盡管雙相情感障礙和重度抑郁癥等情緒障礙在全球普遍存在，但其發(fā)病機(jī)制在很大程度上仍被誤解。情緒穩(wěn)定劑和抗抑郁藥雖然對(duì)某些人有用且有效，但對(duì)這些疾病患者的反應(yīng)率并不高。對(duì)這些藥物反應(yīng)不佳的原因之一是患者的異質(zhì)性，即與遺傳學(xué)、病因?qū)W和環(huán)境有關(guān)的患者特征的多樣性會(huì)影響治療。

在過(guò)去二十年里，新型誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）研究和技術(shù)使人源腦細(xì)胞成為研究人類疾病的新模型，有助于解釋患者的差異。人類iPSC技術(shù)是一種新興工具，可用于更好地了解這些疾病的分子機(jī)制，同時(shí)也是測(cè)試新型療法和現(xiàn)有藥物的平臺(tái)。

本文獻(xiàn)綜述介紹了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)在雙相情感障礙和重度抑郁障礙模型中的應(yīng)用、治療這些障礙的常用藥物、過(guò)去發(fā)表的針對(duì)無(wú)應(yīng)答患者的新型患者衍生替代治療方法，以及從這些模型中獲得的新數(shù)據(jù)。

介紹

2006年，山中伸彌和他的研究生高橋和俊發(fā)現(xiàn)了如何將小鼠成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）。隨后不久，研究人員又發(fā)現(xiàn)人類皮膚細(xì)胞也可以重編程為iPSCs。

隨著時(shí)間的推移，研究人員能夠?qū)?mark style="background-color:rgba(0, 0, 0, 0);color:#0374b6" class="has-inline-color">人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）誘導(dǎo)分化成其他細(xì)胞類型，如神經(jīng)元祖細(xì)胞（NPCs）和神經(jīng)元，為研究特定疾病（如重度抑郁障礙（MDD）或雙相情感障礙（BD））的神經(jīng)疾病發(fā)病機(jī)制和目標(biāo)細(xì)胞類型提供了工具。

通常無(wú)法獲得的細(xì)胞，如情緒障礙患者的神經(jīng)元，現(xiàn)在可以利用源自血液和皮膚等體細(xì)胞組織的iPSC重編程技術(shù)生成。由于對(duì)情緒障礙的細(xì)胞和分子病理學(xué)缺乏了解，導(dǎo)致診斷工具效率低下，患者無(wú)法獲得現(xiàn)有的治療方案。

iPSC技術(shù)有助于探索這些疾病的分子機(jī)制和病因，并對(duì)替代治療方法進(jìn)行無(wú)創(chuàng)測(cè)試。使用源自患者的細(xì)胞作為人類疾病模型，可促進(jìn)探索替代治療方案，以治療那些對(duì)傳統(tǒng)藥物治療無(wú)反應(yīng)或不能耐受的患者。對(duì)于情緒障礙而言，由于患者的多樣性和基因組學(xué)相關(guān)因素，藥物反應(yīng)性可能存在很大差異。利用源自患者的iPSC模型探索這些差異有助于闡明藥物療效，了解與用于個(gè)體化治療情緒障礙的藥物相關(guān)的細(xì)胞通路。 

本綜述探討了使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)研究雙相情感障礙和重度抑郁癥細(xì)胞病理學(xué)的歷史，以及使用常見(jiàn)藥物治療這些疾病的研究（圖1和表1、表2）。

雙相情感障礙 (BD)

雙相情感障礙（BD）是一種精神病學(xué)診斷，適用于持續(xù)出現(xiàn)情緒波動(dòng)和躁狂、躁郁和重度抑郁發(fā)作等癥狀的人。它通常被描述為一種情緒障礙，主要分為兩種類型：I型和II型。I型與較高的躁狂發(fā)作發(fā)生率相關(guān)，而II型則強(qiáng)調(diào)較高的抑郁發(fā)作可能性。

在診斷上，雙相情感障礙還有其他亞型，如物質(zhì)/藥物誘發(fā)的雙相情感障礙和周期性雙相情感障礙。躁郁癥影響著數(shù)百萬(wàn)人，約占全球人口的2%。躁郁癥被認(rèn)為會(huì)在個(gè)體發(fā)育的早期影響神經(jīng)元的正常成熟，盡管報(bào)告的平均發(fā)病年齡約為20歲。

