近日，發(fā)表在SAGE Open Medical Case Reports的一例臨床研究，在這項(xiàng)臨床研究中描述了對(duì)9名馬來西亞患者進(jìn)行臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療的安全性和耐受性的1年隨訪。
對(duì)患者的副作用進(jìn)行了評(píng)估，并在治療前后進(jìn)行了肝功能測試。通過隨訪評(píng)估評(píng)估了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的有效性和安全性。所有9名患者對(duì)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞療法均有積極反應(yīng)，沒有任何副作用。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療后，肝功能測試結(jié)果顯著改善，血液學(xué)參數(shù)和腫瘤標(biāo)志物穩(wěn)定。本研究的結(jié)論是，馬來西亞患者對(duì)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞療法的耐受性良好。
介紹
有證據(jù)表明，使用再生療法 (RT) 治療慢性病是一種很有前途的方法，該療法涉及更換或再生無功能或受損的組織。再生醫(yī)學(xué)有幾種方法，包括干細(xì)胞療法和富血小板血漿。其中，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 得到了廣泛的研究和應(yīng)用，因?yàn)樗鼈円子趶墓撬琛⒅窘M織、滑膜和臍帶等各種組織來源中提取。
間充質(zhì)干細(xì)胞以其獨(dú)特的特性而聞名，例如它們能夠分化成不同的細(xì)胞類型以及它們的免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用。這種多功能性使間充質(zhì)干細(xì)胞成為組織修復(fù)和再生的有吸引力的選擇。間充質(zhì)干細(xì)胞已被探索作為多種急性和慢性疾病的潛在治療方法。在馬來西亞，再生醫(yī)學(xué)療法正在迅速而持續(xù)地發(fā)展，各種臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，涉及腫瘤學(xué)、骨科和抗衰老等廣泛領(lǐng)域。
案例描述
我們根據(jù)CARE（基于共識(shí)的臨床病例報(bào)告）清單介紹了臨床病例系列，描述了馬來西亞9名患者的真實(shí)結(jié)果和耐受性，他們接受了間充質(zhì)干細(xì)胞治療。本研究旨在強(qiáng)調(diào)該案例中用作治療選擇的間充質(zhì)干細(xì)胞的安全性記錄，深入了解該方法的潛在益處和局限性，并支持開發(fā)這種創(chuàng)新療法的未來實(shí)驗(yàn)方案。
本病例系列包括9名年齡跨度較大的患者，年齡從37歲到81歲不等，其中5名男性和4名女性。這些患者接受了UC-MSC治療，以治療一系列健康問題，包括糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、慢性腎病、勃起功能障礙、抗衰老、中風(fēng)和心血管疾病。
研究人員會(huì)審查受試者的當(dāng)前健康狀況，確保他們沒有表現(xiàn)出任何MSC輸注禁忌癥。根據(jù)主治醫(yī)生的書面處方，在間充質(zhì)干細(xì)胞輸注前階段，研究人員會(huì)注射350毫升生理鹽水和50毫升Myers10雞尾酒，持續(xù)1小時(shí)。輸注后，研究人員會(huì)實(shí)施嚴(yán)密的監(jiān)測過程，以在患者離開日托中心之前檢測和處理任何潛在的急性過敏反應(yīng)。
研究人員建議患者及時(shí)向研究中心通報(bào)任何新癥狀，例如發(fā)燒、嘔吐、失眠、注射部位發(fā)紅或疼痛、皮疹或呼吸急促。手術(shù)后，研究人員會(huì)在輸注后2周安排隨訪，主要進(jìn)行徹底的身體檢查。此外，研究人員會(huì)在30天后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室測試，以客觀評(píng)估血液參數(shù)，確保全面審查臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）療法的耐受性和潛在影響。
案例系列
病例1：第一例患者是一名81歲的女性患者，有心血管疾病和高血壓病史，前來接受檢查。患者的生命體征包括血壓 (BP) 讀數(shù)為120/67mmHg，脈搏率 (PR) 為128/min。鑒于患者先前患有心血管疾病，對(duì)患者進(jìn)行了徹底的身體檢查和血液檢查，隨后接受了UC-MSCs治療。實(shí)施了持續(xù)監(jiān)測，隨后進(jìn)行了血液分析，以評(píng)估所施用的UC-MSCs的安全性。
案例2：一名70歲男性，之前被診斷患有糖尿病，計(jì)劃接受UC-MSC治療?；颊叩纳w征顯示血壓為127/85mmHg，心率70/min，血氧飽和度SpO2為99%。此外，他的空腹血糖水平記錄為7.5mmol/L。隨訪期間的常規(guī)血液分析表明沒有安全問題，患者報(bào)告稱接受UC-MSC治療后健康狀況有所改善。
