導(dǎo)讀：近年來(lái)干細(xì)胞治療為中風(fēng)康復(fù)提供了革新路徑，通過(guò)植入具有分化潛能的干細(xì)胞，旨在修復(fù)受損神經(jīng)組織，促進(jìn)神經(jīng)再生與重塑。多項(xiàng)研究表明，干細(xì)胞能有效改善中風(fēng)后的運(yùn)動(dòng)功能障礙，提高患者的生活自理能力。干細(xì)胞治療已展示出成為中風(fēng)后遺癥治療的新希望，正引領(lǐng)著神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的變革潮流。
中風(fēng)，也稱為腦卒中，是一種急性腦血管疾病，可導(dǎo)致腦部血流受阻或出血，造成腦組織損傷和功能障礙。中風(fēng)后，患者往往會(huì)遭受運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言和認(rèn)知功能的損害。
中風(fēng)的癥狀包括突然的面部、手臂或腿部無(wú)力，尤其是身體的一側(cè)；言語(yǔ)不清、理解困難；視力模糊；頭痛劇烈；行走困難；失去平衡或協(xié)調(diào)；以及突然的嚴(yán)重頭痛。如果發(fā)現(xiàn)這些癥狀，應(yīng)立即就醫(yī)，因?yàn)橹酗L(fēng)是緊急醫(yī)療情況，及時(shí)治療可以減少腦損傷和提高恢復(fù)的可能性。
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國(guó)內(nèi)中風(fēng)患者現(xiàn)狀
中國(guó)是全球中風(fēng)發(fā)病率和死亡率最高的國(guó)家之一。根據(jù)中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒和相關(guān)研究數(shù)據(jù)，中風(fēng)（包括腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作）已經(jīng)成為中國(guó)居民第一位死因，占全部死亡原因的近三分之一。每年約有200萬(wàn)人新發(fā)中風(fēng)，同時(shí)有超過(guò)100萬(wàn)人死于中風(fēng)。
目前，中風(fēng)的治療方法包括藥物治療、物理治療、手術(shù)治療，以及新興的干細(xì)胞治療。遺憾的是，這些方法并非對(duì)每個(gè)患者都有效，更重要的是：
物理治療和康復(fù)訓(xùn)練對(duì)于完全恢復(fù)中風(fēng)前的神經(jīng)功能狀態(tài)效果有限。長(zhǎng)期服用藥物則會(huì)造成消化系統(tǒng)不適、出血風(fēng)險(xiǎn)等。手術(shù)治療如動(dòng)脈搭橋術(shù)等雖然旨在恢復(fù)血流，但手術(shù)本身存在風(fēng)險(xiǎn)，且并非所有患者都適合手術(shù)治療。
近年來(lái)，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細(xì)胞治療中風(fēng)作為一種新興的治療方法，利用干細(xì)胞的自我更新和分化潛能，為中風(fēng)患者提供新的修復(fù)策略。
本文通過(guò)分析總結(jié)4項(xiàng)干細(xì)胞治療中風(fēng)患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果，從而評(píng)估干細(xì)胞移植作為中風(fēng)患者的潛在治療方法的安全性和有效性。
4項(xiàng)研究147例患者證實(shí)：干細(xì)胞治療中風(fēng)安全有效！
①臨床試驗(yàn)一：干細(xì)胞聯(lián)合綜合康復(fù)治療對(duì)腦出血后遺癥的治療效果
2012年，解放軍第251醫(yī)院的科研團(tuán)隊(duì)在《中國(guó)組織工程研究》中報(bào)道了臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合綜合康復(fù)治療對(duì)腦出血后遺癥的治療效果。【1】
腦出血患者45例按照入院?jiǎn)坞p日分為2組，治療組22例，對(duì)照組23例。常規(guī)治療10-18天后，存在不同程度的后遺癥，治療組接受人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植及康復(fù)治療，對(duì)照組僅給予康復(fù)治療。
有效性評(píng)估
1.肢體運(yùn)動(dòng)功能改善
移植后1個(gè)月較移植前差異有顯著性意義(P<0.05)，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)差異性更為顯著。
治療后1，3，6及12個(gè)月同期相比，治療組Fugl-Meyer評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。
2.日常生活活動(dòng)能力改善
治療組移植后1個(gè)月改良Barthel指數(shù)顯著高于移植前(P<0.05)，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)差異性更為顯著。
治療后1，3，6，12個(gè)月同期相比治療組改良Barthel指數(shù)顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。
3.顱腦MRI范圍縮小
兩組治療后6，12個(gè)月分別檢查顱腦MRI與治療前比較腦部病灶范圍均縮小，但是治療組治療前后及同期治療后與對(duì)照組比較病 灶范圍縮小的程度更為明顯，差異有顯著性意義(P<0.05)。
安全性評(píng)估
所有患者均完成治療過(guò)程，并獲得12個(gè)月的隨訪。移植后24h內(nèi)有2例感胸悶及發(fā)熱，觀察48h后自然恢復(fù)。所有患者康復(fù)治療后6，12個(gè)月分別檢查各項(xiàng)生化指標(biāo)基本正常，無(wú)特殊異常反應(yīng)。
②臨床試驗(yàn)二：干細(xì)胞治療慢性中風(fēng)的安全性和初步療效的I/II期研究
2019年9月9日，加州大學(xué)圣地亞哥分校的臨床研究人員在行業(yè)期刊《Stroke》上發(fā)表了一篇關(guān)于《靜脈注射同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性中風(fēng)的安全性和初步療效的I/II期研究》的研究成果。【2】
