介紹
慢性肝病嚴(yán)重威脅全球公共衛(wèi)生，全球每年約有200萬人死于慢性肝病，其中近一半為肝硬化（LC）患者，其次是病毒性肝炎和肝癌患者。
LC是由各種病因的慢性肝病發(fā)展而來的，包括乙型肝炎病毒（HBV）感染、丙型肝炎病毒（HCV）感染、飲酒（AC）、非酒精性脂肪性肝病和自身免疫性肝病。當(dāng)病情進(jìn)展不受控制時，這些病因累積成為LC，即慢性肝病的終末階段，其特征是壞死性炎癥和纖維化過程。
臨床上，由于缺乏適用的治療策略加上患者依從性差，大多數(shù)LC患者死于失代償?shù)腖C及其并發(fā)癥。肝移植是治療肝癌的有效策略，但受限于昂貴的治療費用以及免疫排斥、反復(fù)感染等安全問題的風(fēng)險。因此，制定有效的肝癌治療策略迫在眉睫。
間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 主要來源于早期發(fā)育的中胚層，廣泛存在于真皮、滑液、骨膜、血液、胎盤、羊水、絨毛、肌肉、牙髓、乳汁、臍帶和骨髓等多種機(jī)體組織中。MSC因具有高度的自我更新能力和多向分化潛能，在治療各種組織損傷疾病方面已獲得國際共識。與傳統(tǒng)治療方法相比，MSC移植療法的優(yōu)勢包括免疫原性低、免疫調(diào)節(jié)、歸巢到損傷部位、組織修復(fù)能力，以及倫理問題較少。
最近，大量動物研究證明了 MSC在治療LC方面的有效性、安全性和可行性。更重要的是，臨床試驗顯示，輸注MSCs可以改善肝功能指標(biāo)，且無明顯不良反應(yīng)。
此外，研究表明MSCs還可以改善肝癌并發(fā)癥，如腹水、肝性腦病、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎和肝功能衰竭?？傊?，MSC移植是肝癌治療的一種潛在策略。
近期，贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院干細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化分中心在國際期刊雜志”Stem Cell Res Ther“發(fā)表了間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化的療效和安全性：系統(tǒng)評價與薈萃分析的文獻(xiàn)綜述，綜述表明結(jié)果顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞輸注顯著改善了肝硬化患者的肝功能，MELD評分降低，ALB水平升高。值得注意的是，納入的研究均未報告顯著的不良反應(yīng)，這表明間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化是安全的。
在此，贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院干細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化分中心篩選并提取了臨床試驗中有關(guān)MSCs治療肝癌的數(shù)據(jù)，旨在通過系統(tǒng)評價和薈萃分析嚴(yán)格評估 MSC移植治療肝癌的療效和安全性。根據(jù)不同的治療時間、細(xì)胞類型和細(xì)胞劑量進(jìn)行亞組分析?？傊?，這些結(jié)果可能為MSC在LC治療中的臨床應(yīng)用提供建議。
目的
雖然間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化的療效和安全性已被多項研究證實，但目前間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化的臨床病例較少，且研究結(jié)果缺乏一致性，本文旨在系統(tǒng)探討間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化的療效和安全性。
方法
數(shù)據(jù)來源包括PubMed/Medline、Web of Science、EMBASE、Cochrane Library，時間范圍從建庫至2023年5月。文獻(xiàn)采用PICOS原則進(jìn)行篩選，然后進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價，評估偏倚風(fēng)險。最后提取各研究結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析。評估的結(jié)局指標(biāo)包括肝功能和不良事件。使用Review Manager 5.4進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。
結(jié)果