案例3：一名73歲女性，有中風(fēng)病史，計(jì)劃接受UC-MSC治療。生命體征評(píng)估顯示血壓為134/82mmHg，心率84/分鐘，SpO2為96%。術(shù)前進(jìn)行了血液分析，以評(píng)估干細(xì)胞治療的安全性。術(shù)后，患者在后續(xù)隨訪中沒有報(bào)告任何安全問題，運(yùn)動(dòng)技能和認(rèn)知功能均有顯著改善。
案例4：一名63歲女性尋求UC-MSC治療以抗衰老。生命體征評(píng)估顯示血壓為125/80mmHg，心率72次/分鐘。進(jìn)行了基線血液分析，以建立安全參考點(diǎn)，與UC-MSC給藥后進(jìn)行比較。患者報(bào)告治療后沒有安全問題。
案例5：一名50歲男性患者，之前被診斷患有勃起功能障礙，生命體征顯示血壓為150/84mmHg，心率89次/分鐘，SpO2為95%。治療后，患者報(bào)告勃起功能和整體性健康得到增強(qiáng)。后續(xù)隨訪顯示UC-MSC治療沒有安全性問題。
案例6：一名59歲女性，之前被診斷患有骨質(zhì)疏松癥，計(jì)劃接受UC-MSC治療。她的生命體征顯示血壓為127/74mmHg，心率54次/分鐘，SpO2為98%。治療后患者結(jié)果顯示骨密度增加。后續(xù)隨訪證實(shí)UC-MSC治療不存在安全問題。
案例7：一名53歲男性，被診斷患有慢性腎臟病，生命體征顯示血壓為 120/85mmHg，心率82次/分鐘，SpO2為98%。治療前和治療后進(jìn)行了血液分析。結(jié)果表明腎功能有所改善，后續(xù)隨訪未發(fā)現(xiàn)與UC-MSC治療相關(guān)的安全性問題。
案例8：一名44歲男性被診斷患有勃起功能障礙，生命體征顯示血壓為 112/74mmHg，心率69次/分鐘，SpO2為97%。治療后結(jié)果顯示勃起功能和整體性健康得到增強(qiáng)。后續(xù)檢查證實(shí)UC-MSC治療不存在安全性問題。
案例9：一名37歲女性因潛在健康問題計(jì)劃接受干細(xì)胞治療以對(duì)抗衰老?；颊呱w征顯示血壓為101/71mmHg，心率78次/分鐘，SpO2為97%。患者報(bào)告治療后沒有疼痛。后續(xù)隨訪顯示UC-MSC治療沒有安全性問題。
結(jié)果、安全性和耐受性測量
由于本研究旨在報(bào)告UC-MSCs的健康和再生作用，因此本研究重點(diǎn)關(guān)注耐受性的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)以及患者報(bào)告的因素。
由于肝酶是肝功能的常見指標(biāo)，因此使用肝酶（例如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST)、堿性磷酸酶 (ALP) 和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶 (GGT)）來評(píng)估肝功能。
MSC輸注前的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室測試包括血液學(xué)小組（全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)）、葡萄糖和脂質(zhì)譜、肝功能譜、腎功能譜（包括電解質(zhì)）、腫瘤標(biāo)志物、肝炎篩查和所有患者的尿液分析。輸注干細(xì)胞后，上述實(shí)驗(yàn)室測試在30天后進(jìn)行。根據(jù)身體評(píng)估、患者報(bào)告的癥狀和輸注后血液測試來評(píng)估UC-MSCs的耐受性，以將結(jié)果與輸注前狀態(tài)進(jìn)行比較。
在這些病例中，治療后觀察到了明顯的改善。這些集體結(jié)果表明UC-MSC療法對(duì)各種疾病都有潛在的療效和多功能性，盡管需要進(jìn)行更大規(guī)模的研究來確認(rèn)和建立標(biāo)準(zhǔn)化方案。
使用SPSS版本26（IBM SPSS，美國伊利諾伊州芝加哥）分析了本研究實(shí)驗(yàn)方案的結(jié)果。這項(xiàng)臨床案例研究涉及9名不同的個(gè)體，平均年齡為58.8歲（SD=4.8歲），其中包括5名女性和4名男性，他們?cè)?020 年至2022年期間接受了MSC治療（表1）。所有九名患者均能很好地耐受輸液，生命體征在整個(gè)監(jiān)測期間保持穩(wěn)定。在輸液前、輸液期間以及離開日托中心后進(jìn)行了監(jiān)測。表1總結(jié)了受試者的特征。
| 案例編號(hào) | 性別 | 年齡 | MSC劑量*（百萬） | 體重（公斤） |
|---|---|---|---|---|
| 案例1 | 女性 | 81 | 50 | 55 |
| 案例2 | 男性 | 70 | 100 | 85 |
| 案例3 | 女性 | 73 | 50 | 52 |
| 案例4 | 女性 | 63 | 50 | 57 |
| 案例5 | 男性 | 50 | 100 | 100 |
| 案例6 | 男性 | 59 | 50 | 56 |
| 案例7 | 男性 | 53 | 50 | 61 |
| 案例8 | 男性 | 44 | 50 | 63 |
| 案例9 | 女性 | 37 | 50 | 55 |
*UC-MSC治療劑量是根據(jù)患者的體重和病情的嚴(yán)重程度決定的。
