SCI患者在受傷水平以下會(huì)完全或部分喪失運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能，并出現(xiàn)不同程度的腸道和膀胱失禁、性功能障礙、自主神經(jīng)反射異常、痙攣和神經(jīng)源性疼痛。

TBI和SCI在急性期早期（0-2天）導(dǎo)致細(xì)胞壞死。神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的原發(fā)性變性是由于組織中的神經(jīng)和血管結(jié)構(gòu)因撕裂、出血、缺血、水腫和血腦屏障或血脊髓屏障受損而破壞所致。在急性期，會(huì)出現(xiàn)第一波炎癥細(xì)胞，然后在亞急性期（2-14天）發(fā)生繼發(fā)性變性。繼發(fā)性變性是由細(xì)胞成分的釋放、急性炎癥和缺血引發(fā)的。一系列退化過(guò)程（例如活性氧的釋放、谷氨酸毒性、促凋亡細(xì)胞因子的釋放）會(huì)導(dǎo)致進(jìn)行性退化。因繼發(fā)性變性造成的組織損失通常超過(guò)原發(fā)性變性。這與大多數(shù)治療策略有關(guān)，因?yàn)槿绻A(yù)防退化級(jí)聯(lián)，受影響的組織有可能得到挽救。

因此，它們很難成為治療目標(biāo)。然而，在慢性期，環(huán)境主要是有害的，這使得開(kāi)發(fā)不干擾內(nèi)源性修復(fù)機(jī)制的療法（包括細(xì)胞療法）變得更加容易。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷的部位

討論細(xì)胞治療策略時(shí)，組織病變的位置至關(guān)重要。脊髓損傷主要是一種局部損傷，而中度至重度創(chuàng)傷性腦損傷是一種多灶性損傷，影響大腦的整個(gè)范圍，并有多個(gè)退化部位（圖1）。

與SCI類(lèi)似，TBI的損傷部位也有局部損傷（“撞擊”），導(dǎo)致原發(fā)性和繼發(fā)性退化。然而，TBI的退化挫傷部位往往更多，而且通常發(fā)生在原發(fā)性挫傷的對(duì)側(cè)（“對(duì)沖”），因?yàn)榇竽X會(huì)撞擊顱骨內(nèi)表面并發(fā)生變形。顱骨的撞擊導(dǎo)致壓力波迅速穿過(guò)大腦，導(dǎo)致對(duì)沖部位出現(xiàn)明顯的負(fù)壓，即所謂的對(duì)沖空化，從而導(dǎo)致廣泛的退行性變化。

此外，由有害的加速/減速力和神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)結(jié)構(gòu)剪切引起的彌漫性軸突損傷 (DAI) 會(huì)導(dǎo)致白質(zhì)發(fā)生廣泛的退行性變化，通常與長(zhǎng)時(shí)間昏迷有關(guān)。因此，嚴(yán)重TBI后的死亡率相對(duì)較高，而SCI患者通?？梢源婊睢Ｖ匾氖?，TBI和SCI中的組織損失是原發(fā)性和繼發(fā)性退化的綜合結(jié)果。

在嚴(yán)重TBI中，通常有多個(gè)實(shí)質(zhì)損傷區(qū)域，原發(fā)性變性位于撞擊部位（1）

以及通常與撞擊相反的其他部位（2）。

除了因原發(fā)性變性導(dǎo)致的細(xì)胞全壞死外，靠近原發(fā)性變性的受損組織中還發(fā)生繼發(fā)性變性，表現(xiàn)為軸突損傷（3）和神經(jīng)元凋亡和壞死。在更遠(yuǎn)處的白質(zhì)中，DAI伴有軸突變性（3）

或脫髓鞘（4）。

相反，即使是嚴(yán)重的 SCI 也主要局限于一個(gè)部位，中央?yún)^(qū)域全壞死，經(jīng)過(guò)該區(qū)域的上升和下降軸突變性（5）

繼發(fā)性變性發(fā)生在相鄰組織中。受逆行變性影響的軸突，病變核心附近的大量軸突表現(xiàn)出廣泛的脫髓鞘（6）

中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷的潛在細(xì)胞療法

中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷是目前無(wú)法治愈的疾病，哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的再生潛力有限。由于干細(xì)胞具有自我更新和分化為多種細(xì)胞譜系的潛力，干細(xì)胞療法已成為開(kāi)發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷治療的主要策略之一。但哪種療法最有潛力呢？在干細(xì)胞治療領(lǐng)域，有兩種主要策略得到了廣泛的研究：

（1）干細(xì)胞/祖細(xì)胞移植（外源性）和

（2）招募常駐干細(xì)胞和祖細(xì)胞（內(nèi)源性）。由于大多數(shù)研究集中在急性/亞急性期，我們將首先討論在此階段進(jìn)行的不同干細(xì)胞療法的優(yōu)缺點(diǎn)，然后討論慢性損傷的治療方法。

干細(xì)胞移植治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷的疾病

30多年來(lái)，細(xì)胞移植作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷的一種可能治療方法已被廣泛研究。潛在的假設(shè)是，移植細(xì)胞

