引言：帕金森病 (PD) 是一種復(fù)雜的與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病 (AD)。這是一種由多種環(huán)境和遺傳因素引發(fā)的多因素疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并對社會造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)影響。

治療PD的傳統(tǒng)非侵入性方法是口服給藥。然而，這種傳統(tǒng)的給藥途徑面臨著諸多挑戰(zhàn)，例如難以穿透血腦屏障 (BBB) 和血腦脊液 (CSF) 屏障、治療劑量高、給藥頻繁、首過代謝廣泛、酶促降解、器官毒性和腦生物利用度低。此外，腦靶向遞送系統(tǒng)在PD治療中仍然有限。

因此，需要為現(xiàn)有的抗帕金森病藥物提供更好的藥物遞送方法，以繞過BBB和血腦脊液屏障，直接將藥物遞送到大腦，并減少相關(guān)的副作用。

BBB通過選擇性地允許分子進(jìn)入大腦，對大腦微環(huán)境進(jìn)行嚴(yán)格控制。這是約95%的潛在治療性腦病分子被阻斷的原因，從而降低了大多數(shù)藥物的療效。

因此，開發(fā)能夠繞過BBB的治療方法仍然具有挑戰(zhàn)性。1989年，William Frey首次建立了經(jīng)鼻腦給藥方法。鼻腦 (N2B) 給藥是一種粘膜給藥，可以使藥物直接轉(zhuǎn)運(yùn)到腦組織而不會破壞血腦屏障。這種方法繞過了血腦屏障，可以將小分子和大蛋白質(zhì)物質(zhì)輸送到中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS)，避免了肝臟的首過代謝，減少了胃腸酶的降解和全身毒性。

此外，鼻腔給藥具有吸收迅速、起效快的優(yōu)勢，無需全身暴露即可增強(qiáng)治療效果，減少外周器官毒性，并且無痛且易于自行給藥，是治療PD的絕佳選擇。

在此，我們闡明了帕金森病鼻腔內(nèi)治療的腦進(jìn)入途徑，并全面回顧了過去30年用于帕金森病鼻腔內(nèi)給藥的所有物質(zhì)，重點關(guān)注納米藥物、干細(xì)胞和肽在帕金森病鼻腔內(nèi)應(yīng)用的現(xiàn)狀，以及抗帕金森病鼻腔內(nèi)藥物的臨床研究。

本文強(qiáng)調(diào)：

• 鼻內(nèi)治療：帕金森?。≒D）的一種有希望的選擇。
• 有多種藥物可用于治療PD的鼻腔治療。
• 本綜述為N2B未來在帕金森病治療中的臨床應(yīng)用和科學(xué)研究提供了理論和實踐依據(jù)。

藥物經(jīng)鼻腔給藥至大腦的運(yùn)輸途徑有哪些？

自20世紀(jì)80年代以來，鼻腔給藥作為一種非侵入性藥物輸送方法越來越受到關(guān)注。鼻腔表面積大，血管豐富，相對通透性好，上皮內(nèi)皮基底膜多孔且薄，是吸收分子、病毒甚至干細(xì)胞的極佳區(qū)域。鼻腔內(nèi)藥物輸送通過兩種不同的途徑到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)：直接途徑（嗅覺神經(jīng)和三叉神經(jīng)）和間接途徑（全身途徑）。

嗅覺通路 (OP)：嗅覺通路是藥物從鼻腔進(jìn)入大腦的主要運(yùn)輸途徑。藥物經(jīng)鼻內(nèi)給藥后沉積在鼻上皮細(xì)胞層，與呼吸道或嗅覺區(qū)域接觸，或通過CSF循環(huán)到達(dá)腦實質(zhì)。?