對(duì)所有9名患者進(jìn)行了基線（輸注前）常規(guī)實(shí)驗(yàn)室評(píng)估。評(píng)估了基本血液學(xué)特征，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平、紅細(xì)胞壓積 (HCT)、平均紅細(xì)胞體積 (MCV) 和血小板計(jì)數(shù)。
血紅蛋白水平?jīng)]有顯著變化，MSC輸注前平均為14.4g/dL，MSC治療后為14.2g/dL。所有患者的嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)差異均保持在正常范圍內(nèi)，在基線和MSC治療后之間沒有顯著變化。參數(shù)如表2所示。
作為耐受性評(píng)估的一部分，我們還監(jiān)測了患者血清白蛋白與球蛋白比率（A/G比率）作為炎癥標(biāo)志物。文獻(xiàn)中已經(jīng)描述了A/G比率與各種情況下的炎癥過程之間的關(guān)聯(lián)。所有患者的A/G比率在基線（平均值=1.7）和MSC治療后（平均值=1.7）評(píng)估中均保持相似，這表明患者的炎癥活動(dòng)沒有顯著增加（p=0.68）。
在基線和MSC治療后還對(duì)患者的腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行了監(jiān)測。在基線時(shí)，平均癌胚抗原 (CEA)、甲胎蛋白 (AFP) 和碳水化合物抗原19-9 (CA19-9) 在正常范圍內(nèi)；MSC治療后評(píng)估顯示這些腫瘤標(biāo)志物沒有顯著變化（p=0.89）。在對(duì)接受COVID-19治療的患者的華通氏膠MSCs進(jìn)行1年隨訪的研究中也觀察到了類似的發(fā)現(xiàn)。
| 參數(shù)（單位） | 正常范圍 | 基線 | MSC治療后 | p值* |
|---|---|---|---|---|
| 白細(xì)胞（WBC）（×109/L） | 4–11 | 6.0（4.6-7.3） | 5.5（4.7-6.3） | 0.31 |
| 血紅蛋白（克/分升） | 11.5–16.5 | 14.4（13.2-15.6） | 14.2（13.2-15.3） | 0.61 |
| 造血細(xì)胞比容 (%) | 37–47 | 42.6（39.1-46.2） | 42.8（39.0-46.5） | 0.73 |
| MCV（fL） | 76–96 | 90.0（88.5-91.5） | 90.6（88.7-92.5） | 0.73 |
| 血小板（×109/L） | 150–400 | 244.2（204.9-283.6） | 240.7（200.1-281.2） | 0.48 |
| 嗜酸性粒細(xì)胞分類計(jì)數(shù) | 1%–6% | 2.9（1.7-4.0） | 3.9（3.2-4.6） | 0.08 |
| A/G比率 | 0.9–1.8 | 1.7（1.5-1.8） | 1.7（1.5-1.8） | 0.68 |
| 總膽固醇（mmol/L） | <5.2 | 6.3（4.9-7.7） | 6.1（4.7-7.5） | 0.81 |
| 肌酐（μmol/L） | 44–80 | 79.0（58.2-99.8） | 69.8（54.4-85.6） | 0.05 |
| ALP (上/下) | 35–104 | 84.8（67.5-102.0） | 72.3（61.3-83.4） | 0.12 |
| AST（上/下） | <32 | 26.8（17.5-36.1） | 21.3（17.7-25.0） | 0.16 |
| ALT (升高/降低) | <33 | 35.3（18.0-52.7） | 23.0（17.5-28.5） | 0.04 |
| GGT（單位/升） | <40 | 87.2（1.0-173.5） | 40.6（12.4-68.7） | 0.01 |
| 癌胚抗原 (納克/毫升) | <5 | 2.5（1.1-3.8） | 2.6（1.8-3.4） | 0.73 |
| 甲胎蛋白（國際單位/毫升） | <15 | 2.3（1.3-3.2） | 2.2（1.2-3.1） | 0.37 |
| CA19-9（單位/毫升） | <37 | 12.8（5.3-20.3） | 12.2（6.1-18.3） | 0.89 |
AFP：甲胎蛋白；ALP：堿性磷酸酶；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；CA19-9：碳水化合物抗原 19-9；CEA：癌胚抗原；GGT：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶；HCT：紅細(xì)胞比容；MCV：平均紅細(xì)胞體積；MSCs：間充質(zhì)干細(xì)胞。
6例患者（病例1、2、6、7、8和9）在輸注前接受了實(shí)驗(yàn)室檢查，發(fā)現(xiàn)肝酶讀數(shù)有一個(gè)或多個(gè)升高，其肝功能指標(biāo)及其超出正常范圍的情況見表3。這6例患者均接受了乙肝表面抗原和抗HCV抗體檢測，結(jié)果均為陰性。所有患者均未出現(xiàn)發(fā)熱等急性感染癥狀，體檢時(shí)也未發(fā)現(xiàn)慢性肝病體征。
| 參數(shù)（單位） | 普通范圍 | 基線（n=6） | MSC后 (n=6) |
|---|---|---|---|