迫切需要找到可行的雙相情感障礙診斷和治療替代方案，因?yàn)殡p相情感障礙可能導(dǎo)致比情緒波動(dòng)和抑郁發(fā)作更嚴(yán)重的健康并發(fā)癥?；加须p相情感障礙的人在青年和成年期患心血管疾病的可能性更高以及導(dǎo)致糖尿病和高血壓的慢性炎癥。雙相情感障礙還會(huì)損害認(rèn)知能力，包括記憶力、反應(yīng)時(shí)間和執(zhí)行功能。

抗精神病藥物也與雙相情感障礙患者的認(rèn)知障礙有關(guān)這些損傷會(huì)導(dǎo)致殘疾，對(duì)個(gè)人造成不利影響，影響個(gè)人生活的經(jīng)濟(jì)、家庭和社會(huì)方面。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于那些患有雙相情感障礙的人來(lái)說(shuō)，從癥狀出現(xiàn)到獲得診斷和治療方案之間的時(shí)間間隔約為五年。

躁郁癥與遺傳和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素相關(guān)，如家族病史和童年創(chuàng)傷。躁郁癥也是遺傳率最高的精神疾病，發(fā)病率約為85%。對(duì)有躁狂癥病史的家庭進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素與躁狂癥的發(fā)展有關(guān)。這些遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素并不是雙相情感障礙的明確生物標(biāo)志物，但卻提供了對(duì)該疾病的病因和發(fā)病機(jī)制的深入了解，指出了該疾病在神經(jīng)元發(fā)育過(guò)程中的早期作用。躁郁癥在大腦中的表現(xiàn)似乎依賴于涉及細(xì)胞信號(hào)通路、鈣信號(hào)、炎癥反應(yīng)、組蛋白和免疫通路以及微RNA和激素通路的基因失調(diào)。

在下一節(jié)中，我們將討論雙相情感障礙的iPSC模型案例研究，并在使用以人為本的方法對(duì)情緒障礙進(jìn)行建模的更大框架下對(duì)這些研究進(jìn)行背景分析，以及這些研究如何解決雙相情感障礙治療、發(fā)病機(jī)制和神經(jīng)生物學(xué)方面的認(rèn)識(shí)差距。

01利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞建立雙相情感障礙模型

Chen等人的論文是利用iPSCs建立BD模型的首批研究之一。他們研究了一組確診為BD患者的iPSCs的發(fā)育途徑和細(xì)胞行為，并與健康人進(jìn)行了對(duì)比，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組神經(jīng)元相比，患者來(lái)源的神經(jīng)元表達(dá)了更多的膜受體和離子控制基因。這些基因的失調(diào)會(huì)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的功能和鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，這進(jìn)一步證明了建立模型以研究受該疾病影響的發(fā)育途徑的必要性。

隨后的一項(xiàng)研究支持了之前的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，BD患者的離子通道表達(dá)增加，患者的NPCs和神經(jīng)細(xì)胞在Wnt和GSK3信號(hào)通路中顯示出變化。

一些證據(jù)表明，炎癥信號(hào)傳遞失衡與BD之間存在聯(lián)系。BD患者患有心血管疾病、糖尿病和與免疫相關(guān)的 “代謝綜合征 “等炎癥并發(fā)癥的比例較高。

Vadodaria等人比較了一組健康人和BD患者的整個(gè)轉(zhuǎn)錄組，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，BD患者iPSC衍生的星形膠質(zhì)細(xì)胞中白細(xì)胞介素-6（IL-6）這種促炎癥細(xì)胞因子上調(diào)。隨后，BD星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)另一種促炎細(xì)胞因子–白細(xì)胞介素-1b（IL-1b）的反應(yīng)顯示了對(duì)炎癥的獨(dú)特轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，IL-6的分泌進(jìn)一步增加，直接對(duì)共培養(yǎng)神經(jīng)元的活性產(chǎn)生了負(fù)面影響。