三叉神經(jīng)通路：三叉神經(jīng)包含三個分支：眼神經(jīng)、上頜神經(jīng)和下頜神經(jīng)，它們將運(yùn)動和感覺沖動傳遞到腦橋、脊髓、延髓和腦后部。三叉神經(jīng)的眼支和上頜支對于N2B藥物的直接輸送至關(guān)重要。在細(xì)胞內(nèi)途徑中，鼻內(nèi)藥物通過內(nèi)吞作用在三叉神經(jīng)元內(nèi)化，在神經(jīng)元胞體內(nèi)運(yùn)輸?shù)捷S突，在那里通過胞吐作用在嗅球中釋放，最后到達(dá)腦干。

全身途徑：由于鼻腔血管發(fā)達(dá)，藥物可通過血液進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。小分子和大分子均可流經(jīng)呼吸道黏膜連續(xù)且有孔的內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。因此，在此途徑中，藥物必須通過血腦屏障才能到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。這限制了能夠成功到達(dá)大腦的藥物量，并延長了療效顯現(xiàn)的時間。此途徑主要涉及跨細(xì)胞運(yùn)輸穿過血腦屏障的脂溶性物質(zhì)和小分子。此外，經(jīng)鼻給藥后，部分藥物通過纖毛運(yùn)動被運(yùn)送到胃腸道，并被胃腸道間接吸收。此外，腎臟和肝臟機(jī)制會影響給藥后大腦對藥物的攝入。

帕金森病鼻腔內(nèi)治療的現(xiàn)狀

自20世紀(jì)80年代以來，關(guān)于經(jīng)鼻治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的研究逐年增多。到目前為止，很少有研究全面總結(jié)經(jīng)鼻給藥治療帕金森病的藥物。

我們回顧了30多年來經(jīng)鼻治療帕金森病的研究，發(fā)現(xiàn)在臨床前研究中，基于納米技術(shù)的經(jīng)鼻給藥、經(jīng)鼻干細(xì)胞治療、經(jīng)鼻肽和一些常見藥物的經(jīng)鼻給藥等方式已經(jīng)應(yīng)用于帕金森病模型（表1）。

在臨床研究中，神經(jīng)促紅細(xì)胞生成素、鼻內(nèi)胰島素（INI）、谷胱甘肽（GSH）、去氨加壓素和阿撲嗎啡等治療已用于帕金森病患者（表2）。這里我們提供了詳細(xì)的說明。

針對帕金森病模型的鼻內(nèi)給藥臨床前研究現(xiàn)狀

經(jīng)鼻腔內(nèi)干細(xì)胞治療帕金森病的應(yīng)用

到目前為止，帕金森病尚無已知的治愈方法，主要依靠藥物治療和支持性手術(shù)來逆轉(zhuǎn)多巴胺缺乏癥并緩解其癥狀。干細(xì)胞正在被研究作為帕金森病的可能治療方法，因為它們可以取代黑質(zhì) (SN) 中退化的神經(jīng)元并恢復(fù)多巴胺能 (DA) 神經(jīng)元的功能。帕金森病的干細(xì)胞療法已取得令人鼓舞的成果。干細(xì)胞移植涉及立體定向注射以將細(xì)胞直接引入腦實質(zhì)，可以幫助帕金森病患者避免失去黑質(zhì)DA神經(jīng)元。然而，這是一種侵入性方法。因此，人們對非侵入性干細(xì)胞療法（如鼻內(nèi)治療）的興趣日益濃厚。

經(jīng)鼻腔內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病

在治療PD的鼻腔給藥中最常用的干細(xì)胞是成體干細(xì)胞或MSC，其來源多種多樣，包括骨髓、脂肪組織、臍帶和臍帶血。

2011年，Daniyan等人首次治療大鼠PD模型，該模型由6-羥基多巴胺 (OHDA) 和鼻腔骨髓衍生的MSC誘導(dǎo)。腹膜內(nèi)注射后，MSC繼續(xù)增殖并在腦實質(zhì)中存活至少4.5個月。他們還成功提高了受損SN和紋狀體中的酪氨酸羥化酶 (TH) 水平，從而減輕了運(yùn)動癥狀。

隨后，我們將不同來源的MSCs，如人類MSCs (hMSCs)、BM-MSCs、嗅覺上皮來源的MSCs/嗅覺粘膜干細(xì)胞等，通過鼻腔內(nèi)給藥的方式給藥于嚙齒動物PD模型，顯示出特殊的治療效果。

經(jīng)鼻腔內(nèi)神經(jīng)干細(xì)胞治療帕金森病

NSC能夠發(fā)育成神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，這對于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療大有裨益。然而，干細(xì)胞療法存在一些缺點，例如移植存活率低、體內(nèi)和體外細(xì)胞分化和增殖能力差以及易形成畸胎瘤，這可能導(dǎo)致不良反應(yīng)和治療不穩(wěn)定。

