腦癱是兒童期最常見(jiàn)的殘疾，是一種毀滅性的非進(jìn)行性嬰兒腦部疾病，會(huì)留下終身后遺癥，例如痙攣性輕癱、慢性疼痛、無(wú)法行走、智力障礙、行為障礙，目前尚無(wú)治愈方法。腦癱可能在兒童腦損傷后發(fā)展，例如由缺氧缺血、腦室周圍白質(zhì)軟化、顱內(nèi)出血、缺氧缺血性腦病、創(chuàng)傷、中風(fēng)和感染引起的腦損傷。全世界約有1700萬(wàn)人因兒童腦損傷而患有腦癱。這既反映了這種腦部疾病對(duì)個(gè)人、醫(yī)療和社會(huì)經(jīng)濟(jì)造成的全球負(fù)擔(dān)，也反映了兒童群體明顯未得到滿足的治療需求。

本綜述將重點(diǎn)介紹臍帶血單核細(xì)胞從實(shí)驗(yàn)室移植到臨床治療嬰兒腦癱的最新臨床前、臨床和監(jiān)管進(jìn)展。大量證據(jù)表明，在自體環(huán)境下使用臍帶血細(xì)胞治療腦癱是可行、有效和安全的，然而，有足夠證據(jù)支持的 3 期試驗(yàn)早該進(jìn)行了。

介紹

腦癱 (CP) 是兒童期最常見(jiàn)的殘疾，是一種嚴(yán)重的非進(jìn)行性嬰幼兒腦部疾病，具有終身后遺癥（如痙攣性輕癱、慢性疼痛、無(wú)法行走、智力障礙、行為障礙），目前尚無(wú)治愈方法（圖1）。

腦性癱瘓可能是由兒童腦損傷引起的，例如缺氧缺血、腦室周圍白質(zhì)軟化、顱內(nèi)出血、缺氧缺血性腦病、創(chuàng)傷、中風(fēng)和感染。全世界約有1700萬(wàn)人因兒童腦損傷而患有腦癱。這既反映了這種腦部疾病給個(gè)人、醫(yī)療和社會(huì)經(jīng)濟(jì)造成的全球負(fù)擔(dān)，也反映了兒童群體明顯未得到滿足的治療需求。

除了對(duì)癥治療和支持治療外，沒(méi)有針對(duì)腦癱的病因治療方法。但是，許多對(duì)癥藥物（包括以下藥物）可以緩解與腦癱相關(guān)的運(yùn)動(dòng)困難：肉毒桿菌毒素（可打石膏或不打石膏）。A型肉毒桿菌毒素 (Botox) 可以減少痙攣3-6個(gè)月，可以考慮用于患有痙攣的腦癱兒童。苯酚肌內(nèi)神經(jīng)松解術(shù)可用于一些大肌肉或治療多塊肌肉時(shí)，但苯酚療法是永久性的。

雖然抗帕金森病藥物（例如抗膽堿能藥物和多巴胺能藥物）和抗痙攣藥物（例如巴氯芬）主要用于治療肌張力障礙，但抗驚厥藥、抗多巴胺能藥物和抗抑郁藥也被嘗試過(guò)。

腦癱患者的外科治療包括鞘內(nèi)巴氯芬泵插入治療痙攣和/或肌張力障礙、選擇性脊神經(jīng)后根切斷術(shù)治療速度依賴性痙攣、基底神經(jīng)節(jié)立體定向腦手術(shù)改善僵硬、舞蹈手足徐動(dòng)癥和震顫，以及矯形外科手術(shù)治療脊柱側(cè)彎、關(guān)節(jié)攣縮或脫位。然而，所有這些干預(yù)措施的癥狀性質(zhì)都不令人滿意，而基于致病細(xì)胞的治療方案的開(kāi)發(fā)也早該進(jìn)行了。

腦性癱瘓的預(yù)防

新生兒神經(jīng)病學(xué)的進(jìn)展繼續(xù)關(guān)注新生兒時(shí)期可能導(dǎo)致腦癱發(fā)展的可改變因素。近年來(lái)，多項(xiàng)研究表明，給有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的母親服用產(chǎn)前硫酸鎂可顯著降低腦癱風(fēng)險(xiǎn)。許多其他研究關(guān)注興奮性氨基酸的作用及其在神經(jīng)損傷中的作用。希望在新生兒時(shí)期能做更多的事情來(lái)預(yù)防導(dǎo)致腦癱的永久性神經(jīng)功能缺損。

關(guān)于腦損傷發(fā)生的位置和時(shí)間，目前尚無(wú)固定規(guī)則，損傷可能發(fā)生在胎兒腦發(fā)育的多個(gè)階段。此外，腦損傷的病因多種多樣，可能由多種因素造成，包括血管功能不全、感染、母體因素或潛在的遺傳異常。然而，無(wú)論病因如何，腦癱的潛在腦異常都是靜態(tài)的，盡管運(yùn)動(dòng)障礙和功能后果可能會(huì)隨時(shí)間而變化。根據(jù)定義，在診斷腦癱時(shí)，與漸進(jìn)性或退化性潛在疾病相關(guān)的病例應(yīng)被排除在外。

在美國(guó)，對(duì)于2000年出生的腦癱患者，社會(huì)一生中用于治療和護(hù)理的費(fèi)用估計(jì)高達(dá)115億美元。

薈萃分析顯示，腦癱兒童中，每4名中有3名患有疼痛，每2名中有1名出現(xiàn)智力障礙，每3名中有1名無(wú)法行走，每4名中有1名無(wú)法說(shuō)話，每4名中有1名患有癲癇，每10名中有1名失明。在重癥腦癱患者中，每2名中就有1名會(huì)在18歲之前死亡。