共有11項臨床試驗符合入選標(biāo)準(zhǔn)。匯總分析結(jié)果表明間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化后，主要指標(biāo)和次要指標(biāo)均有所改善。根據(jù)使用隨機(jī)效應(yīng)模型的亞組分析，與對照組相比，間充質(zhì)干細(xì)胞輸注顯著提高了2周、1個月、3個月和6個月的ALB水平，并顯著降低了1個月、2個月和6個月的MELD評分。此外，肝動脈注射有利于改善MELD評分和ALB水平。重要的是，所有納入的研究均未顯示任何嚴(yán)重不良反應(yīng)。
詳細(xì)結(jié)果
搜索結(jié)果
經(jīng)過對4個數(shù)據(jù)庫的系統(tǒng)搜索，我們共檢索到2599篇文章，其中PubMed436篇，Embase 747篇，Web of Science1354篇，Cochrane Library62篇。篩選重復(fù)后，剩下1747篇文章。閱讀標(biāo)題摘要后，1172篇文章因沒有相關(guān)主題而被排除，29篇文章是動物實驗?zāi)Ｐ停?04篇文章是先前的評論和薈萃分析，32項研究不是RCT，58篇文章不是以英文發(fā)表的，252篇可能符合條件的文章被納入。然而，當(dāng)查看全文時，216篇文章是沒有全文和相關(guān)數(shù)據(jù)的會議摘要，25項研究是沒有結(jié)果的臨床試驗注冊中心。因此，我們的薈萃分析納入了11篇文章。詳細(xì)的篩選和納入過程如圖1所示。
研究特點
納入的11項研究中，有2項研究分別招募了來自伊朗和韓國的患者。其余9項研究中有6項來自中國，3項來自埃及。所有研究均為隨機(jī)對照試驗。其中4項研究輸注了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs），其余研究則輸注了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）。所有研究的樣本量從10到111不等，發(fā)表于2011年至2023年。輸注途徑主要為靜脈輸注和肝動脈注射，總劑量從4×105到3.9×107細(xì)胞/kg不等。LC的病因主要是HBV/HCV。表?1介紹了所納入研究的詳細(xì)特征。
| 納入研究 | 學(xué)習(xí)時段 | 國家 | LC階段 | 設(shè)計 | 年齡(歲) | 患者（慢性/慢性） | 細(xì)胞類型 | 細(xì)胞劑量 | 總劑量/公斤體重（平均50公斤/人） | 給藥途徑 | 跟進(jìn) | 主要觀察指標(biāo) | 信用證原因 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Mohamadnejad 等人[ 23 ] | 2007.7–2010.8 | 伊朗 | ND | 隨機(jī)對照試驗 | 18–65 | 11, 14 | 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 195×107個細(xì)胞 | 3.9×107個細(xì)胞/千克 | 手臂肘靜脈 | 3、12個月 | MELD 評分、Child–Pugh 評分、ALB、INR、AST、ALT、 | 乙肝/丙肝 |
| 方等人[ 22 ] | 2013.5–2017.3 | 中國 | ND | 隨機(jī)對照試驗 | 18–75 | 53, 50 | 臍血干細(xì)胞 | （4.0–4.5）×108細(xì)胞，兩次 | （1.6～1.8）×107個細(xì)胞/千克 | 靜脈 | 2,4,8,12,24,36, 48周 | ALT、AST、ALB、TBIL、PT、MELD 核心、Child–Pugh 評分 | 乙型肝炎 |
| Suk 等人[ 26 ] | 2013.1–2015.11 | 韓國 | Child–Pugh BC | 隨機(jī)對照試驗 | 20–70 | 18，18，19 | 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 5×107細(xì)胞/ml 10ml兩次 | 1×107個細(xì)胞/千克 | 肝動脈 | 3、6個月 | AST、ALT、TBIL、ALP、GGT、INR、MELD 核心、Child–Pugh 評分、ALB | 交流 |
| Salama 等人[ 25 ] | 2010.6–2011.10 | 埃及 | ND | 隨機(jī)對照試驗 | 20–60 | 20，20 | 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 1×106細(xì)胞/kg體重單次 | 1×106細(xì)胞/千克 | 靜脈 | 2周，1，3，6個月 | 膽紅素、ALB、PC、INR、AST、ALT、 | 丙型肝炎病毒 |
| El-Ansary 等人[ 21 ] | ND | 埃及 | Child–Pugh C | 隨機(jī)對照試驗 | 30–60 | 10，15 | 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 1×106個細(xì)胞/公斤體重 | 1×106細(xì)胞/千克 | 靜脈 | 3.6個月 | ALB、TBIL、MELD 評分 | 丙型肝炎病毒 |