最近，北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科的王任直教授、包新杰教授和神經(jīng)內(nèi)科的萬新華教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊，進(jìn)行了一項名為“人源神經(jīng)干細(xì)胞（ANGE-S003）通過經(jīng)鼻黏膜移植治療帕金森病的安全性及初步療效評估的I期單中心開放標(biāo)簽劑量遞增臨床研究”。該研究成果已于2024年5月10日在《神經(jīng)學(xué)、神經(jīng)外科及精神病學(xué)雜志》（影響因子：11.1，中科院Q1/TOP）在線發(fā)表。

這是全球首個使用人源神經(jīng)干細(xì)胞通過經(jīng)鼻黏膜途徑治療帕金森病的臨床研究。

在這項首次針對帕金森病患者使用經(jīng)鼻神經(jīng)干細(xì)胞移植的臨床試驗中，通過經(jīng)鼻黏膜移植神經(jīng)干細(xì)胞的方式證明了其安全性和可靠性，參與者顯示出了很好的接受度。

鼻內(nèi)納米療法

盡管N2B具有提高腦生物利用度、減少酶降解和最大程度減少全身不良反應(yīng)等優(yōu)勢，但它也面臨著親水性藥物滲透性差、黏膜纖毛清除、酶降解和停留時間短等挑戰(zhàn)。新興納米載體代表了直接N2B給藥的一些最佳選擇。它們可以減少酶降解、增加腦吸收、延長停留時間并增強(qiáng)鼻腔滲透性。

此外，納米載體可以克服與鼻腔內(nèi)給藥相關(guān)的快速黏膜纖毛清除和酶降解，從而促進(jìn)藥物保留并到達(dá)目標(biāo)部位。多種納米載體已被用于鼻腔內(nèi)遞送PD藥物，包括膠束、納米乳劑 (NE)、脂質(zhì)納米顆粒 (NP)、聚合物納米顆粒和聚合物-脂質(zhì)混合納米顆粒。

鼻內(nèi)多肽療法在帕金森病模型中的應(yīng)用現(xiàn)狀

在此，我們回顧了過去二十年中用于鼻內(nèi)注射治療帕金森病的肽類藥物。

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）：BDNF屬于神經(jīng)營養(yǎng)因子家族，是一種對學(xué)習(xí)和記憶以及神經(jīng)元的存活、生長和靈活性至關(guān)重要的生長因子。BDNF的病理性失調(diào)在神經(jīng)退行性疾病中很常見，因此它是一種不確定的特定疾病的生物標(biāo)志物。然而，它越來越多地被認(rèn)可為疾病進(jìn)展的有效生物標(biāo)志物。有報道稱，PD患者的SN多巴胺能神經(jīng)元中BDNF蛋白水平顯著降低。大量研究表明，BDNF是一種治療藥物，既可以刺激PD患處多巴胺的產(chǎn)生，又可以防止DA神經(jīng)元退化。

膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子：GDNF是一種調(diào)節(jié)胚胎神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的營養(yǎng)因子，在中腦DA神經(jīng)元的分化中起關(guān)鍵作用。GDNF對維持神經(jīng)元形態(tài)和穩(wěn)態(tài)信號傳導(dǎo)模式至關(guān)重要，并已被證明可以保護(hù)DA神經(jīng)元免受毒性損傷。由于GDNF在SNDA神經(jīng)元的生長、再生和存活中起著關(guān)鍵作用，它已成為PD研究的重點。

胰島素/胰島素樣生長因子-2（IGF-2）：大腦中INI信號減少可導(dǎo)致大腦進(jìn)入INI抗性狀態(tài)，從而導(dǎo)致高血糖。它還可以增加活性氧 (ROS) 和氧化應(yīng)激的產(chǎn)生，從而加重炎癥和線粒體功能障礙，損害鈣信號，并增加ROS的產(chǎn)生。SN多巴胺能神經(jīng)元是最容易受到代謝應(yīng)激、氧化應(yīng)激和興奮性毒性影響的細(xì)胞之一。促進(jìn)INI的GLP-1激動劑對PD有效，表明INI信號傳導(dǎo)可能是一個重要的治療靶點。鼻腔內(nèi)給藥后數(shù)分鐘內(nèi)即可在腦脊液中檢測到INI，這表明鼻腔內(nèi)給藥是將INI直接輸送到腦實質(zhì)的實用方法。