大約30%–50%的腦癱患者有智力障礙，具體取決于腦癱的類型，大約15%–60%的腦癱兒童患有癲癇，在痙攣性四肢癱瘓或智力障礙患者中更為常見(jiàn)。

然而，即使目前沒(méi)有治愈方法，如果以多學(xué)科的方式治療腦癱，采用物理、職業(yè)和營(yíng)養(yǎng)治療來(lái)最大限度地發(fā)揮康復(fù)作用，患者就可以在學(xué)業(yè)和社會(huì)上更充分地融入社會(huì)。

腦癱的定義

腦癱是指一組永久性的運(yùn)動(dòng)和姿勢(shì)發(fā)育障礙，導(dǎo)致活動(dòng)受限，歸因于胎兒或嬰兒大腦發(fā)育過(guò)程中發(fā)生的非進(jìn)行性障礙。腦癱的運(yùn)動(dòng)障礙通常伴有感覺(jué)、知覺(jué)、認(rèn)知、溝通和行為障礙、癲癇以及繼發(fā)性肌肉骨骼問(wèn)題。

痙攣性腦性癱瘓

痙攣性腦性癱瘓是最常見(jiàn)的類型?；颊邥?huì)出現(xiàn)肌肉張力增加，動(dòng)作可能顯得僵硬或笨拙。身體的不同部位可能會(huì)受到影響。痙攣性偏癱/偏癱通常影響身體一側(cè)的手臂、手和腿（圖2）。痙攣性雙癱/偏癱涉及肌肉僵硬，主要發(fā)生在腿部。手臂可能受到較小程度的影響。痙攣性四肢癱瘓/四肢癱瘓是腦性癱瘓最嚴(yán)重的形式。它是由大腦廣泛損傷或嚴(yán)重腦畸形引起的（圖3）。

圖2：創(chuàng)傷是先天性腦癱的危險(xiǎn)因素。（A）創(chuàng)傷性胎兒腦損傷。一名 5 歲女孩在分娩過(guò)程中頭部創(chuàng)傷性塑形導(dǎo)致新生兒動(dòng)脈缺血性中風(fēng)后，進(jìn)行了自體人臍帶血 MNC 移植的個(gè)體試驗(yàn)?；颊邌蝹?cè)白質(zhì)損失約 20%，導(dǎo)致偏癱。（B）從移植五年后開(kāi)始，女孩的偏癱程度有所恢復(fù)，現(xiàn)在她能夠參加城市耐力跑，獲得游泳和跳水救生員證書（DLRG 金牌），騎兩輪自行車，獲得駕駛執(zhí)照，并用她受傷的右手彈鋼琴。

圖3：因心臟驟停引起的全身缺氧缺血而患上腦性癱瘓。2009年1月27日，在德國(guó)波鴻，對(duì)一名2.8歲男孩進(jìn)行了一項(xiàng)有記錄的人類自體臍帶血 MNC 移植試驗(yàn)，該試驗(yàn)在心臟驟停引起的全腦缺血（>25分鐘）后進(jìn)行，作為個(gè)體治療，該男孩患有痙攣性四肢癱瘓性腦癱，并處于持續(xù)植物人狀態(tài)九周。干細(xì)胞治療7周后，腦電圖正常，視力部分恢復(fù)，玩耍時(shí)他會(huì)微笑，能夠在支撐下坐著，并說(shuō)簡(jiǎn)單的話。現(xiàn)在，在移植后15歲和13歲時(shí)，他上小學(xué)，但仍然騎三輪自行車并使用后步態(tài)訓(xùn)練器行走。

腦性癱瘓

運(yùn)動(dòng)障礙性運(yùn)動(dòng)模式（還包括手足徐動(dòng)樣運(yùn)動(dòng)、舞蹈徐動(dòng)樣運(yùn)動(dòng)和肌張力障礙）的特點(diǎn)是手、腳、手臂或腿緩慢且無(wú)法控制的扭動(dòng)或抽搐運(yùn)動(dòng)。

共濟(jì)失調(diào)性腦性癱瘓

共濟(jì)失調(diào)會(huì)影響平衡感和深度知覺(jué)?；加泄矟?jì)失調(diào)的兒童通常協(xié)調(diào)性較差，步態(tài)不穩(wěn)，步態(tài)寬大。

腦性癱瘓的病因

腦癱是由各種病因造成的腦損傷所致，這種損傷可能發(fā)生在出生前、出生時(shí)、出生后或兒童期，即大腦仍在發(fā)育期間。

腦癱是由發(fā)育中的大腦受損或大腦發(fā)育異常引起的，影響了孩子控制肌肉的能力。異常發(fā)育或損傷可能由多種原因引起。有一種觀點(diǎn)認(rèn)為，腦癱主要是由于分娩時(shí)缺氧引起的?，F(xiàn)在，人們認(rèn)為這些原因只能解釋一小部分腦癱病例。導(dǎo)致腦癱的大腦損傷可能發(fā)生在出生前、出生時(shí)、出生后一個(gè)月內(nèi)、孩子生命最初幾年或更晚的時(shí)候，當(dāng)時(shí)大腦仍在發(fā)育。

先天性腦性癱瘓

先天性腦性癱瘓與出生前或出生時(shí)發(fā)生的腦損傷有關(guān)。大多數(shù)腦性癱瘓 (85–90%) 是先天性的，盡管可能要到數(shù)月或數(shù)年后才能發(fā)現(xiàn)?？赡艿脑虬ㄟz傳異常、先天性腦畸形、母體感染/發(fā)燒或胎兒損傷，例如創(chuàng)傷性動(dòng)脈缺血性中風(fēng)（圖2）。