這些研究支持這樣一種假設(shè)，即在BD患者的早期胎兒大腦發(fā)育過(guò)程中，炎癥系統(tǒng)相關(guān)基因的表達(dá)會(huì)發(fā)生失調(diào)，從而導(dǎo)致神經(jīng)元功能受損。這些發(fā)現(xiàn)共同凸顯了研究抗炎化合物作為BD輔助治療方法的巨大潛力。

我們的結(jié)果表明，IL-1b或TNF-a促炎刺激物增加了對(duì)照組和BD組中表達(dá)IL-6的星形膠質(zhì)細(xì)胞的百分比，而芹菜素治療可逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象（圖2B和2C）。如之前觀察到的，雙相情感障礙星形膠質(zhì)細(xì)胞的促炎反應(yīng)明顯高于對(duì)照組（圖2B和2C）。這些數(shù)據(jù)為探索抗炎化合物作為治療雙相情感障礙的補(bǔ)充治療方法提供了令人信服的證據(jù)。

圖2：芹菜素更有效地減弱了BD患者iPSC衍生星形膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。

02利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞了解鋰治療雙相情感障礙的方法

鋰 (Li) 是一種常用的處方情緒穩(wěn)定劑，已用于治療躁郁癥超過(guò)70年，但在iPSC建模之前，研究人員尚不清楚它如何減少某些雙相情感障礙患者的躁狂發(fā)作的機(jī)制。

Malhi等人的BD的iPSC模型表明，鋰在某些患者中起作用，因?yàn)樗梢酝炀燃?xì)胞水平上關(guān)鍵過(guò)程的失調(diào)。

重要的是，對(duì)鋰治療有反應(yīng)的BD神經(jīng)元系子集來(lái)自在臨床環(huán)境中也對(duì)鋰治療有反應(yīng)的BD患者，這證實(shí)了患者的藥物反應(yīng)可以在體外疾病建模環(huán)境中使用患者衍生的細(xì)胞重現(xiàn)。

總結(jié)：由于鋰對(duì)某些BD患者有效，但對(duì)其他患者無(wú)效，當(dāng)用鋰治療時(shí)，只有對(duì)鋰有反應(yīng)者得以挽救。此外，與對(duì)照NPC相比，BD NPC中具有高線粒體膜電位 (MMP) 的細(xì)胞較少，這表明細(xì)胞活力是鋰反應(yīng)的一個(gè)重要方面。使用iPSC模擬鋰反應(yīng)途徑已被證明有助于拼湊雙相情感障礙所涉及的機(jī)制和該疾病的治療。BD的IPSC模型還強(qiáng)調(diào)了對(duì)治療該疾病的某些處方藥（如鋰）沒(méi)有反應(yīng)的人群。

03探索使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞治療雙相情感障礙的替代療法

雖然鋰有助于減少躁狂發(fā)作的發(fā)生，但它的副作用可能會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期的胃腸道損傷，并且該藥物對(duì)患有急性躁郁癥（一種不太嚴(yán)重的BD表現(xiàn)）的患者有效。此外，一旦患者接受診斷治療，他們可能不會(huì)出現(xiàn)癥狀減輕，因?yàn)樗幬锏挠行砸蜻z傳學(xué)和神經(jīng)生物學(xué)的不同而不同。因此，迫切需要探索除鋰之外的替代藥物及其對(duì)BD患者的影響。

使用iPSC使研究人員能夠在不對(duì)患者造成潛在傷害或負(fù)擔(dān)的情況下測(cè)試藥物的有效性，并為探索治療BD的其他藥物提供體外見(jiàn)解。例如，一項(xiàng)研究觀察了線粒體呼吸以及三種情緒穩(wěn)定劑（鋰、丙戊酸鈉和拉莫三嗪）對(duì)鋰應(yīng)答者、鋰無(wú)應(yīng)答者和未接受治療者的iPSC模型的影響。這三種藥物都誘導(dǎo)了一種轉(zhuǎn)錄特征，主要在核糖體和氧化磷酸化途徑中得到增強(qiáng)。

研究人員指出，接受鋰治療的響應(yīng)者NPC具有更好的耗氧率。當(dāng)暴露于丙戊酸時(shí)，未接受治療的NPC表現(xiàn)出最大呼吸和儲(chǔ)備能力，從而產(chǎn)生更好的耗氧率。