肌肽：肌肽是一種具有強(qiáng)抗氧化特性的二肽，也可用作抗糖化劑、羰基清除劑、蛋白質(zhì)交聯(lián)抑制劑、血管調(diào)節(jié)劑和金屬離子螯合劑；它主要存在于嗅球和骨骼肌等興奮組織中，這些組織的濃度可達(dá)20mM。肌肽被肌肽酶水解成單個氨基酸。與其他抗氧化劑（如維生素和GSH）類似，肌肽水平會隨著年齡的增長而下降，在PD等病理條件下也會下降，因為肌肽酶的表達(dá)和活性會隨著年齡的增長而增加，包括PD患者。在飲用水 (DW) 中添加肌肽已被證明對AD小鼠模型有效，這表明DW可以減少神經(jīng)元內(nèi)淀粉樣蛋白-β的積累并改善線粒體功能。

salusin-β：salusin-β于2004年由Nojima等人首次發(fā)現(xiàn)，是一種高度保守的內(nèi)源性神經(jīng)肽，由20個氨基酸組成，參與心血管控制、氧化損傷、細(xì)胞因子活性和血管炎癥等多個過程。心臟和血漿等許多組織表達(dá)salusin-β，它通過上調(diào)IkBa/NF-kB信號通路來刺激炎癥。此外，salusin-β廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這表明除了在炎癥中發(fā)揮作用外，salusin-β可能還具有保護(hù)功能。

堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）：多功能生長因子bFGF，有時也稱為FGF-2，對神經(jīng)元具有根本性作用，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和運(yùn)作至關(guān)重要。研究表明，bFGF可以成功支持多個不同腦區(qū)中分散神經(jīng)元的存活，例如海馬、大腦皮層、紋狀體棘狀投射神經(jīng)元以及黑質(zhì)和紋狀體中的中腦DA神經(jīng)元。在PD大鼠模型中，bFGF促進(jìn)人骨髓MSCs分化為神經(jīng)元樣細(xì)胞譜系，抑制DA神經(jīng)元的丟失，增加DA移植物的生長密度和存活率。bFGF目前被認(rèn)為是治療PD的潛在神經(jīng)營養(yǎng)因子。

人源肽：導(dǎo)致帕金森病線粒體功能障礙的因素有很多，如線粒體生物生成減少、ROS生成增加、線粒體自噬和動力學(xué)缺陷、電子傳遞鏈（ETC）功能失常、鈣（Ca2+）失衡等。這些因素會損害幾種重要的細(xì)胞過程，并最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。

一種稱為人源素 (HN)的新肽由線粒體基因組編碼，通常稱為線粒體衍生肽 (MDP)。HNcDNA是從AD患者的神經(jīng)元中回收的。先前使用合成HN或其類似肽的研究已證明HN對許多疾病具有治療效果，包括AD、心血管疾病、和代謝紊亂。在PD中，治療已被證明在離體、體外和體內(nèi)模型中具有神經(jīng)保護(hù)作用。

對帕金森病患者進(jìn)行鼻內(nèi)治療的臨床研究現(xiàn)狀

目前，大多數(shù)治療帕金森氏癥的鼻內(nèi)應(yīng)用還處于動物模型階段；不過，一些藥物已用于臨床研究。通過文獻(xiàn)檢索，我們發(fā)現(xiàn)鼻內(nèi)應(yīng)用治療帕金森病患者的藥物和方法包括NeuroEPO、INI、GSH、去氨加壓素和鼻噴阿樸嗎啡等。

經(jīng)鼻應(yīng)用NeuroEPO

促紅細(xì)胞生成素 (EPO) 在組織氧合中起著重要作用；由于其抗凋亡和抗氧化特性，EPO可作為神經(jīng)保護(hù)劑。雖然EPO可以穿過BBB，但它具有高唾液酸含量，這使它免于肝臟降解，但也賦予紅細(xì)胞生成功能，導(dǎo)致血紅蛋白合成增加和血壓升高。NeuroEPO是一種新型重組EPO鼻用制劑，唾液酸含量低，沒有造血活性。它保留了神經(jīng)保護(hù)特性而沒有造血活性，使其成為一種卓越的神經(jīng)保護(hù)劑。