風(fēng)險(xiǎn)因素

• 低出生體重——出生時(shí)體重不足2,500克的兒童，尤其是體重不足1,500克的兒童患腦性癱瘓的幾率更大（圖1）。
• 早產(chǎn)——懷孕第37周之前出生的嬰兒，尤其是在懷孕第32周之前出生的嬰兒。
• 多胞胎——雙胞胎、三胞胎和其他多胞胎，尤其是雙胞胎或三胞胎在出生前或出生后不久死亡的情況。
• 妊娠期感染——感染會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞因子增加，從而引起炎癥，這可能會(huì)導(dǎo)致腦損傷，例如，母親在懷孕或分娩期間發(fā)燒，病毒感染如水痘、風(fēng)疹（德國(guó)麻疹）、巨細(xì)胞病毒 (CMV)，胎盤或胎膜的細(xì)菌感染，或產(chǎn)婦盆腔感染。
• 黃疸和核黃疸——新生兒嚴(yán)重黃疸和高膽紅素濃度可能因 ABO 或 Rh 血型不合而引發(fā)核黃疸和腦性癱瘓。
• 母親的健康狀況 —— 患有甲狀腺問(wèn)題、智力障礙或癲癇的母親生下患有腦性癱瘓的孩子的風(fēng)險(xiǎn)也更高。
• 出生并發(fā)癥——出生時(shí)胎盤剝離、子宮破裂或臍帶脫垂會(huì)擾亂氧氣供應(yīng)并導(dǎo)致腦性癱瘓。
• 其他圍產(chǎn)期因素：絨毛膜羊膜炎、產(chǎn)婦凝血障礙（如Ⅴ型萊頓因子缺乏癥）、顱內(nèi)出血、新生兒腦?。ǚ磸?fù)癲癇、肌張力低下、昏迷）、腦室周圍白質(zhì)軟化、腦積水、先天畸形。

通過(guò)頭顱超聲篩查評(píng)估的與腦損傷相關(guān)的產(chǎn)科危險(xiǎn)因素（n=5,618）和配對(duì)設(shè)計(jì)中的心理運(yùn)動(dòng)發(fā)育相關(guān)危險(xiǎn)因素（n=137）列于表1和表2。

表1：根據(jù)吉森大學(xué)三級(jí)圍產(chǎn)期中心對(duì) 5,618 名出生1-30天的新生兒進(jìn)行的顱腦超聲篩查 (CUS) 試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)與腦損傷相關(guān)的產(chǎn)科危險(xiǎn)因素（周圍/腦室內(nèi)出血 I-IV；白質(zhì)損傷 [WMD]）。

	妊娠≤32周 n=222	妊娠≤36周 n=660	妊娠≥37 周 n=4,919
宮外孕	43.2％	21.1％	2.1％
大規(guī)模殺傷性武器	39.2％	18.3%	2.54％
舞會(huì)	40.1％	37.7％	13.7％
路徑。CTG	39.6％	29.5％	11.4％
雙胞胎	16.7％	20.8％	2.9％
妊娠中毒	14.4％	12.9％	6.8%
胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限	8.6%	10.0％	3.2%
出血	7.2%	7.1％	2.9％
高血壓	6.8%	5.6%	2.8％
發(fā)熱>38°C	5.4%	2.0％	0.8%
羊膜感染	2.7％	1.1％	0.1％
分娩時(shí)間延長(zhǎng)	1.8％	3.3%	5.1％
染色AF	1.8％	1.2％	5.1％
糖尿病	0.9％	3.3%	1.1％
Apgar_1<=7	76.6％	53.0％	6.4%
Apgar_5<=8	68.5％	43.9％	3.9％
阿普伽指數(shù) 10<=8	44.1％	24.1％	0.8%
pH值<=7.11	5.4%	5.6%	1.2％

PROM，胎膜早破；IUGR，宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩；AF，羊水；CTG，胎心宮縮描記法；Mat.fever，孕婦發(fā)熱。

表2：采用匹配配對(duì)設(shè)計(jì)，通過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)檢查優(yōu)化評(píng)分 (NOS)、智商 (IQ) 和迷宮測(cè)試 (MT) 評(píng)估4.3歲時(shí)有或沒(méi)有腦損傷的篩查嬰兒 (CUS)（n=137）的精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育相關(guān)的產(chǎn)科危險(xiǎn)因素。

風(fēng)險(xiǎn)因素	IBD-2
妊娠≤36周的早產(chǎn)	75.0％
窒息（阿普伽評(píng)分低和/或 pH 值低）。	66.7％
胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限	50.0％
胎膜早破、感染、絨毛膜羊膜炎、敗血癥	45.8％
路徑。CTG	41.7％
雙胞胎妊娠	41.7％
妊娠中毒癥、高血壓	33.3%
臀位	25.0％
羊水染色	12.5％
糖尿病	8.3%
分娩時(shí)間延長(zhǎng)	8.3%

出生時(shí)的產(chǎn)科危險(xiǎn)因素以患有中度嬰兒腦功能障礙（IBD-2）的嬰兒的百分比表示，IBD-2定義為4.3 (0.8) 歲時(shí)在NOS、IQ或MT的兩個(gè)測(cè)試領(lǐng)域中表現(xiàn)較差（<平均值-1SD）。

獲得性腦性癱瘓

一小部分腦癱是由出生后28天以上發(fā)生的腦損傷引起的。后天性腦癱的一些原因包括生命最初幾個(gè)月或幾年的腦損傷、腦部感染（如細(xì)菌性腦膜炎或病毒性腦炎）、腦血管意外（例如由心臟驟停引起的）（圖3)、與凝血病相關(guān)的中風(fēng)或腦出血、動(dòng)脈瘤、先天性心臟缺陷、鐮狀細(xì)胞病或機(jī)動(dòng)車事故、跌倒或兒童虐待造成的頭部損傷。

風(fēng)險(xiǎn)因素

嬰兒發(fā)生腦損傷事件的風(fēng)險(xiǎn)比年齡較大的兒童更大。早產(chǎn)或低出生體重的新生兒患后天性腦性癱瘓和精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育不良的風(fēng)險(xiǎn)更大。未接種某些疫苗會(huì)增加腦部感染的風(fēng)險(xiǎn)，而這可能導(dǎo)致腦性癱瘓。安全措施不足或缺乏成人監(jiān)護(hù)會(huì)增加受傷的風(fēng)險(xiǎn)，而這可能導(dǎo)致腦性癱瘓。

