干細胞 (SC) 移植已顯示出作為卵巢早衰 (POF) 治療方法的潛力。盡管如此，尚未對干細胞治療人類卵巢早衰的療效進行定量分析。

為了填補這一空白，本研究進行了一項薈萃分析，以評估干細胞移植在改善卵巢早衰患者卵巢功能方面的有效性。這項名為“薈萃分析強調(diào)了干細胞治療卵巢早衰的潛力”研究發(fā)表在《Regen Ther》期刊雜志上。

結(jié)果表明，使用干細胞恢復卵巢功能可能對治療卵巢早衰有效。然而，由于所研究的異質(zhì)性，未來需要進行更大規(guī)模、更高質(zhì)量的研究。

什么是卵巢功能不全

卵巢功能不全 (POI) 也稱為卵巢早衰 (POF) 是一種以高促性腺激素性性腺功能低下為特征的疾病，可導致閉經(jīng)、不孕、雌激素缺乏、卵泡減少和促性腺激素水平升高，每100名40歲以下的女性中就有1名患有此病。

POF還會給受影響的女性帶來其他健康風險，包括抑郁、焦慮、婚姻質(zhì)量差和性功能減退、骨質(zhì)疏松癥、心血管疾病和神經(jīng)退行性疾病。

• 卵巢功能不全 (POI) 或卵巢早衰 (POF) 是在40歲以下女性中診斷出來的，診斷依據(jù)是兩次間隔至少一個月的測試中均出現(xiàn)促卵泡激素 (FSH) 升高和雌二醇水平降低，以及閉經(jīng)持續(xù)4至6個月。

盡管遺傳、自身免疫性疾病、感染、之前放化療等多種因素都與POI的發(fā)生有關(guān)，但在許多情況下，其確切病因仍然很大程度上未知。為了解決POF的復雜性，人們提出了許多治療方法；然而，沒有一種療法被證明能作為一線療法持續(xù)有效。

卵巢早衰現(xiàn)有治療方案有哪些？

卵巢早衰的現(xiàn)有治療方案包括激素替代療法 (HRT)、咨詢、合成生物同質(zhì)激素、雄激素補充、脫氫表雄酮 (DHEA)、卵母細胞捐贈、飲食干預、運動和干細胞療法。最常推薦的POF治療方法是HRT。

然而，其在提高生育能力方面的作用仍是一個爭論的主題?？紤]到HRT相關(guān)的潛在風險，應考慮替代療法來緩解癥狀并降低POF患者的風險，特別是有乳腺癌或卵巢癌病史的患者，因為HRT與血栓、中風、癌癥和其他并發(fā)癥的風險增加有關(guān)。

干細胞治療卵巢早衰的臨床潛力

對POF患者應用干細胞療法具有潛在益處，尤其是對女性的潛在卵子產(chǎn)生而言。干細胞是存在于胎兒、胚胎和成人發(fā)育各個階段的一類細胞。這些細胞的特點是缺乏特化和分化。人體的不同部位含有干細胞，根據(jù)其來源分類，如脂肪和皮膚組織、羊水、臍帶、胎盤和骨髓。

最近的研究表明，各種類型的干細胞已被用于治療不孕癥的干細胞療法，包括胚胎干細胞 (ESC)、精原干細胞 (SSC)、間充質(zhì)干細胞 (MSC) 和誘導性多能干細胞 (iPSC) 。

由于干細胞 (SC) 治療不孕癥假說具有永久修復受損卵母細胞的潛力，因此引起了廣泛興趣。來自化療誘發(fā)的POF小鼠模型的證據(jù)表明，移植的干細胞可以在卵巢組織內(nèi)植入并恢復卵巢功能。移植的干細胞 (SC) 可以通過旁分泌信號機制或分化為卵母細胞和顆粒細胞來恢復卵巢功能。

然而，值得注意的是，大多數(shù)關(guān)于干細胞移植治療POF的研究都集中在臨床前動物研究上。

因此，本研究旨在通過系統(tǒng)綜述和薈萃分析來研究干細胞治療在POF患者中的應用，以彌補這一空白。目的是提供額外的證據(jù)支持干細胞療法作為POF可行臨床治療方法的潛力。

方法：我們進行了全面的系統(tǒng)搜索，以查找有關(guān)干細胞治療人類卵巢早衰 (POF) 的相關(guān)研究。通過搜索PubMed、ScienceDirect、clinicalTrial.gov和Cochrane圖書館數(shù)據(jù)庫，進行了系統(tǒng)綜述，以確定相關(guān)研究，同時也考慮了相關(guān)評論。

提取的數(shù)據(jù)包括雌二醇 (E2)、促卵泡激素 (FSH)、卵泡數(shù) (FC)、卵巢重量 (OW)、懷孕次數(shù)和活產(chǎn)等參數(shù)。

干細胞治療卵巢早衰薈萃分析結(jié)果

研究選擇過程如下圖所示圖1，其中提供了一個流程圖，描述了搜索結(jié)果和所含研究的特征。最初，通過數(shù)據(jù)庫搜索共確定了900項研究。在評估標題和摘要后，1488篇論文被排除在外，因為它們要么是重復報告，要么與研究目標無關(guān)。