(1) 分化為功能性神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、替代丟失的組織并恢復(fù)功能網(wǎng)絡(luò)，或

(2) 提供抑制退化、修復(fù)受損中樞神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境或增強(qiáng)再生的因子（圖2）。

正如我們將在下文中討論的那樣，干細(xì)胞和祖細(xì)胞理論上可以通過(guò)多種機(jī)制使受損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受益。神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 和神經(jīng)祖細(xì)胞 (NPC) 已被證明可以分化和替換丟失的細(xì)胞。釋放生長(zhǎng)因子以提高宿主細(xì)胞在受傷后的存活率和/或增強(qiáng)再生是干細(xì)胞的共同特征，調(diào)節(jié)免疫機(jī)制的能力也是如此。為了繼續(xù)開(kāi)發(fā)更有效的細(xì)胞療法，重要的是理清不同的作用機(jī)制，并確定哪些機(jī)制對(duì)治療效果很重要。

源自胚胎干細(xì)胞 (ESC)、誘導(dǎo)性多能細(xì)胞 (iPSC) 和胚胎胎兒腦的 NPC均具有這種影響。源自這些來(lái)源的所有NPC均具有分化為神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的能力。

所有研究的干細(xì)胞/祖細(xì)胞都具有表達(dá)和可能/已證實(shí)釋放各種生長(zhǎng)因子 (1) 的共同點(diǎn)，內(nèi)源性星形膠質(zhì)細(xì)胞 (2) 也會(huì)出現(xiàn)這種情況。生長(zhǎng)因子的釋放可以支持受損的神經(jīng)元 (3) 并增強(qiáng)軸突再生 (4)。來(lái)自分化NPC的神經(jīng)元有可能連接受傷區(qū)域，在退化區(qū)域傳遞神經(jīng)元信號(hào) (5)，而NPC衍生的少突膠質(zhì)細(xì)胞可以使脫髓鞘軸突重新髓鞘化 (6)。所有內(nèi)源性細(xì)胞均以灰色表示，而移植的NPC及其分化后代則根據(jù)細(xì)胞類(lèi)型以顏色表示。

治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷的干細(xì)胞有哪些？

• 胚胎和胎兒神經(jīng)干細(xì)胞和祖細(xì)胞
• 誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSC)
• 間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷中募集內(nèi)源性干細(xì)胞和祖細(xì)胞

盡管已開(kāi)展的移植研究為中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷提供了一些有希望的結(jié)果，但諸如手術(shù)并發(fā)癥、長(zhǎng)期免疫抑制、倫理問(wèn)題、腫瘤形成等問(wèn)題仍然存在。

近年來(lái)，成人內(nèi)源性NSC和NPC及其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)再生中的作用的發(fā)現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷后的治療提供了另一種策略。在成年哺乳動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，來(lái)自大腦和脊髓離散區(qū)域的細(xì)胞可以在體外自我更新并分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，這表明在發(fā)育期之后中樞神經(jīng)系統(tǒng)中仍存在NSC（圖3）。

由于缺乏合適的工具，以前很難確定哪些細(xì)胞類(lèi)型具有干細(xì)胞潛能，以及不同的神經(jīng)祖細(xì)胞如何促進(jìn)SCI和TBI后的恢復(fù)。自2005年以來(lái)，可以使用基于Cre/loxP系統(tǒng)的譜系追蹤技術(shù)在體內(nèi)對(duì)不同的NSC和NPC進(jìn)行基因標(biāo)記，以確定它們的來(lái)源和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的潛力。

大腦中的內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞和祖細(xì)胞

在成人大腦中，內(nèi)源性NSC主要位于海馬的SVZ和SGZ。這些NSC在健康條件下有助于成人神經(jīng)發(fā)生。TBI后，SVZ中的NSC可以在體外被激活進(jìn)行自我更新但可能對(duì)SVZ的增殖擴(kuò)張沒(méi)有顯著貢獻(xiàn)，并且主要分化為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞而不是神經(jīng)元。一些實(shí)驗(yàn)研究表明，實(shí)驗(yàn)性TBI后海馬神經(jīng)發(fā)生增加，這似乎對(duì)海馬的反應(yīng)性可塑性以及TBI后的認(rèn)知恢復(fù)很重要。

脊髓內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞和祖細(xì)胞

與大腦相反，在正?；蚴軅牟溉閯?dòng)物脊髓中沒(méi)有明顯的神經(jīng)發(fā)生證據(jù)。使用譜系追蹤小鼠模型，發(fā)現(xiàn)中央管內(nèi)壁的室管膜細(xì)胞在體外可以自我更新并分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞，但在健康條件下在體內(nèi)增殖率較低。然而，脊髓損傷后，室管膜細(xì)胞大量增殖，分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞（但不會(huì)分化為神經(jīng)元），并遷移到病變部位促進(jìn)傷口愈合。因此，調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞或內(nèi)源性NSC可以作為潛在的治療方法。