一項(xiàng)研究博爾托拉斯奇等人發(fā)表了一份報(bào)告，利用iPSC衍生的神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞，通過(guò)在接觸BD藥物后產(chǎn)生基因表達(dá)特征來(lái)篩選與BD相關(guān)的靶基因，并發(fā)現(xiàn)曲美他嗪在他們的分析中是合適的匹配。

眾所周知，這種藥物可以作用于人體的代謝過(guò)程，并有增加三磷酸腺苷 (ATP) 產(chǎn)生的趨勢(shì)，ATP被認(rèn)為是BD缺陷的一個(gè)組成部分。已發(fā)表的研究報(bào)告稱，BD患者的線粒體呼吸功能存在異常，已知該通路受曲美他嗪的影響。盡管Bortolasci及其同事并未嚴(yán)格重現(xiàn)iPSC模型中的藥物暴露情況，但研究團(tuán)隊(duì)能夠證明，接觸曲美他嗪可減輕大鼠的BD樣癥狀，顯示出iPSC建模有望解決BD治療計(jì)劃中的差距。

一些研究呼吁使用iPSC模型，強(qiáng)調(diào)了探索BD替代療法的必要性和實(shí)用性。這些模型提供了寶貴的見(jiàn)解，讓我們了解情緒穩(wěn)定劑反應(yīng)的信號(hào)通路，以及鋰反應(yīng)者和無(wú)反應(yīng)者在細(xì)胞過(guò)程中存在的差異，例如線粒體呼吸。

重度抑郁癥（MDD）

重度抑郁癥給個(gè)人帶來(lái)的成本和負(fù)擔(dān)非常大，但最緊迫的可能是，MDD是一些國(guó)家自殺的主要原因。MDD的傳統(tǒng)診斷過(guò)程始于患者被轉(zhuǎn)診給有執(zhí)照的專業(yè)人士，診斷依據(jù)是患者情緒變化和抑郁發(fā)作時(shí)間超過(guò)14天。這些發(fā)作極有可能在人的一生中反復(fù)發(fā)生，但可以通過(guò)藥物、治療和其他綜合和持續(xù)的醫(yī)療干預(yù)來(lái)緩解。

全球研究表明，青春期后女性患MDD的可能性是男性的兩倍。類似研究發(fā)現(xiàn)，MDD的平均發(fā)病年齡約為25歲?？鐕?guó)研究指出，患有MDD的個(gè)體存在特定風(fēng)險(xiǎn)因素，包括近期經(jīng)歷過(guò)創(chuàng)傷和不良生活事件。

經(jīng)歷過(guò)童年創(chuàng)傷的人患MDD的可能性是正常人的兩倍，慢性壓力也是導(dǎo)致重度抑郁癥的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素，了解MDD患者的神經(jīng)生物學(xué)、遺傳學(xué)和環(huán)境之間的相互作用對(duì)于獲得更有效、更便捷的治療方案至關(guān)重要。

目前，關(guān)于MDD在個(gè)體中如何發(fā)展以及導(dǎo)致該疾病的原因的共識(shí)是遺傳、心理和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。

MDD作用于大腦，最顯著的是影響前腦區(qū)域的神經(jīng)遞質(zhì)和突觸活動(dòng)的過(guò)程。血清素、去甲腎上腺素和多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)于調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 至關(guān)重要。SSRI（選擇性血清素再攝取抑制劑）和SNRI（血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑）是用于治療MDD的常用抗抑郁藥，它們作用于神經(jīng)遞質(zhì)并能改變突觸活動(dòng)。

然而，約有一半的MDD患者對(duì)抗抑郁藥物沒(méi)有反應(yīng)，并且還受到導(dǎo)致該疾病的進(jìn)一步風(fēng)險(xiǎn)因素的影響，這促使研究人員研究受影響個(gè)體的替代治療方法。

被診斷患有MDD的患者中，很大一部分被認(rèn)為具有遺傳易感性，因?yàn)樵谀承┣闆r下，MDD甚至?xí)绊懻麄€(gè)家庭?；蜓芯勘砻?，MDD與其他精神疾病相關(guān)的基因有顯著的重疊。重度抑郁癥的遺傳學(xué)揭示了個(gè)體的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，但沒(méi)有通過(guò)個(gè)人基因提供官方的治療或診斷方式。