病理生理特征

腦性癱瘓僅限于腦部病變；脊髓周圍神經(jīng)（如脊髓性肌萎縮、脊髓脊膜膨出）或肌肉（如肌營(yíng)養(yǎng)不良癥）特有的疾病雖然會(huì)導(dǎo)致早期運(yùn)動(dòng)異常，但不被視為腦癱。人類??腦發(fā)育過(guò)程中的主要事件及其發(fā)生的高峰期包括原發(fā)性神經(jīng)形成、前腦發(fā)育、神經(jīng)元增生、組織化和髓鞘形成。盡管胎兒腦早產(chǎn)是主要危險(xiǎn)因素，但隊(duì)列研究表明，與40周出生的兒童相比，稍早產(chǎn)（37-38周）或過(guò)期產(chǎn)（42周）的兒童風(fēng)險(xiǎn)增加。

腦損傷或腦發(fā)育異常

由于胎兒及新生兒腦發(fā)育的復(fù)雜性，損傷或發(fā)育異?？赡馨l(fā)生在任何時(shí)候，導(dǎo)致腦癱的臨床表現(xiàn)各異（無(wú)論是由于血管功能不全、遺傳異常、中毒性、創(chuàng)傷性或感染性病因）。例如，妊娠20周前的腦損傷可導(dǎo)致神經(jīng)元移行障礙；妊娠26至34周之間的損傷可導(dǎo)致腦室周圍白質(zhì)軟化（側(cè)腦室附近白質(zhì)的凝固性壞死灶）；妊娠34至40周之間的損傷可導(dǎo)致局灶性或多灶性腦損傷。

血管功能不全導(dǎo)致的腦損傷取決于損傷時(shí)的各種因素，包括腦的血管分布、腦血流的效率和血流的調(diào)節(jié)、以及腦組織對(duì)氧合減少的生化反應(yīng)。

早產(chǎn)與腦血管

早產(chǎn)兒的身體負(fù)擔(dān)以及大腦和腦血管的不成熟在一定程度上解釋了為什么早產(chǎn)是腦癱的重要危險(xiǎn)因素（圖 1）。足月前，胎兒循環(huán)向腦部的分布導(dǎo)致腦室周圍白質(zhì)灌注不足的趨勢(shì)。

青少年大腦（及脈絡(luò)叢）灌注不足可導(dǎo)致腦室周圍白質(zhì)軟化、生發(fā)基質(zhì)出血、缺氧缺血性腦病和/或中風(fēng)（圖2）。

腦室周圍白質(zhì)軟化

在妊娠26至34周之間，靠近側(cè)腦室的腦室周圍白質(zhì)區(qū)域（內(nèi)囊）最容易受到損傷。由于這些區(qū)域含有負(fù)責(zé)腿部運(yùn)動(dòng)控制和肌肉張力的纖維，損傷可能導(dǎo)致痙攣性雙癱（即以腿部痙攣和無(wú)力為主，伴或不伴有程度較輕的手臂受累）。

當(dāng)較大的病變超出運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)下行纖維區(qū)域并波及半卵圓中心和放射冠時(shí)，上下肢均可能受累。腦室周圍白質(zhì)軟化癥通常是對(duì)稱性的，被認(rèn)為是由于早產(chǎn)兒缺血性白質(zhì)損傷引起的。腦室周圍白質(zhì)的不對(duì)稱損傷可能導(dǎo)致身體一側(cè)比另一側(cè)受影響更嚴(yán)重。腦室周圍區(qū)域的生發(fā)基質(zhì)毛細(xì)血管特別容易受到缺氧缺血性損傷，因?yàn)樗鼈兾挥诩y狀體和丘腦動(dòng)脈端區(qū)之間的血管邊界區(qū)。此外，因?yàn)樗鼈兪悄X毛細(xì)血管，所以它們對(duì)氧化代謝的需求很高。值得注意的是，損傷后輸注的人類臍帶血單核細(xì)胞已被證實(shí)具有神經(jīng)再生的治療能力。

缺氧缺血性腦病 (HIE)

在 HIE 中，晚期早產(chǎn)兒和足月新生兒的出生窒息是最常見(jiàn)的原因，導(dǎo)致氧化應(yīng)激、小膠質(zhì)細(xì)胞和大膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)、興奮性毒性和細(xì)胞死亡。在患有缺血性腦損傷的足月新生兒中，深灰質(zhì)核和周圍皮質(zhì)中的某些神經(jīng)元最容易受傷，而其他細(xì)胞（如表達(dá)一氧化氮合酶的神經(jīng)元）似乎對(duì)缺血性損傷具有抵抗力。

在基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)，表達(dá)一氧化氮合酶的神經(jīng)元參與導(dǎo)致鄰近細(xì)胞死亡的氧化應(yīng)激和興奮性毒性過(guò)程。最近的數(shù)據(jù)表明，細(xì)胞凋亡在新生兒腦缺氧缺血性損傷的演變中起著重要作用，可能比損傷后的壞死更重要（詳情見(jiàn)的綜述）。有趣的是，損傷后輸注人類臍帶血單核細(xì)胞也被證實(shí)可以改善 HIE 的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。

腦室周圍出血 (PIVH) – 腦室內(nèi)出血 (IVH)

PIVH/IVH的發(fā)病機(jī)制主要?dú)w因于：

• (a) 生殖基質(zhì)血管固有的脆弱性、
• (b) 腦血流 (CBF) 紊亂和
• (c) 血小板和凝血障礙。陰道分娩、低阿普伽評(píng)分、嚴(yán)重呼吸窘迫綜合征、氣胸、缺氧、高碳酸血癥、癲癇、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、血小板減少、感染等多種風(fēng)險(xiǎn)因素都容易導(dǎo)致 PIVH/IVH 的發(fā)生。這些風(fēng)險(xiǎn)因素似乎主要通過(guò)擾亂腦血流來(lái)誘發(fā)PIVH/IVH。

