shí)，十項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞改善了1型糖尿病的血糖結(jié)果，而其余四項(xiàng)研究未顯示顯著改善。研究結(jié)果支持了利用間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞對(duì)1型糖尿病患者產(chǎn)生積極影響的觀點(diǎn)。

介紹

1型糖尿病 (T1D) 是一種自身免疫性代謝紊亂，由胰腺中的β細(xì)胞被破壞而發(fā)生，導(dǎo)致胰島素缺乏、高血糖和臨床癥狀，包括多食、多飲、多尿以及體重減輕。T1D的全球發(fā)病率一直在穩(wěn)步上升，患病率為9.5%。眾所周知，與一般人群相比，T1D患者面臨長(zhǎng)期并發(fā)癥、更高的死亡率和更短的壽命。

盡管可以使用外源性胰島素治療，但對(duì)于有慢性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的T1D患者來(lái)說(shuō)，實(shí)現(xiàn)最佳血糖控制仍然具有挑戰(zhàn)性。這給T1D患者及其家庭都帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。雖然胰腺或胰島移植可通過(guò)代謝控制有效管理各種糖尿病相關(guān)并發(fā)癥，但在廣泛應(yīng)用之前需要解決供體稀缺和移植排斥反應(yīng)等挑戰(zhàn)。先前的研究已經(jīng)證明了人類胚胎干細(xì)胞 (hESC) 以及誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSC) 能夠產(chǎn)生胰腺祖細(xì)胞或功能性β細(xì)胞。

在最近的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，評(píng)估了胰腺內(nèi)胚層細(xì)胞 (PEC) 對(duì)免疫抑制下患有1型糖尿病 (T1D) 患者的療效，Viacyte的PEC-Direct組合產(chǎn)品經(jīng)過(guò)皮下注射，成功建立了β細(xì)胞質(zhì)量并改善了1型糖尿病 (T1D) 患者的血糖控制。具體而言，一些研究表明，間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (MSC) 可降低糖化血紅蛋白水平 (HbA1c)、減少對(duì)外源性胰島素劑量的依賴并提高C肽水平。然而，有試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在患有1型糖尿病 (T1D) 的個(gè)體中，這些報(bào)告的結(jié)果并未改善。

因此，我們的系統(tǒng)評(píng)價(jià)旨在評(píng)估各種間充質(zhì)干細(xì)胞在治療1型糖尿病患者方面的益處，重點(diǎn)關(guān)注HbA1c、空腹血糖 (FBG)、餐后血糖 (PBG)、胰島素需求和C肽等實(shí)驗(yàn)室參數(shù)。

14項(xiàng)臨床研究評(píng)估干細(xì)胞治療1型糖尿病的療效性

方法

我們的系統(tǒng)評(píng)價(jià)是根據(jù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析的首選報(bào)告項(xiàng)目 (PRISMA) 聲明指南進(jìn)行報(bào)告的，并在國(guó)際系統(tǒng)評(píng)價(jià)前瞻性注冊(cè)中心 (PROSPERO) 注冊(cè)：CRD42023453688。

搜索策略

截至2023年7月，我們?cè)谒膫€(gè)電子數(shù)據(jù)庫(kù)（Web of Science、PubMed、Embase 和 Cochrane Library）中檢索了有關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型糖尿病療效的文章。將醫(yī)學(xué)主題詞 (MeSH) 術(shù)語(yǔ)與關(guān)鍵詞相結(jié)合，以搜索可能相關(guān)的研究，包括“1型糖尿病”和“干細(xì)胞”，沒(méi)有任何限制。此外，我們還手動(dòng)篩選了已確定論文的參考文獻(xiàn)列表，以識(shí)別其他相關(guān)出版物。在線資源1中提供了詳細(xì)的搜索策略。

結(jié)果

搜索結(jié)果

初步檢索共計(jì)7907篇文章，其中7905篇來(lái)自電子數(shù)據(jù)庫(kù)，2篇來(lái)自引文檢索。消除重復(fù)后得到4999個(gè)標(biāo)題和摘要。隨后選取17項(xiàng)研究對(duì)全文進(jìn)行全面評(píng)估。其中，符合排除標(biāo)準(zhǔn)的3篇文章被排除，它們要么是病例報(bào)告（n=1），要么缺乏對(duì)照組（n=2）。最終，14項(xiàng)符合條件的試驗(yàn)被納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)。PRISMA研究篩選過(guò)程流程圖如圖1所示。

研究特征

所有14項(xiàng)研究均在2011年至2022年期間發(fā)表。試驗(yàn)在瑞典、伊朗、中國(guó)、波蘭和德國(guó)等不同國(guó)家進(jìn)行。所有研究均采用并行設(shè)計(jì)。在納入的14篇文章中，有6篇為RCT，8篇為nRCT。