以下部分詳細(xì)介紹了患者來(lái)源的iPSC神經(jīng)元建模如何成為研究MDD藥物反應(yīng)和潛在治療方法的途徑，并可能深入了解患有或不患有該疾病的個(gè)體之間的神經(jīng)生理學(xué)差異。

04利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞建立重度抑郁癥模型

有關(guān)抑郁癥的iPSC研究的早期重點(diǎn)是捕捉與抑郁癥相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素（如炎癥和慢性壓力）的影響，通常使用暴露于皮質(zhì)醇和地塞米松作為在健康人的海馬祖細(xì)胞（HPCs）中建立抑郁癥模型的手段。

一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)比較暴露于低劑量和高劑量皮質(zhì)醇對(duì)海馬祖細(xì)胞的影響時(shí)，細(xì)胞增殖增加了16%，神經(jīng)發(fā)生減少，但星形膠質(zhì)細(xì)胞分化沒(méi)有增加。眾所周知，糖皮質(zhì)激素會(huì)在模擬壓力和類似抑郁情景的大鼠模型和MDD患者的血液樣本中增加，過(guò)多的糖皮質(zhì)激素會(huì)阻止神經(jīng)發(fā)生。

Anacker等人利用HPCs發(fā)現(xiàn)，血清和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶1（SKG1）確實(shí)在調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇暴露所帶來(lái)的影響方面發(fā)揮作用，這表明抑制SKG1可能是未來(lái)治療抑郁癥患者的一種可能途徑。

Heard等人的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)長(zhǎng)期暴露于皮質(zhì)醇時(shí)，來(lái)自多發(fā)性硬化癥患者的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（星形膠質(zhì)細(xì)胞）與無(wú)病史的患者相比，具有大量不同表達(dá)的基因。多發(fā)性硬化癥患者的不同調(diào)控基因與G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）、配體結(jié)合、突觸信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和離子穩(wěn)態(tài)有關(guān)。這些數(shù)據(jù)突顯了星形膠質(zhì)細(xì)胞在慢性應(yīng)激條件下的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的重要作用。抑郁癥患者體內(nèi)會(huì)誘發(fā)促炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1b（IL-1b），而抑郁癥與炎癥和神經(jīng)發(fā)生減少有關(guān)。

使用iPSC研究調(diào)節(jié)炎癥誘發(fā)抑郁癥的途徑的趨勢(shì)也出現(xiàn)在一系列實(shí)驗(yàn)中。

Borsini及其同事的其他研究表明，將人類海馬祖細(xì)胞暴露于抑郁癥患者的血清中，會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并且神經(jīng)發(fā)生率會(huì)低于暴露于非抑郁癥患者的血清，并且這些影響在用干擾素-a治療后會(huì)加劇。隨后，作者還評(píng)估了IL-6的雙峰作用，即對(duì)人類海馬干細(xì)胞系具有促炎和抗炎作用，這取決于其濃度水平以及周圍環(huán)境中其他促炎細(xì)胞因子的共存情況。總之，這些結(jié)果為個(gè)體的系統(tǒng)環(huán)境在炎癥調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)發(fā)生及其對(duì)神經(jīng)精神狀況的影響中的作用提供了證據(jù)。

05使用SSRI、SNRI和iPSC了解重度抑郁癥

研究MDD治療途徑的一個(gè)重要依據(jù)是記錄SSRI藥物對(duì)人類神經(jīng)元模型影響的實(shí)驗(yàn)。

一項(xiàng)使用hAD-SCs（人脂肪衍生干細(xì)胞）進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，舍曲林（SSRI）可促進(jìn)細(xì)胞增殖，但不會(huì)促進(jìn)這些培養(yǎng)物的神經(jīng)膠質(zhì)生成。與之前的研究不同，Razavi等人沒(méi)有檢測(cè)到對(duì)MAP2陽(yáng)性神經(jīng)元的影響。一項(xiàng)類似的實(shí)驗(yàn)注意到了某些抗抑郁藥對(duì)細(xì)胞增殖和分化的挽救作用，該實(shí)驗(yàn)測(cè)試了一種名為帕羅西汀的常用抗抑郁藥對(duì)hAD-SCs的作用。他們的研究結(jié)果表明，帕羅西汀確實(shí)改變了整個(gè)細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程中的增殖率，導(dǎo)致了神經(jīng)元分化，而且暴露于帕羅西汀誘導(dǎo)了Nestin和MAP2陽(yáng)性神經(jīng)元的整體增加，以及膠質(zhì)酸性纖維蛋白（GFAP）陽(yáng)性細(xì)胞的減少。