然而，血小板減少會(huì)導(dǎo)致止血失敗，從而加劇PIVH/IVH。值得注意的是，一項(xiàng)包括所有胎齡（即23-43周）新生兒的大型顱腦超聲篩查研究表明，PIVH是一種相當(dāng)常見(jiàn)的疾?。?.6%；191/5,286）。

許多專家使用最初由 Papile 等人于1978年描述的分類系統(tǒng)對(duì)腦室周圍出血 – 腦室內(nèi)出血 (PIVH/IVH) 的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)：

• I級(jí) — 室管膜下和/或生殖基質(zhì)出血。
• II級(jí)——室管膜下出血延伸至側(cè)腦室，但腦室未擴(kuò)大。
• III級(jí)——室管膜下出血延伸至側(cè)腦室，并伴有腦室擴(kuò)大。
• IV級(jí) – 無(wú)論是否存在腦室內(nèi)出血，生發(fā)基質(zhì)出血都會(huì)撕裂并延伸至相鄰的腦實(shí)質(zhì)，如果位于腦實(shí)質(zhì)的其他地方，則也稱為腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血。

延伸至腦室周圍白質(zhì)的出血與同側(cè)生發(fā)基質(zhì)出血/腦室內(nèi)出血有關(guān)，稱為腦室周圍出血性靜脈梗塞。

長(zhǎng)期腦血管和低灌注損傷

足月時(shí)，腦循環(huán)與成人腦循環(huán)最為相似，此時(shí)血管損傷最常發(fā)生在大腦中動(dòng)脈分布區(qū)，導(dǎo)致痙攣性偏癱性腦癱（圖2）。然而，足月和幼兒腦也容易出現(xiàn)低灌注，主要針對(duì)皮質(zhì)分水嶺區(qū)域（例如，大腦主要?jiǎng)用}的末端區(qū)域），導(dǎo)致痙攣性四肢癱瘓性腦癱（圖3）?；咨窠?jīng)節(jié)也可能受到影響，導(dǎo)致錐體外系或運(yùn)動(dòng)障礙性腦癱。

腦血流紊亂

CBF波動(dòng)與IVH的發(fā)生有關(guān)。多普勒技術(shù)已用于測(cè)量出生第一天使用呼吸機(jī)的呼吸窘迫綜合征早產(chǎn)兒的 CBF 速度。

CBF速度有兩種模式：穩(wěn)定或波動(dòng)。穩(wěn)定CBF模式包括收縮期和舒張期血流速度的峰值和谷值相等，而波動(dòng)CBF模式包括收縮期和舒張期血流速度的連續(xù)改變。與CBF模式穩(wěn)定的嬰兒相比，CBF速度波動(dòng)的新生兒IVH發(fā)病率更高。

腦血流壓力被動(dòng)性

腦自動(dòng)調(diào)節(jié)是指腦血管在動(dòng)脈血壓波動(dòng)的情況下維持相對(duì)恒定的CBF的能力。普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為，患病的早產(chǎn)兒無(wú)法在自動(dòng)調(diào)節(jié)平臺(tái)上維持恒定的CBF，因此表現(xiàn)出腦循環(huán)的壓力被動(dòng)性。早期研究通過(guò)氙氣清除來(lái)評(píng)估腦自動(dòng)調(diào)節(jié)，最近則通過(guò)多普勒、近紅外光譜 (NIRS) 或空間分辨光譜 (SRS) 來(lái)評(píng)估。CBF的壓力被動(dòng)性與較低的胎齡和出生體重直接相關(guān)，并且與臨床穩(wěn)定的嬰兒相比，患病、使用通氣和臨床不穩(wěn)定的早產(chǎn)兒更常見(jiàn)。因此，自動(dòng)調(diào)節(jié)受損和隨后的IVH發(fā)展似乎有關(guān)。

新生兒/圍產(chǎn)期缺血性卒中

在新生兒/圍產(chǎn)期缺血性卒中中，動(dòng)脈閉塞的最常見(jiàn)原因是栓塞，膿毒癥和彌漫性血管內(nèi)凝血起主要作用。然而，最近也有報(bào)道稱分娩過(guò)程中顱骨外傷導(dǎo)致新生兒動(dòng)脈缺血性卒中（圖2）。

出血性腦梗塞

出血性腦梗塞是由于動(dòng)脈阻塞物（如栓子）釋放或靜脈壓升高導(dǎo)致缺血性梗塞中受損的毛細(xì)血管破裂，或是由于受損毛細(xì)血管的少量出血不受完整凝血系統(tǒng)的控制。因此，新生兒出血性梗塞主要表現(xiàn)為

（1）栓子向遠(yuǎn)端移動(dòng)導(dǎo)致的栓塞性動(dòng)脈閉塞，

（2）近端靜脈壓升高導(dǎo)致的靜脈血栓形成，以及

（3）部分性（或間歇性）或伴有凝血障礙的動(dòng)脈血栓形成（或可能是血管痙攣）。事實(shí)上，新生兒“腦內(nèi)出血”或“IV 級(jí)”腦室內(nèi)出血 (PIVH) 的大多數(shù)例子可能代表出血性靜脈梗塞。

竇靜脈血栓形成 (SVT)

兒童SVT主要影響新生兒，約一半病例導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害或死亡。當(dāng)至少一個(gè)主要靜脈竇的靜脈血流受損時(shí)，即可診斷為SVT。約60%的病例因靜脈引流受損而導(dǎo)致實(shí)質(zhì)梗塞，因此不在動(dòng)脈分布中。最常見(jiàn)的是圍產(chǎn)期并發(fā)癥 (51%)，例如缺氧性腦病、脫水 (30%) 和血栓前狀態(tài) (20%) 。