在納入的397名受試者中，202名參與了MSCs干預(yù)，195名參與了對(duì)照。一項(xiàng)研究沒(méi)有提及參與者的性別，在其余13項(xiàng)研究中，男性比例從35.0%到72.2%不等。12項(xiàng)研究報(bào)告了平均基線BMI，范圍從15.63到23.3 kg/m²。人群的平均或中位年齡為3至35歲，糖尿病史在不到3個(gè)月至16.5年之間，隨訪時(shí)間為9個(gè)月至8年。

兩篇文章使用骨髓間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (BM-MSCs) 作為干預(yù)措施，三篇文章使用臍帶間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (UC-MSCs)，五篇文章使用自體造血干細(xì)胞移植 (AHSCT)，一篇使用臍帶血 (UCB)，一篇使用臍帶血干細(xì)胞 (CB-SCs)，兩篇文章使用UC-MSCs加自體骨髓單核細(xì)胞 (aBM-MNCs)。

大多數(shù)細(xì)胞通過(guò)外周靜脈注射給藥，而兩項(xiàng)RCT使用胰腺背動(dòng)脈。為了分析結(jié)果，11項(xiàng)研究將MSCs組與對(duì)照組進(jìn)行了比較，而兩項(xiàng)研究與基線進(jìn)行了比較。表1展示了這些試驗(yàn)的特點(diǎn)。

研究成果

這些試驗(yàn)的干預(yù)效果列于表3和表4中。所有研究都評(píng)估了HbA1c和C肽，11項(xiàng)研究評(píng)估了胰島素需求，8項(xiàng)研究評(píng)估了FBG，3項(xiàng)研究評(píng)估了PBG。在10項(xiàng)研究中，與對(duì)照組或基線相比，MSCs干預(yù)后至少一項(xiàng)感興趣的結(jié)果有顯著改善。在另外四項(xiàng)研究中，與對(duì)照組相比，所有結(jié)果均無(wú)顯著改善。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型糖尿病的作用

兩項(xiàng)研究報(bào)告了BM-MSC對(duì)新診斷的1型糖尿病患者的益處。

在Carlsson等人 ( 2015 ) 開(kāi)展的一項(xiàng)開(kāi)放式單中心RCT中，接受MSCs治療的患者和僅接受胰島素治療的患者之間的 HbA1c、胰島素需求和空腹C肽并無(wú)顯著差異。在接受MSCs治療的患者中，C肽峰值和C肽曲線下面積 (AUC C 肽) 均得以保留甚至增加，但對(duì)照組中的這些反應(yīng)降低，表明兩組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

在Izadi等人 ( 2022 ) 開(kāi)展的一項(xiàng)三盲平行RCT中，通過(guò)3、6、9和12個(gè)月時(shí)結(jié)果相對(duì)于基線的變化來(lái)衡量效果。干預(yù)組和對(duì)照組之間的FBG、PBG、胰島素劑量和C肽沒(méi)有明顯差異。MSCs在12個(gè)月時(shí)顯著降低了HbA1c（P=0.043），但在其他時(shí)間點(diǎn)的變化并不顯著。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型糖尿病的作用

有3項(xiàng)研究涉及UC-MSCs治療1型糖尿病。

Hu等（2013）報(bào)道，在一項(xiàng)雙盲RCT研究中，MSCs組的PBG水平在移植后1年降至最低，與安慰劑組相比差異明顯。治療組的HbA1c進(jìn)行性下降，在6個(gè)月的隨訪中達(dá)到最低水平（6個(gè)月5.5±0.67%，基線6.8±0.57%），且一直低于安慰劑組。MSCs組的空腹C肽在1年后升至最高水平，而對(duì)照組則逐漸下降。MSCs組與對(duì)照組相比，隨訪結(jié)束時(shí)的空腹C肽和C肽/葡萄糖比值均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。MSCs治療患者的每日胰島素用量逐漸減少，而安慰劑組則增加，兩組之間差異顯著。至于FBG，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變化。

Yu等（2011）設(shè)立了一項(xiàng)非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)，顯示臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)新發(fā)1型糖尿病的積極作用。測(cè)量移植前后FBG、PBG、HbA1c、C肽和胰島素劑量的變化。在9個(gè)月的隨訪中，MSCs干預(yù)后組餐后2小時(shí)C肽和FBG顯著升高，然而對(duì)照組餐后1小時(shí)和2小時(shí)C肽水平均下降。MSCs組的HbA1c從10.53±0.98%下降到 6.57±0.78%，對(duì)照組無(wú)顯著變化。相對(duì)于基線，組內(nèi)其余指標(biāo)保持不變。