| ALP (上/下) | 35–104 | ||
| ?案例1 | 88 | 89 | |
| ?案例2 | 87 | 80 | |
| ?案例6 | 125 | 87 | |
| ?案例7 | 85 | 75 | |
| ?案例8 | 60 | 45 | |
| ?案例9 | 114 | 61 | |
| AST（上/下） | <32 | ||
| ?案例1 | 12 | 15 | |
| ?案例2 | 37 | 30 | |
| ?案例6 | 53 | 21 | |
| ?案例7 | 20 | 18 | |
| ?案例8 | 27 | 23 | |
| ?案例9 | 19 | 18 | |
| ALT (升高/降低) | <33 | ||
| ?案例1 | 19 | 12 | |
| ?案例2 | 36 | 37 | |
| ?案例6 | 91 | 28 | |
| ?案例7 | 26 | 24 | |
| ?案例8 | 44 | 21 | |
| ?案例9 | 20 | 16 | |
| GGT（單位/升） | <40 | ||
| ?案例1 | 85 | 44 | |
| ?案例2 | 44 | 29 | |
| ?案例6 | 379 | 134 | |
| ?案例7 | 65 | 42 | |
| ?案例8 | 88 | 34 | |
| ?案例9 | 25 | 14 |
ALP：堿性磷酸酶；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；GGT：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶；MSCs：間充質(zhì)干細(xì)胞。
討論
本臨床病例系列提供了有關(guān)接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療患者的結(jié)果和耐受性的支持信息。使用臍帶間充質(zhì)細(xì)胞的干細(xì)胞療法已被用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、COVID-19和2型糖尿病。結(jié)果表明，這種治療方案既安全又實(shí)用。
根據(jù)本研究的主要目標(biāo)，我們?cè)u(píng)估了耐受性，認(rèn)為不會(huì)引起炎癥、超敏反應(yīng)和腫瘤標(biāo)志物活性增加。為了衡量這一目標(biāo)，A/G比率被評(píng)估為炎癥的替代實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，嗜酸性粒細(xì)胞分化計(jì)數(shù)被評(píng)估為超敏反應(yīng)的標(biāo)志物。對(duì)基線和MSC后值的比較表明，炎癥標(biāo)志物（A/G比率）和超敏反應(yīng)（嗜酸性粒細(xì)胞分化計(jì)數(shù)）在基線和MSC治療后之間沒有顯著變化。
間充質(zhì)干細(xì)胞具有通過多種機(jī)制減輕炎癥的能力。患者未報(bào)告任何發(fā)燒、嘔吐、失眠、皮疹或腫脹等癥狀。這些發(fā)現(xiàn)表明臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞療法不會(huì)導(dǎo)致炎癥活動(dòng)增加或超敏反應(yīng)。還評(píng)估了其他可用參數(shù)，例如血液學(xué)特征和腫瘤標(biāo)志物；這些也沒有顯示出任何顯著變化，表明臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在評(píng)估期間沒有發(fā)生意外作用。同樣，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的安全性已在多項(xiàng)臨床研究中得到充分證明。
結(jié)論
根據(jù)本研究的結(jié)果，可以得出結(jié)論，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在馬來西亞患者中表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，在監(jiān)測期間炎癥、超敏反應(yīng)或腫瘤標(biāo)志物活動(dòng)沒有顯著增加。本研究的結(jié)果支持臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的安全性；然而，目前的調(diào)查建議對(duì)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品進(jìn)行進(jìn)一步研究，以評(píng)估其在改善肝功能方面的功效。
參考資料：Yusof B, Kamal I, Lee KM, et al. A case series on safety and tolerability of human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells on patients in Malaysia. SAGE Open Medical Case Reports. 2024;12. doi:10.1177/2050313X241249622
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