炎癥、感染

越來(lái)越多的臨床和流行病學(xué)研究表明，宮內(nèi)感染是胎兒和新生兒腦損傷（導(dǎo)致腦癱）發(fā)生的一個(gè)關(guān)鍵因素。因此，絨毛膜羊膜炎等疾病發(fā)生后，腦室周圍白質(zhì)損傷和腦室周圍或腦室內(nèi)出血的發(fā)生率顯著增加。

許多研究表明，用細(xì)菌脂多糖 (LPS) 預(yù)處理后，缺氧缺血性腦損傷會(huì)增強(qiáng)，導(dǎo)致腦內(nèi)細(xì)胞因子水平升高和胎兒心血管控制受損，因?yàn)樾呐K輸出量會(huì)從胎盤和大腦重新分配到外周器官。

干細(xì)胞治療腦癱的方法

在過(guò)去15年中，已開(kāi)展77項(xiàng)臨床研究，使用干細(xì)胞治療了2,427名腦性癱瘓患者（主要是兒童）。將人臍帶血單核細(xì)胞系統(tǒng)性移植到受損腦區(qū)并減少痙攣性輕癱的原理證據(jù)首次在一項(xiàng)長(zhǎng)期制備的胎羊腦缺氧缺血模型中得到證實(shí)，該模型使用臍靜脈移植MNC，隨后在PN7新生大鼠的缺氧缺血模型中進(jìn)行了廣泛研究（PN7大鼠的神經(jīng)發(fā)育相當(dāng)于人類出生時(shí)的大腦）（圖4) 。

在新生大鼠模型中，我們通過(guò)腹膜內(nèi)移植人臍帶血MNC來(lái)證明在適當(dāng)?shù)男盘?hào) (SDF-1) 釋放后臍帶血衍生的MNC的長(zhǎng)距離遷移（圖5) 。體外蛋白質(zhì)抗體微陣列研究表明，人臍帶血MNC具有釋放抗炎細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和趨化因子的巨大能力。通過(guò)抗體阻斷實(shí)驗(yàn)確定了參與“歸巢”過(guò)程的主要趨化因子 (SDF-1)（圖6），從而可以在體內(nèi)收集有關(guān)作用方式的重要信息。

此外，從臍帶血移植的人類MNC可降低神經(jīng)膠質(zhì)活化以及間隙連接蛋白 (CX43)，從而減少神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕形成，這是大腦可塑性和功能性神經(jīng)再生的先決條件。這可減少痙攣性輕癱，恢復(fù)粗大運(yùn)動(dòng)功能、精細(xì)運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性和肌肉力量，并通過(guò)使抑制和興奮過(guò)程正常化來(lái)恢復(fù)初級(jí)體感皮層的神經(jīng)處理（圖5）。

最后，有證據(jù)表明，移植人類臍帶血MNC后，細(xì)胞凋亡、血管生成和神經(jīng)元存活具有有益的影響，這在一定程度上解釋了該模型中功能性神經(jīng)再生的顯著程度（圖6）。

圖4：新生大鼠腦缺氧缺血萊文模型。（A）由于綿羊妊娠期長(zhǎng)達(dá)140天，我們改為新生大鼠萊文模型，即在PN7時(shí)通過(guò)單側(cè)頸動(dòng)脈閉塞結(jié)合在有機(jī)玻璃室中呼吸缺氧（8%O²）環(huán)境空氣80分鐘來(lái)誘發(fā)HI。在PN8時(shí)，將人臍帶血來(lái)源的MNC注射到新生大鼠腹腔中，損傷發(fā)生24小時(shí)后。（B）通過(guò)足跡和步行模式分析評(píng)估運(yùn)動(dòng)功能。注意，與對(duì)照組相比，HI后腳趾距離和步長(zhǎng)減少。

圖5：人類臍帶血MNC可預(yù)防PN7新生大鼠模型的痙攣性輕癱。（A）運(yùn)動(dòng)功能分析以及腦細(xì)胞化學(xué)分析（見(jiàn)圖6）帶來(lái)了新成果。這是科學(xué)界首次在損傷后24小時(shí)給予人類MNC來(lái)預(yù)防圍產(chǎn)期痙攣性輕癱。接受缺氧缺血加MNC治療的新生大鼠組的后爪寬度與未接受 HI 的對(duì)照組相同（標(biāo)記為紅色）。（B）步長(zhǎng)也是如此。

圖6：新生大鼠PN9和 PN21 HI后激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和SDF-1表達(dá)。

干細(xì)胞治療腦癱臨床方面的案例

首次有記錄的在心臟驟停導(dǎo)致的全腦缺血（>25分鐘）后移植自體人類臍帶血MNC的試驗(yàn)是2009年1月27日在德國(guó)波鴻對(duì)一名2.8歲男孩進(jìn)行個(gè)體治療，該男孩已處于持續(xù)植物人狀態(tài)9周（圖3）。

移植當(dāng)天，這個(gè)男孩出現(xiàn)四肢痙攣性腦癱、皮質(zhì)盲和耳聾。治療4周后，他可以按要求執(zhí)行簡(jiǎn)單的任務(wù)，痙攣大大減少，運(yùn)動(dòng)控制得到改善。7周時(shí)，腦電圖正常，視力部分恢復(fù)，玩耍時(shí)他會(huì)微笑，能夠在支撐下坐著，并說(shuō)簡(jiǎn)單的單詞。

1歲時(shí)，痙攣性輕癱進(jìn)一步減輕，可以自由坐立和在支撐下行走。 2歲時(shí)，孩子可以獨(dú)立進(jìn)食、爬行、被動(dòng)站立，并在步態(tài)訓(xùn)練器上行走。精細(xì)動(dòng)作控制能力得到很大改善，男孩甚至能夠駕駛遙控汽車。