在Lu等進(jìn)行的試驗(yàn)中（2021），兩組的HbA1c、胰島素劑量、空腹和餐后C肽與基線相比沒(méi)有顯著差異。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞加自體骨髓單核細(xì)胞治療1型糖尿病的效果

兩項(xiàng)研究旨在探討UC-MSCs加aBM-MNCs對(duì)未接受免疫治療的確診1型糖尿病患者的益處。

Cai等人（2016年）報(bào)道了一項(xiàng)試點(diǎn)開(kāi)放標(biāo)簽RCT，結(jié)果顯示干細(xì)胞移植 (SCT) 參與者的代謝參數(shù)在1年時(shí)得到改善。SCT接受者的AUCC肽升高了105.7%，而對(duì)照組的AUCC肽降低了7.7%。SCT組的HbA1c從8.6±0.81%降低至7.5±1.0%，而對(duì)照組的HbA1c從8.7±0.9%升高至8.8±0.9%。12個(gè)月時(shí)SCT組的FBG降低了24.4%，對(duì)照組降低了4.3%。SCT受試者的胰島素需求顯著減少了29.2%，而對(duì)照組沒(méi)有變化。對(duì)照組空腹C肽水平穩(wěn)定，但在SCT后9個(gè)月和12個(gè)月顯著升高。結(jié)果顯示，SCT后AUCC肽、HbA1c、FBG、胰島素需求和空腹C肽均有顯著改善。

吳等（2022）關(guān)注SCT后的長(zhǎng)期影響，并進(jìn)行了8年的隨訪。SCT組的HbA1c從基線的8.57±0.97%降低到8年時(shí)的7.89±1.28%，而對(duì)照組的HbA1c保持穩(wěn)定。組間HbA1c在1年和8年時(shí)達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。同樣，在SCT組中，F(xiàn)BG從200.06±59.26mg/dL降低到8年時(shí)的168.69±22.70mg/dL，而對(duì)照組的FBG保持穩(wěn)定。

移植組1年時(shí)FBG明顯下降，但8年時(shí)組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；移植組1年時(shí)胰島素用量較基線時(shí)降低（0.66±0.16IU/d/kgvs0.90±0.24IU/d/kg），明顯低于對(duì)照組，但8年時(shí)組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；移植組1年時(shí)空腹C肽為0.064±0.031pmol/mL，8年時(shí)為0.048±0.021pmol/mL，均明顯高于對(duì)照組。

討論

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的目的是評(píng)估MSCs對(duì)1型糖尿病的影響。盡管研究存在異質(zhì)性，但14項(xiàng)研究中有10項(xiàng)表明，與對(duì)照組相比，至少一種血糖結(jié)果顯著降低或反應(yīng)改善?？紤]到1型糖尿病是一個(gè)全球公共衛(wèi)生問(wèn)題，與嚴(yán)重殘疾和壽命縮短有關(guān)，這些發(fā)現(xiàn)意義重大。大多數(shù)研究表明，干細(xì)胞移植后，F(xiàn)BG、PBG、HbA1c、胰島素需求顯著下降，C 肽水平增加。有趣的是，四項(xiàng)研究未觀察到MSCs對(duì)血糖結(jié)果的任何影響。這些相互矛盾的結(jié)果可能歸因于研究設(shè)計(jì)缺陷。

人們已經(jīng)實(shí)施了各種策略來(lái)管理糖尿病，例如采用健康飲食、使用降糖藥和注射胰島素，但大多數(shù)傳統(tǒng)藥物都有一些不良的副作用，這常常導(dǎo)致糖尿病治療失敗。因此，干細(xì)胞替代療法作為治療1型糖尿病的新方法具有巨大潛力，其中MSCs輸注是臨床試驗(yàn)中研究最廣泛的方法。許多成功案例證明了干細(xì)胞 (SC) 可以更新和分化為胰島素分泌細(xì)胞 (IPC)，這在其對(duì)1型糖尿病的治療效果中起著關(guān)鍵作用。

本系統(tǒng)綜述重點(diǎn)介紹了MSC對(duì)1型糖尿病患者產(chǎn)生的積極影響。MSC的潛在治療價(jià)值仍然令人鼓舞；然而，由于樣本量差異和研究質(zhì)量問(wèn)題，還需要進(jìn)一步研究。為了更清楚地了解潛在機(jī)制并確定MSC是否真的對(duì) 1型糖尿病有益，需要進(jìn)行額外的實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)，并進(jìn)行全面的基線評(píng)估和長(zhǎng)期隨訪。

參考資料：Liu, J., Yang, Y. & Qi, Y. Efficacy of mesenchymal stromal cells in the treatment of type 1 diabetes: a systematic review. Cell Tissue Bank (2024). https://doi.org/10.1007/s10561-024-10128-1

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