對其余12篇出版物進行了更詳細的評估。其中，五篇文章是卵巢早衰 (POF) 的案例研究，一篇沒有提供必要的結(jié)果，一篇沒有提供有關(guān)患者結(jié)果的具體信息。最后，薈萃分析包括五項研究，其細節(jié)在圖1。

圖1

薈萃分析納入的研究來自不同國家，其中包括一項來自西班牙、兩項來自中國、一項來自塞爾維亞和一項來自伊朗等。

在這五項研究中，一項研究報告了所有六項結(jié)果測量，兩項研究報告了四項結(jié)果測量，兩項研究報告了五項結(jié)果測量。治療組使用了各種類型的干細胞，包括hUMSCs-人臍帶MSCs、脂肪干細胞、骨髓MSCs和皮膚MSCs。

移植的細胞數(shù)量從5×106到50×106不等。干細胞治療組共包括153名患者。這些研究的隨訪期為1至12個月。納入研究的詳細信息總結(jié)于表1。

卵巢早衰（POF）、間充質(zhì)干細胞（MSCs）、骨髓間充質(zhì)干細胞（BMSCs）、人臍帶間充質(zhì)干細胞（hUC-MSCs）、脂肪干細胞（ADSCs）、雌二醇（E2）、抗苗勒氏管激素（AMH）、竇卵泡計數(shù)（AFC）、促卵泡激素（FSH）。

薈萃分析

本研究提出的統(tǒng)計分析考察了干細胞移植對卵巢早衰 (POF) 患者卵巢功能的影響。分析涵蓋幾個重要參數(shù)，包括卵泡數(shù) (FC)、促卵泡激素 (FSH)、雌二醇 (E2) 和卵巢重量 (OW)，以及懷孕次數(shù)和活產(chǎn)次數(shù)。

研究結(jié)果可總結(jié)如下：

FSH和AMH水平：分析將干細胞組在最后一次隨訪時的促卵泡激素 (FSH) 和 (AMH) 抗苗勒氏管激素水平與各自的基線值進行比較。

在表2對隨訪3、6、12個月的FSH水平進行薈萃分析的結(jié)果顯示，干細胞移植與FSH降低有關(guān)。根據(jù)森林圖，用SMD測量的總體效應大小顯示，比較干細胞治療組和對照組，在3個月、6個月和12個月的隨訪中，F(xiàn)SH水平分別下降5%。所有隨訪中的 SMD均無統(tǒng)計學意義。不過，所有納入研究以及3個月、6個月和12個月隨訪中觀察到的SMD大部分 (91.67%) 為陽性，表明FSH水平因干細胞移植而降低。

另一方面，對1個月和2個月隨訪的AMH評分進行薈萃分析的結(jié)果如下表3。

根據(jù)森林圖，用SMD測量的總體效應大小顯示，比較干細胞治療組和對照組，在1個月的隨訪中AMH增加5%顯著性水平，但在2個月的隨訪中AMH下降。最終分析結(jié)果顯示所有納入研究及1、2個月隨訪中SMD值大部分（66.67%）為正值，提示干細胞移植后AMH評分降低。

卵巢重量（OW）和雌二醇（E2）：分析比較了末次隨訪時干細胞組的平均雌二醇 (E2) 和卵巢重量 (OW) 水平與基線值。E2的標準化均值差 (SMD) 為-0.47 (95% CI: -0.73至-0.21)，表明干細胞組的平均E2水平與基線相比有所增加，結(jié)果具有統(tǒng)計學意義。

對于OW，SMD為-1.18（95%CI：-2.62至0.26），表明干細胞組的平均卵巢重量與基線相比有所增加，盡管結(jié)果在統(tǒng)計學上并不顯著。I2值為76.68%，表明納入研究之間存在高度異質(zhì)性。

卵巢重量與3個月隨訪的薈萃分析結(jié)果如下表4。根據(jù)森林圖，用SMD測量的總體效應大小顯示，干細胞治療組和對照組的卵巢體積在3個月的隨訪中以5%的顯著性水平增加。在3個月的隨訪中，合并SMD在統(tǒng)計學上不顯著。大多數(shù)研究（100%）在所有納入研究中都觀察到了SMD，并且3個月的隨訪結(jié)果為陰性，這表明卵巢體積因干細胞移植而增加。

根據(jù)森林圖，用SMD測量的總體效應大小顯示，干細胞治療組和對照組的卵巢體積在3個月的隨訪中以5%的顯著性水平增加。在3個月的隨訪中，合并SMD在統(tǒng)計學上不顯著。大多數(shù)研究（100%）在所有納入研究中都觀察到了SMD，并且3個月的隨訪結(jié)果為陰性，這表明卵巢體積因干細胞移植而增加。