鼻內(nèi)應(yīng)用INI

INI對大腦的葡萄糖代謝至關(guān)重要，具有神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)調(diào)節(jié)特性。INI可增強(qiáng)健康成人和老年糖尿病患者的言語和視覺空間記憶。這種影響可能歸因于大腦前循環(huán)的局部血管舒張。對于患有AD和中度認(rèn)知障礙的患者，通過INI治療，視覺空間工作記憶和言語工作記憶均得到改善。

鼻腔內(nèi)應(yīng)用GSH

三肽還原GSH（γ-l-谷氨酰-半胱氨酰-甘氨酸）在細(xì)胞解毒、還原過氧化氫和消除ROS中發(fā)揮作用。它還可以儲存半胱氨酸、甘氨酸和谷氨酸。人們認(rèn)為，GSH缺乏會削弱細(xì)胞清除體內(nèi)廢物的能力，并削弱其對ROS、活性氮 (RNS) 和H2O2的抵抗力。與對照組相比，PD患者死后SN組織分析表明，疾病早期GSH水平較低。橫斷面調(diào)查揭示了全血GSH水平與PD臨床嚴(yán)重程度之間的關(guān)系。據(jù)報道，GSH的口服生物利用度較低；靜脈 (iv) GSH已用于兩項針對PD患者的臨床試驗，均報告運(yùn)動癥狀有所改善，但尚未證實療效。

去氨加壓素鼻腔給藥

患有自主神經(jīng)功能紊亂的PD患者可能有一系列癥狀，例如呼吸困難、瞳孔異常、體溫調(diào)節(jié)障礙、高血壓、直立性低血壓、胃腸不適和膀胱功能障礙。夜尿是PD患者最常見的臨床癥狀之一，經(jīng)常被忽視，但經(jīng)常影響睡眠質(zhì)量。

Suchowersky等人240通過鼻內(nèi)給藥去氨加壓素治療PD患者的夜尿癥狀。該研究招募了8名PD患者，完成試驗的5名患者的午夜排尿頻率在統(tǒng)計學(xué)和臨床上均顯著減少。服用去氨加壓素時，1名患者出現(xiàn)了意識模糊和低鈉血癥；然而，這些副作用在停藥后立即消失。因此，鼻內(nèi)給藥去氨加壓素可能是一種安全有效的PD患者夜尿治療方法。

鼻內(nèi)應(yīng)用阿撲嗎啡

阿撲嗎啡是一種廣譜DA激動劑，用于治療PD，對D1、D2和D3受體具有強(qiáng)效激動作用。體外研究已證明其具有多種功能，包括自由基清除、防止線粒體蛋白質(zhì)氧化、神經(jīng)營養(yǎng)作用、抗炎和抗凋亡特性。

皮下注射阿撲嗎啡已被批準(zhǔn)用于治療PD，特別適用于每天兩到三次可預(yù)測的停藥期、不可預(yù)測的停藥期、清晨運(yùn)動問題和餐后停藥期（無法通過調(diào)整口服抗帕金森病藥物緩解）的患者。

在過去的30年里，已經(jīng)積累了大量證據(jù)來驗證間歇性皮下注射阿撲嗎啡在緩解PD停藥期方面的臨床效果。

結(jié)論與未來展望

目前抗帕金森病藥物的腦可及性受到血腦屏障的限制，這是限制治療藥物輸送的不可避免的障礙。此外，其復(fù)雜的解剖結(jié)構(gòu)阻礙了帕金森病新治療方法的發(fā)展。鼻腔內(nèi)治療具有無創(chuàng)、方便、實用的優(yōu)勢，可使各種藥物分子、納米載體、肽和干細(xì)胞繞過血腦屏障到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而為帕金森病治療提供了一種無創(chuàng)有效的方法（圖1）。

未來的研究需要優(yōu)化方法，將帕金森病鼻腔治療從臨床前研究轉(zhuǎn)變?yōu)閺V泛的臨床應(yīng)用。根據(jù)負(fù)責(zé)任的專業(yè)人員和專家的共識，標(biāo)準(zhǔn)化的多中心隨機(jī)對照臨床試驗可以在具備必要能力的大型醫(yī)療中心有效地開展。

參考資料：Wen P, Ren C. Research progress on intranasal treatment for Parkinson’s disease. Neuroprotection. 2024; 1-21. doi:10.1002/nep3.42

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