| 彭等[ 24 ] | 2005.5–2009.6 | 中國 | ND | 隨機(jī)對照試驗 | 15–75 | 105, 53 | 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 10毫升 | 英國 | 肝動脈 | 1,2,3,4,12, 24,36,48周 | ALT、ALB、TBIL、PT、MELD 評分 | 乙型肝炎 |
| 白等人[ 28 ] | 2009.3–2011.3 | 中國 | Child–Pugh BC | 隨機(jī)對照試驗 | ND | 15, 32 | BM-跨國公司 | 1.0–11.2 ×107細(xì)胞/毫升。10毫升/小時 | 英國 | 肝動脈 | 1周,1,3,6,12,24個月 | 總膽紅素、白蛋白 | 乙肝/丙肝 |
| Amer 等人[ 27 ] | 2008.10–2009.6 | 埃及 | Child–Pugh C | 隨機(jī)對照試驗 | 45–60 | 20，20 | 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 2×107個細(xì)胞，單次 | 4×105細(xì)胞/千克 | 肝動脈 | 2周，1，2，4，6個月 | Child–Pugh評分、MELD評分 | 丙型肝炎病毒 |
| 李等人[ 29 ] | 2010.11–2013.2 | 中國 | ND | 隨機(jī)對照試驗 | 18–75 | 72, 36 | 臍血干細(xì)胞 | ND | 英國 | ND | 3年、5年 | 3年和 5 年SR | ND |
| 石等人[ 30 ] | 2010.10–2017.10 | 中國 | ND | 隨機(jī)對照試驗 | 18–65 | 111, 108 | 臍血干細(xì)胞 | 5×105個細(xì)胞/公斤體重 | 5×105細(xì)胞/千克 | 靜脈 | 2、4、8、12、24、48周、24、48、60、75個月 | OSR，無HCC SR | 乙型肝炎 |
| 張等人[ 31 ] | ND | 中國 | ND | 隨機(jī)對照試驗 | 25–64 | 15, 30 | 臍血干細(xì)胞 | 5×105個細(xì)胞/公斤體重 | 5×105細(xì)胞/千克 | 靜脈 | 0、1、2、4、8、12、24、36、48周 | 總膽紅素、契尼、PTA、印度盧比 | 乙型肝炎 |
薈萃分析
共納入11篇符合條件的文章，采用隨機(jī)效應(yīng)模型和描述分析進(jìn)行薈萃分析，以MELD評分和ALB為主要指標(biāo)，ALT、AST、TBIL和INR為次要指標(biāo)，評價MSC對LC的療效，以不良事件（AE）為安全性指標(biāo)。
主要指標(biāo)
MELD評分
6項研究報告了MELD評分，MSC組174例患者，對照組232例患者，發(fā)現(xiàn)各研究的MELD評分尺度一致，因此選取WMD作為效果指標(biāo)（圖2）。六項研究的MELD評分顯示出統(tǒng)計學(xué)上顯著的效應(yīng)大小（圖2)。但為了探討各種因素對MSCs治療對MELD評分療效的影響，對MELD評分進(jìn)行了亞組分析。
ALB水平
7項研究報告了MSC組204例患者和對照組245例患者的ALB水平。由于研究間平均值差異較大。因此，采用隨機(jī)效應(yīng)模型作為效應(yīng)指標(biāo)（圖3）。森林圖結(jié)果顯示，兩組之間存在統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異（圖3）。為了探討各種因素對MSCs療效的影響，進(jìn)行了ALB水平的亞組分析（圖4）。
終末期肝病模型亞組
終末期肝病模型的時間亞組
為了探討MSC輸注對輸注后不同時間點MELD評分的影響，我們對MELD評分進(jìn)行了時間亞組分析（圖5）。匯總分析顯示，與對照組相比，MSC組MELD評分顯著降低。
終末期肝病模型給藥途徑亞組
納入文獻(xiàn)中MSC移植主要方式為靜脈注射和肝動脈注射，匯總分析顯示MSC組與對照組相比MELD評分明顯降低（圖6)。隨機(jī)效應(yīng)模型亞組分析顯示，MSC組肝動脈途徑MELD評分顯著降低。然而，靜脈亞組無統(tǒng)計學(xué)差異（圖6）。
白蛋白水平亞組
白蛋白水平時間亞組
為了探討MSC輸注對輸注后不同時間點ALB水平的影響，對ALB水平進(jìn)行了時間亞組分析。匯總分析顯示，與對照組相比，MSC組的ALB水平顯著改善（圖7）。?隨機(jī)效應(yīng)模型亞組分析顯示，MSC組2周、1個月、3個月和6個月的ALB水平均顯著升高。而兩組間比較，1周和12個月均無統(tǒng)計學(xué)差異（圖7）。
給藥途徑白蛋白水平亞組