Horowitz等人（2015年）的一項(xiàng)研究使用IL-1b作為炎癥刺激物，比較了抗抑郁藥和脂肪酸對(duì)HPCs炎癥免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)能力。文拉法辛（SNRI）和二十碳五烯酸（EPA）具有抗炎作用。這些研究結(jié)果提醒人們，進(jìn)一步確定單胺類抗抑郁藥和脂肪酸的作用機(jī)制對(duì)于了解抑郁癥患者的免疫過(guò)程至關(guān)重要。

Zhong等人（2020年）對(duì)一種常見(jiàn)的SSRI所產(chǎn)生的發(fā)育神經(jīng)毒性很感興趣，他們利用從人類iPSCs衍生的已建立的腦器官模型證明，帕羅西汀（SSRI）影響了神經(jīng)毒性的幾個(gè)方面，包括與對(duì)照組相比，處理細(xì)胞中少突膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量差異，以及神經(jīng)元生長(zhǎng)特性和突觸標(biāo)記表達(dá)的減少。此外，細(xì)胞數(shù)量減少了40%-75%之間，神經(jīng)元生長(zhǎng)和突觸標(biāo)記表達(dá)的減少分別約為60%和80%。這項(xiàng)研究概述了一種利用人體細(xì)胞條件測(cè)試胎兒發(fā)育過(guò)程中抗抑郁藥神經(jīng)毒性的可靠模型。

利用SSRIs和iPSCs來(lái)了解MDD的治療機(jī)制很有見(jiàn)地，但對(duì)這些傳統(tǒng)治療方法無(wú)反應(yīng)的人群也為利用新型人體組織培養(yǎng)技術(shù)發(fā)現(xiàn)藥物提供了一條途徑。

06探索利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞治療重度抑郁癥的替代療法

通常，患者必須嘗試多種藥物組合才能持久緩解MDD癥狀。抗抑郁藥的副作用和低反應(yīng)率凸顯了患有MDD的人需要替代治療方案。難治性抑郁癥（TRD）一種對(duì)其他藥物沒(méi)有反應(yīng)的重度抑郁癥患者。診斷與患者的慢性壓力和大腦結(jié)構(gòu)可塑性失調(diào)有關(guān)。然而，使用氯胺酮作為難治性抑郁癥患者的治療選擇，在緩解MDD癥狀方面取得了一些成功，這鼓勵(lì)了研究人員使用iPSC模型來(lái)了解該藥物與其他化合物相比對(duì)無(wú)反應(yīng)者的效果。

患者通常需要嘗試多種藥物組合才能持久緩解MDD癥狀?？挂钟羲幍母弊饔煤偷头磻?yīng)率凸顯了為MDD患者提供替代治療方案的必要性。耐藥性抑郁癥（TRD）指對(duì)其他藥物治療無(wú)效的MDD患者，與長(zhǎng)期壓力和受影響者大腦結(jié)構(gòu)可塑性失調(diào)有關(guān)。不過(guò)，將氯胺酮作為治療耐藥性抑郁癥患者的一種選擇，在解決MDD癥狀方面取得了一些成功。這促使研究人員使用iPSC模型來(lái)了解這種藥物與其他化合物相比對(duì)無(wú)應(yīng)答者的影響。

Cavalleri等人發(fā)現(xiàn)，氯胺酮確實(shí)增加了小鼠和人類iPSCs衍生的多巴胺能（DA）神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)可塑性。根據(jù)觀察和先前的研究結(jié)果，研究人員一致認(rèn)為，氯胺酮暴露能夠進(jìn)入由a-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（AMPAR）誘導(dǎo)的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶標(biāo)（mTOR）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的通路，進(jìn)而影響小鼠和人類DA神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)神經(jīng)可塑性。