3歲時(shí)，接受性和表達(dá)性言語(yǔ)能力也有所提高（四詞句，200個(gè)單詞），理解能力得到廣泛提升。現(xiàn)在，孩子15歲，移植后13年，他上小學(xué)，但仍在騎三輪自行車并使用后步態(tài)訓(xùn)練器行走（圖3）。因此，使用 MNC的自體臍帶血療法治療嬰兒腦癱已從實(shí)驗(yàn)室走向臨床（圖7）。

（A）《兒科研究》雜志的標(biāo)題頁(yè)重點(diǎn)介紹了臍帶血干細(xì)胞可預(yù)防痙攣性輕癱這一新發(fā)現(xiàn)，編輯評(píng)論為“臍帶血單核細(xì)胞修復(fù)缺氧缺血性腦損傷”。值得注意的是，如圖所示，綠色的人類MNC直接“歸巢”到受損大鼠腦的星形膠質(zhì)細(xì)胞支架中。

（B）兩年后，一名2.5歲男孩的父母請(qǐng)求幫助，該男孩在心臟驟停超過(guò)25分鐘后，遭受了嚴(yán)重的腦損傷和腦癱。 2009年1月27日，波鴻魯爾大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)為該男孩進(jìn)行了自體臍帶血移植手術(shù)。當(dāng)時(shí)該男孩處于植物人狀態(tài)，雙目失明、聽(tīng)力喪失、四肢癱瘓，即使天花板上有強(qiáng)光，他的瞳孔也睜得大大的（圖3）。移植手術(shù)后，多年來(lái)他逐漸康復(fù)，現(xiàn)在他已經(jīng)上小學(xué)，可以騎三輪自行車，需要后路步態(tài)訓(xùn)練器才能行走。

第二次個(gè)人試驗(yàn)是在一名5歲女孩中開(kāi)展的，該女孩在分娩過(guò)程中頭部外傷導(dǎo)致新生兒動(dòng)脈缺血性中風(fēng)后，接受了清洗后的自體人臍帶血MNC移植（圖2）?；颊邌蝹?cè)白質(zhì)損失約20%，導(dǎo)致偏癱。移植五年后，女孩的偏癱程度得到恢復(fù)，現(xiàn)在她能夠參加城市耐力跑，獲得游泳和跳水救生員證書（DLRG金牌），騎兩輪自行車，獲得駕駛執(zhí)照，并用她受傷的右手彈鋼琴。

Papadopoulos (2011) 報(bào)告了2名確診為腦癱（粗大運(yùn)動(dòng)功能分類系統(tǒng) (GMFCS) 級(jí)別III）的幼兒，他們接受了自體臍帶血、臍帶血輸血前和/或后低劑量皮下粒細(xì)胞集落刺激因子 (G-CSF) 注射以及高壓氧療法。在這兩個(gè)病例中，7周和36個(gè)月時(shí)運(yùn)動(dòng)能力均有顯著改善，雙側(cè)痙攣減少，并可能重新分類為GMFCS級(jí)別I。

Lee和同事 (2012年) 發(fā)表??了一系列自體臍帶血移植治療腦癱的研究，他們報(bào)告了一項(xiàng)對(duì)20名腦癱兒童進(jìn)行的無(wú)對(duì)照單組試點(diǎn)研究，旨在評(píng)估該手術(shù)的安全性和可行性及其潛在治療效果。

在這項(xiàng)精心記錄的研究中，研究人員在隨訪前和隨訪期間采用了一系列神經(jīng)發(fā)育檢查和成像技術(shù)，包括腦灌注SPECT分析和MRI-DTI（FA值），結(jié)果顯示，20名兒童中5名的整體神經(jīng)系統(tǒng)改善，這些兒童的年齡從 23到91個(gè)月不等，體重為7.2-21.4公斤。對(duì)這5名兒童的MRI FA值進(jìn)行了評(píng)估，以評(píng)估26個(gè)感興趣區(qū)域 (ROI) 的白質(zhì)完整性。與治療前值相比，治療后在3個(gè)區(qū)域（右側(cè)顳葉、胼胝體和右后腦室周圍白質(zhì)）出現(xiàn)了顯著變化。

作者得出結(jié)論，靜脈臍帶血輸注似乎是實(shí)用和安全的，并已為腦癱兒童帶來(lái)了潛在益處。有趣的是，雖然治療時(shí)的年齡在整體結(jié)果上沒(méi)有顯示出任何顯著差異（n=20），但值得注意的是，在缺氧缺血性腦?。℉IE，n=8）亞組中，對(duì)治療無(wú)反應(yīng)的患者年齡明顯較大（65.2±23.1SD個(gè)月），而對(duì)治療有反應(yīng)且治療后有所改善的患者年齡較大（37.3±6.0 SD個(gè)月）。此外，大多數(shù)（15/20）可能與腦癱有關(guān)的疾病對(duì)治療無(wú)反應(yīng)。

韓國(guó)進(jìn)行了首項(xiàng)關(guān)于添加和不添加促紅細(xì)胞生成素的（異基因）臍帶血治療腦癱兒童的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。異基因臍帶血 (UCB) 具有治療腦癱 (CP) 的潛力，并且同時(shí)使用重組人促紅細(xì)胞生成素 (rhEPO) 可能會(huì)增強(qiáng)UCB的療效，因?yàn)槠渚哂猩窠?jīng)營(yíng)養(yǎng)作用。

本研究的目的是評(píng)估添加rhEPO的異基因UCB對(duì)CP患兒的安全性和有效性。CP 患兒被隨機(jī)分配到三個(gè)平行組之一：pUCB 組，接受添加 rhEPO 的異基因 UCB；EPO 組，接受 rhEPO 和安慰劑 UCB；對(duì)照組，接受安慰劑 UCB 和安慰劑 rhEPO。所有參與者均接受了康復(fù)治療。