納入文獻(xiàn)中，MSC移植主要方式包括靜脈注射和肝動脈注射。匯總分析顯示，與對照組相比，MSC組ALB水平顯著升高（圖8）。隨機(jī)效應(yīng)模型亞組分析顯示，MSC組顯著升高肝動脈途徑ALB水平。然而，靜脈亞組無統(tǒng)計學(xué)差異（圖8）。
白蛋白水平疾病亞組原因
為了探討不同病因?qū)﹂g充質(zhì)干細(xì)胞療效的影響。我們對ALB水平進(jìn)行了病因亞組分析（圖9）。數(shù)據(jù)顯示，無論是HBV-HCV組，還是AC組，治療組的ALB水平與對照組均無?統(tǒng)計學(xué)差異。發(fā)現(xiàn)兩種病因之間存在顯著的異質(zhì)性（圖9）。
白蛋白水平劑量亞組
為了探討不同細(xì)胞劑量對間充質(zhì)干細(xì)胞療效的影響，我們對ALB水平進(jìn)行了劑量亞組分析（圖10)。根據(jù)注射的細(xì)胞總數(shù)，將研究分為兩個等級：低劑量（1×106個細(xì)胞/千克）和高劑量（1.0×107–3.9×107個細(xì)胞/千克）。匯總分析顯示，與對照組相比，MSC組ALB水平無顯著升高。采用隨機(jī)效應(yīng)模型的亞組分析顯示，低劑量亞組的ALB水平顯著升高，但高劑量亞組的ALB水平?jīng)]有顯著升高（圖10）。
次要指標(biāo)
ALT水平
在本系統(tǒng)評價中，5項研究報告了MSC組157名患者和對照組220名患者的ALT水平。薈萃分析顯示，兩組之間的匯總效應(yīng)大小不顯著。我們進(jìn)行了亞組分析以使結(jié)論更加準(zhǔn)確。對于ALT水平的時間亞組，匯總分析顯示ALT水平?jīng)]有差異。同樣，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行的亞組分析表明，2周、1 個月、3個月、12個月內(nèi)均無顯著差異。
AST水平
在本薈萃分析中，4項研究報告了MSC組98例患者和對照組100例患者的AST水平。森林圖結(jié)果顯示，兩組之間沒有統(tǒng)計學(xué)上顯著差異。我們進(jìn)行了亞組分析以使結(jié)論更加準(zhǔn)確。對于AST水平的時間亞組，匯總分析顯示兩組之間沒有差異。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，兩組在2周、1個月、3個月和6個月。
TBIL水平
6項研究報告了MSC組193名患者和對照組234名患者的TBIL水平。數(shù)據(jù)顯示，兩組之間沒有統(tǒng)計學(xué)上顯著差異。為了使結(jié)論更準(zhǔn)確，我們進(jìn)行了亞組分析。對于TBIL水平的時間亞組，匯總分析顯示，與對照組相比，MSC組的TBIL水平顯著降低。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行亞組分析顯示，MSC組1個月、3個月和6個月的 TBIL水平均顯著改善?。但兩組間比較顯示，1周，2周和12個月均未發(fā)現(xiàn)顯著變化。
INR水平
3項研究報告了MSC組48名患者和對照組47名患者的INR水平。數(shù)據(jù)顯示，兩組之間無統(tǒng)計學(xué)顯著差異。由于3項研究的隨訪時間點不一致，無法進(jìn)行INR時間亞組分析。
不良事件評估
安全性應(yīng)是MSCs治療后的主要考慮因素。我們評估了治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)。嚴(yán)重不良反應(yīng)很少見，最常見的情況是發(fā)燒，常規(guī)退燒藥可緩解。
結(jié)論
研究結(jié)果顯示間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化是有效且安全的，可改善肝硬化患者的肝功能（如MELD評分下降、ALB水平升高），對肝硬化并發(fā)癥及肝細(xì)胞癌的發(fā)生有保護(hù)作用。雖然亞組分析結(jié)果可為臨床治療間充質(zhì)干細(xì)胞的選擇提供參考，但仍需大量高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗驗證。
參考資料：Lu W, Qu J, Yan L, Tang X, Wang X, Ye A, Zou Z, Li L, Ye J, Zhou L. Efficacy and safety of mesenchymal stem cell therapy in liver cirrhosis: a systematic review and meta-analysis. Stem Cell Res Ther. 2023 Oct 20;14(1):301. doi: 10.1186/s13287-023-03518-x. PMID: 37864199; PMCID: PMC10590028.
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