在表5，對3個月隨訪中雌二醇評分的薈萃分析結(jié)果表明，干細胞移植與雌二醇升高有關(guān)。

研究還發(fā)現(xiàn)，在3個月的隨訪中，干細胞顯著影響雌二醇。根據(jù)森林圖，用SMD測量的整體效應大小顯示，比較干細胞治療組和對照組，在3個月的隨訪中，雌二醇在5%的顯著性水平上增加。SMD具有統(tǒng)計學意義，大多數(shù)研究（100%）在所有納入研究中以及3個月的隨訪中都觀察到負SMD，這表明雌二醇由于干細胞移植而升高。

妊娠和活產(chǎn)比例：分析檢查了干細胞組的妊娠和活產(chǎn)比例。妊娠的綜合比例為0.09，表明干細胞組與基線相比顯著增加。I2值為46.29%，表明納入研究之間存在中等異質(zhì)性。

同樣，活產(chǎn)的標準化均值差異 (SMD) 為0.09，表明干細胞組與基線相比有顯著增加。I2值為1.76%，表明納入研究之間的異質(zhì)性較低。

在表5，表6每項研究均被納入薈萃分析，并通過固定效應 (FE) 模型進行估算。

干細胞治療的薈萃分析結(jié)果與懷孕和活產(chǎn)比例增加相關(guān)。根據(jù)森林圖，在5%的顯著性水平下，干細胞移植結(jié)果的懷孕和活產(chǎn)比例衡量的總體效應大小分別為 (合并比例：0.09，95%CI：0.03至0.15，P值：0.002<0.05，I2：46.29%) 和 (SMD：0.09，95%CI：0.03至0.15，P值：0.003<0.05，I2：1.76%)。

這些懷孕和活產(chǎn)比例在統(tǒng)計學上具有高度顯著性，因為P值<0.01，表明這些研究中9%的女性在干細胞移植后可能懷孕并活產(chǎn)。

卵泡數(shù)：分析采用固定效應模型計算卵泡數(shù)的平均對數(shù)比值比，估計值為1.0234（95%CI：0.1252至1.9216），表明干細胞組與基線之間的卵泡數(shù)存在顯著差異（P值：0.0255<0.05）。

根據(jù)該分析的結(jié)果，表明干細胞移植有望成為恢復卵巢功能和治療卵巢早衰 (POF) 的潛在方法。然而，必須承認這項研究的局限性，包括納入研究之間的異質(zhì)性。在得出明確結(jié)論之前，必須進行進一步的研究來驗證和證實這些發(fā)現(xiàn)。

討論與結(jié)論

卵巢早衰 (POF) 是一種復雜的疾病，其原因多種多樣，包括自身免疫反應、基因缺陷、手術(shù)、化療和放療。

目前，還缺乏針對POI/POF的有效治療方法。然而，干細胞 (SC) 因其獨特的自我更新特性和分化為多種細胞譜系的能力，已成為再生醫(yī)學和組織工程中一種很有前途的方法。干細胞療法為接受放療或化療的女性恢復或保留卵巢功能提供了一種新策略。

這項薈萃分析選擇了各種結(jié)果作為POF患者卵巢功能恢復的可靠指標。這些結(jié)果包括促卵泡激素 (FSH)、懷孕和活產(chǎn)次數(shù)、雌二醇 (E2)、卵泡計數(shù)和卵巢重量。這些參數(shù)與POF風險密切相關(guān)，被認為是卵巢功能恢復的可靠預測指標。這項薈萃分析的結(jié)果顯示，SC移植后卵巢重量、E2水平、FSH水平、卵泡計數(shù)和懷孕次數(shù)均呈積極結(jié)果。這些結(jié)果表明干細胞在治療卵巢早衰中具有良好的治療效果。

分析表明，干細胞移植可顯著改善卵巢早衰患者的卵巢功能，方法是恢復生育能力、增加卵巢重量、使血清中性激素水平 (E2和FSH) 正?；约霸黾討言写螖?shù)。

干細胞治療修復卵巢早衰的作用機制：

• 干細胞治療在卵巢早衰中的益處可歸因于干細胞的歸巢、分化和旁分泌功能。
• 干細胞修復卵巢早衰中受損卵巢功能的機制包括分化為卵巢組織樣細胞、分泌血管生成生長因子和減輕化療引起的炎癥。

這些機制為SC治療在增強POF患者卵巢功能方面的潛在優(yōu)勢提供了大量證據(jù)。

總之，現(xiàn)有研究的結(jié)果表明，干細胞療法有望成為早期卵巢衰竭的治療選擇。

這項研究的令人鼓舞的結(jié)果，例如干細胞移植后激素水平恢復、月經(jīng)恢復和成功的妊娠結(jié)果，支持了干細胞療法作為卵巢早衰治療選擇的可能性。

參考資料：Umer A, Ahmad K, Khan N, Greene DL, Shamim S, Habiba UE. Meta-analysis highlight the therapeutic potential of stem cells for premature ovarian failure. Regen Ther. 2024 Jul 17;26:478-488. doi: 10.1016/j.reth.2024.07.001. PMID: 39131506; PMCID: PMC11315119.

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