主要結(jié)果是 6 個(gè)月治療期間以下指標(biāo)得分的變化：粗大運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)測(cè)量 (GMPM)、粗大運(yùn)動(dòng)功能測(cè)量和貝利嬰兒發(fā)育量表-II (BSID-II) 心理和運(yùn)動(dòng)量表。在基線獲取 F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描 (18F-FDG-PET/CT) 和擴(kuò)散張量圖像 (DTI)，并進(jìn)行隨訪以檢測(cè)大腦變化。

總共有96名受試者完成了研究。與 EPO (n=33) 組和對(duì)照組 (n=32) 相比，pUCB (n=31) 組在6個(gè)月時(shí)在 GMPM和BSID-II心理和運(yùn)動(dòng)量表上的得分明顯更高。DTI顯示pUCB組的GMPM增量和分?jǐn)?shù)各向異性變化之間存在顯著相關(guān)性。18F-FDG-PET/CT 顯示三組之間的激活和失活模式不同。各組嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率沒(méi)有差異。UCB治療可改善正在接受積極康復(fù)的腦性癱瘓患兒的運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能障礙，并伴有腦結(jié)構(gòu)和代謝變化。

最近，有一項(xiàng)腦癱自體臍帶血 (CP-AC) 研究旨在評(píng)估單次靜脈輸注自體臍帶血對(duì)痙攣性腦癱幼兒的療效。

臨床安全性

通過(guò)靜脈自體臍帶血移植治療腦癱兒童僅出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，包括1例短暫性血紅蛋白尿、惡心和高血壓，2例輕度短暫性惡心，3/20例血紅蛋白尿加惡心，另外2/20例血紅蛋白尿加蕁麻疹可能與臍帶血中的DMSO含量有關(guān)。近期研究使用清洗過(guò)的 MNC 來(lái)清除碎片和殘留的DMSO。

最大規(guī)模的關(guān)于靜脈輸注自體臍帶血安全性和可行性的回顧性研究對(duì)184名患有后天神經(jīng)系統(tǒng)疾病的兒童進(jìn)行了194次臍帶血輸注（該研究沒(méi)有神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)果數(shù)據(jù)），報(bào)告稱僅3名（1.5%）患者出現(xiàn)不良反應(yīng)。這些患者出現(xiàn)輸液反應(yīng)，均對(duì)藥物治療有反應(yīng)并停止輸液。所有臍帶血單位均解凍并用葡聚糖白蛋白清洗，并預(yù)先用對(duì)乙酰氨基酚、苯海拉明和甲基潑尼松龍給藥。

有趣的是，這些作者報(bào)告稱，7.6%的輸注臍帶血單位解凍后無(wú)菌培養(yǎng)呈陽(yáng)性，但未引起患者感染，盡管未使用抗生素。靜脈輸注持續(xù)15-20分鐘，輸注臍帶血后2-4小時(shí)內(nèi)靜脈輸液兩次。輸注期間每5分鐘監(jiān)測(cè)一次生命體征和脈搏血氧飽和度，輸注后2-4小時(shí)內(nèi)每30分鐘監(jiān)測(cè)一次。因此，根據(jù)現(xiàn)有信息，自體臍帶血輸注可被視為一種安全可行的治療方法。

監(jiān)管審批流程

在首次成功治療兒童腦性癱瘓后，以及在臨床前研究的基礎(chǔ)上，證明了人臍帶血單核細(xì)胞能夠“歸巢”至腦損傷部位，并通過(guò)抗炎細(xì)胞因子、神經(jīng)元生長(zhǎng)因子和趨化因子通過(guò)SDF-1“歸巢”機(jī)制改善缺氧缺血性腦損傷的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥以及預(yù)防神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕，我們啟動(dòng)了歐洲藥品管理局 (EMA) 的監(jiān)管程序（圖8）。

其中包括在2015年申請(qǐng)將我們的臍帶血干細(xì)胞產(chǎn)品歸類為先進(jìn)治療藥物-組織工程產(chǎn)品 (ATMP-TEP) 。

其次，提交了孤兒藥產(chǎn)品名稱 (OMPD) 申請(qǐng)，EMA于2016年批準(zhǔn)了BrainRepair UG OMPD，用于兩種適應(yīng)癥，即腦室周圍白質(zhì)軟化癥 (PVL) 和新生兒腦病 (NE) 。

最后，2020年商定了關(guān)鍵試驗(yàn) (REGAIN) 的第一個(gè)兒科研究計(jì)劃 (PIP)，該試驗(yàn)旨在研究臍帶血來(lái)源的人類自體單核細(xì)胞治療PVL的療效和安全性。

現(xiàn)在，作為獲得市場(chǎng)授權(quán)的先決條件，關(guān)鍵試驗(yàn)可以啟動(dòng)了，因?yàn)锽輪融資已經(jīng)完成（圖8）。

BrainRepair UG成立于2015年，同年干細(xì)胞產(chǎn)品被歸類為先進(jìn)治療藥物-組織工程產(chǎn)品 (ATMP-TEP) 。

2016 年，EMA授予該公司“孤兒藥資格”(OMPD)，用于治療2種適應(yīng)癥，即腦室周圍白質(zhì)軟化癥 (PVL) 和新生兒腦病 (NE) 。

隨后，雙方達(dá)成一致，在2020年開(kāi)展關(guān)鍵性試驗(yàn)的“兒科研究計(jì)劃 (PIP)”。目前，BrainRepair UG正計(jì)劃開(kāi)展關(guān)鍵性試驗(yàn)，作為申請(qǐng)市場(chǎng)授權(quán)的先決條件。

參考資料：Jensen, Arne. “Cerebral palsy – brain repair with stem cells” Journal of Perinatal Medicine, vol. 51, no. 6, 2023, pp. 737-751. https://doi.org/10.1515/jpm-2022-0505

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