通過(guò)基因操作阻斷脊髓損傷后的室管膜細(xì)胞增殖，研究表明，室管膜細(xì)胞對(duì)于脊髓修復(fù)至關(guān)重要，因?yàn)樗兄谏窠?jīng)膠質(zhì)瘢痕形成和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的分泌。在人類(lèi)中，室管膜細(xì)胞從幼年到成熟成人也表現(xiàn)出NSC 特征。這些研究表明，無(wú)論SCI患者的年齡如何，都可以針對(duì)室管膜細(xì)胞進(jìn)行再生。

時(shí)間和地點(diǎn)

細(xì)胞療法中的兩個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題是“何時(shí)？”和“在哪里？”何時(shí)治療與治療時(shí)間窗口有關(guān)，這取決于所討論療法的主要治療效果。

大多數(shù)細(xì)胞移植研究都是在TBI或SCI的急性或亞急性期進(jìn)行的。然而，有許多理由需要更多地關(guān)注慢性治療。處于急性/亞急性期的患者可能在醫(yī)學(xué)上不穩(wěn)定，無(wú)法接受侵入性治療，并且可能沒(méi)有認(rèn)知能力或情緒狀態(tài)來(lái)決定潛在的危險(xiǎn)治療。

患者在前6-12個(gè)月內(nèi)會(huì)自發(fā)好轉(zhuǎn)，因此急性干預(yù)研究必須包括大量患者才能檢測(cè)出顯著的效果，最好是假治療對(duì)照。對(duì)于急性和亞急性治療，沒(méi)有足夠的時(shí)間從患者體內(nèi)體外擴(kuò)增iPSC衍生的NPC。對(duì)于處于慢性期且癥狀更穩(wěn)定的患者研究，治療組可以小得多，但統(tǒng)計(jì)能力相似。慢性研究的后勤工作也簡(jiǎn)單得多。

“在哪里？”這個(gè)問(wèn)題很難回答。幾乎沒(méi)有研究解決這個(gè)問(wèn)題，而且細(xì)胞移植的部位在不同研究中差異很大。在少數(shù)研究中，細(xì)胞是全身給藥的，但在實(shí)驗(yàn)研究中，NPC通常被注射到實(shí)質(zhì)中。不幸的是，在許多研究中，細(xì)胞被注射到幾個(gè)部位，而沒(méi)有對(duì)不同移植部位的治療效果進(jìn)行比較。

不幸的是，這個(gè)問(wèn)題也是許多臨床試驗(yàn)中關(guān)注的問(wèn)題。例如，在已發(fā)表的SCI中MSC臨床試驗(yàn)中，使用的注射次數(shù)不同，有的在病變區(qū)域內(nèi)和/或上方注射，有的在椎管內(nèi)和鞘內(nèi)細(xì)胞注射相結(jié)合，甚至椎管內(nèi)和靜脈注射相結(jié)合，因此很難得出與植入部位相關(guān)的機(jī)制結(jié)論。雖然植入細(xì)胞的遷移可能會(huì)使實(shí)際注射部位變得不那么重要，但為了臨床轉(zhuǎn)化，如果可以使用標(biāo)準(zhǔn)化的注射方案將是有利的，而且顯然需要對(duì)不同的注射方案進(jìn)行比較的研究。

結(jié)論

經(jīng)過(guò)數(shù)十年的研究，中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷仍然無(wú)法治愈。然而，大量已發(fā)表的研究表明，細(xì)胞療法有可能改變這種情況，從而回答了“為什么？”這個(gè)問(wèn)題。

我們繼續(xù)看到重要的進(jìn)展，從而更深入地了解所涉及的過(guò)程。在急性-亞急性嚙齒動(dòng)物研究中，移植外源干細(xì)胞或調(diào)節(jié)內(nèi)源干細(xì)胞和祖細(xì)胞已被證明可以保護(hù)處于危險(xiǎn)中的組織、補(bǔ)償細(xì)胞損失、修復(fù)神經(jīng)回路并促進(jìn)功能恢復(fù)。

干細(xì)胞療法為治療目前無(wú)法治愈的腦和脊髓創(chuàng)傷提供了可能性。干細(xì)胞有可能減輕急性亞急性階段的初始損傷，并替代慢性損傷中丟失的組織。不同類(lèi)型的外源干細(xì)胞可以在細(xì)胞培養(yǎng)中產(chǎn)生并移植到選定區(qū)域，并且有對(duì)損傷有反應(yīng)并可用于治療的內(nèi)源性干細(xì)胞。在我們的綜述中，我們描述了最近的進(jìn)展，以及我們認(rèn)為研究應(yīng)該關(guān)注的內(nèi)容。

參考資料：Xiaofei Li, Erik Sundstr?m, Stem Cell Therapies for Central Nervous System Trauma: The 4 Ws—What, When, Where, and Why,?Stem Cells Translational Medicine, Volume 11, Issue 1, January 2022, Pages 14–25,?https://doi.org/10.1093/stcltm/szab006

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