卡瓦萊里等人發(fā)現(xiàn)氯胺酮的有效性與完整的D3多巴胺受體之間存在相關(guān)性，從而產(chǎn)生抗抑郁作用。羅匹尼羅和普拉克索這兩種藥物通常用于治療帕金森病患者，它們被認(rèn)為作用于D2和D3受體，可能在調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)可塑性方面發(fā)揮作用，可能為TRD患者提供緩解，類似于氯胺酮暴露的效果。

探索MDD的影響和機(jī)制的研究，特別是在難治性抑郁癥中，已經(jīng)顯示出對(duì)各種化合物的應(yīng)用方式和測(cè)試藥物反應(yīng)性的方式的理解有所增加，這些化合物可用于之前被標(biāo)記為“無(wú)反應(yīng)者”的患者。
討論與結(jié)論

BD和iPSC研究的傳統(tǒng)始于使用BD患者的細(xì)胞系直接模擬該疾病，并比較神經(jīng)細(xì)胞與對(duì)照組的分子和功能差異。與此同時(shí)，研究人員對(duì)BD的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素也很感興趣，他們利用源自患者的iPSC株系對(duì)有該疾病病史的家族進(jìn)行比較。

該領(lǐng)域的一個(gè)分支是利用iPSCs對(duì)治療BD的藥物（主要是鋰劑）所影響的通路進(jìn)行建模，因?yàn)殇噭┚哂谐掷m(xù)的處方使用歷史和部分成功。利用iPSCs分析與BD相關(guān)的靶基因和替代治療方案，可以創(chuàng)建一個(gè)藥物有效性研究模型，而不會(huì)使參與者承受臨床試驗(yàn)中的過(guò)重負(fù)擔(dān)（圖3）。 

該圖描繪了研究人員用于探索除鋰和SSRI/SNRI之外的替代治療方法的途徑，用于對(duì)BD和MDD無(wú)反應(yīng)患者進(jìn)行治療，因?yàn)樗麄冋纪瑫r(shí)患有這兩種疾病的人口的一半左右。從收集細(xì)胞開(kāi)始，研究人員可以尋找與藥物反應(yīng)相關(guān)的生物標(biāo)志物，并建立可進(jìn)行各種分析的患者個(gè)性化神經(jīng)元模型。這些數(shù)據(jù)有助于探索已經(jīng)上市的新化合物和替代藥物，從而減輕傳統(tǒng)治療方法無(wú)反應(yīng)患者的痛苦。

使用iPSC建立BD模型的其他研究表明，炎癥在與該疾病相關(guān)的表型的表現(xiàn)和治療中發(fā)揮了作用，同時(shí)與對(duì)照組相比還存在各種分子和電生理學(xué)差異。最近，研究人員利用iPSC模型探索了針對(duì)BD患者的替代藥物治療方法，重點(diǎn)是鋰無(wú)應(yīng)答者。此外，圖2中的新數(shù)據(jù)表明，利用芹菜素等抗炎化合物針對(duì)與BD相關(guān)的炎癥反應(yīng)，可為該疾病患者提供另一種治療方法。

這項(xiàng)研究使用并比較了用SSRIs、SNRIs和其他與治療抑郁癥有關(guān)的化合物處理過(guò)的細(xì)胞，以調(diào)查無(wú)反應(yīng)者、反應(yīng)者和對(duì)照組在接觸不同化合物時(shí)的不同表現(xiàn)。動(dòng)物模型和死后組織分析提供了大量信息，但iPSC模型為在人類和無(wú)害環(huán)境中測(cè)試BD和MDD的機(jī)制和治療方法提供了一條途徑（圖3）。

期待基于誘導(dǎo)多能干細(xì)胞建立的雙相障礙及抑郁癥的疾病模型能夠早日突破疾病病因?qū)W研究的瓶頸，為干細(xì)胞治療精神疾病的基礎(chǔ)研究和臨床治療帶來(lái)曙光。

參考資料：https://doi.org/10.1590/1678-4685-GMB-2023-0305

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