有36名受試者入組并于2011年3月14日至2016年12月15日接受治療。
有效性評(píng)估
所有受試者在6個(gè)月和12個(gè)月的隨訪中，國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表、BI、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查和老年抑郁量表評(píng)分均有所改善。
BI的變化表明具有臨床效用，輸注后6個(gè)月時(shí)增加6.8分，12個(gè)月時(shí)增加10.8分（P<0.001），實(shí)現(xiàn)良好功能結(jié)果（Barthel評(píng)分≥95）的患者比例從基線時(shí)的11.4%（4/35）增加到6個(gè)月時(shí)的9/33（27.3%），12個(gè)月時(shí)增加35.5%（11/31）。
Table 3. Behavioral Change Over Time
| Mini-Mental Status Exam score | n | P Value | |
|---|---|---|---|
| ?Baseline | 24.2±6.0 | 35 | |
| ?Change to 6 mo | 1.8±2.8 | 32 | <0.001 |
| ?Change to 12 mo | 1.3±2.7 | 31 | 0.017 |
| NIHSS score | |||
| ?Baseline | 8 [6.5 to 10] | 35 | |
| ?Change to 6 mo | ?1 [?2.25 to 0] | 32 | <0.001 |
| ?Change to 12 mo | ?2 [?3.5 to ?0.5] | 21 | <0.001 |
| Geriatric depression scale score | |||
| ?Baseline | 5.1±3.5 | 35 | |
| ?Change to 6 mo | ?1.6±3.8 | 32 | 0.015 |
| ?Change to 12 mo | ?1.4±3.8 | 31 | |
| Barthel Index (score) | |||
| ?Baseline | 65±28.7 | 35 | |
| ?Change to 6 mo | 6.8±11.4 | 33 | 0.002 |
| ?Change to 12 mo | 10.8±15.5 | 31 | <0.001 |
| Barthel Index (% ≥95) | |||
| ?Proportion at baseline | 4 (11.4%) | 35 | |
| ?Proportion at 6 mo | 9 (27.3%) | 33 | 0.015 |
| ?Proportion at 12 mo | 11 (35.5%) | 31 | 0.01 |
僅在線提供的數(shù)據(jù)補(bǔ)充中的表SIV。NIHSS表示美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表。
安全性評(píng)估
共報(bào)告了15起嚴(yán)重不良事件。這些不良事件性質(zhì)廣泛，例如感染、血管疾病和疼痛綜合征。所有嚴(yán)重不良事件均被認(rèn)為與研究產(chǎn)品無(wú)關(guān)或不太可能相關(guān)。
③臨床試驗(yàn)三：靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)的療效和安全性
2021年1月20日，韓國(guó)在行業(yè)期刊《Neurology?》上發(fā)表了一篇關(guān)于《靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)的療效和安全性》的研究成果。【3】
最終納入60例患者，其中15例為對(duì)照組，39例為干預(yù)組。兩組在年齡、血管危險(xiǎn)因素、卒中前mRS評(píng)分、卒中機(jī)制、卒中治療、康復(fù)持續(xù)時(shí)間和卒中嚴(yán)重程度方面匹配良好，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
有效性評(píng)估
兩組間主要終點(diǎn)事件90天mRS評(píng)分沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.732)。次要終點(diǎn)事件中，運(yùn)動(dòng)功能的分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，MSC組的MI腿部評(píng)分有顯著改善(P=0.023)，提示干預(yù)治療對(duì)于改善腿部運(yùn)動(dòng)功能有顯著療效。
MSC組的FMA評(píng)分較對(duì)照組有顯著改善，提示干細(xì)胞治療對(duì)于整體運(yùn)動(dòng)功能的改善可能有潛在價(jià)值。
因患者基線損傷程度不同，故FMA評(píng)分的改善程度也不相同。但大多數(shù)恢復(fù)程度>50%或>70%即恢復(fù)較好的患者都是MSC組，提示注射間充質(zhì)干細(xì)胞療法對(duì)運(yùn)動(dòng)功能改善更明顯。
根據(jù)PREP分析，在隨訪評(píng)估中，對(duì)照組預(yù)測(cè)預(yù)后較差的患者均未發(fā)現(xiàn)關(guān)于FMA-T、FMA-UL或FMA-LL重要的臨床差異性改變。
相反，MSC組中約三分之一預(yù)測(cè)預(yù)后較差的患者為良好反應(yīng)者，F(xiàn)MA-T、FMA-UL和FMA-LL的重要臨床差異性改變分別為31.6%、26.3%和42.1%，其中MSC組FMA-LL反應(yīng)良好的比例明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。在PREPII分析中也觀察到了類(lèi)似的發(fā)現(xiàn)。這表明經(jīng)間充質(zhì)干細(xì)胞治療的患者整體運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)更好，尤其是下肢的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)顯著優(yōu)于對(duì)照組，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
安全性評(píng)估
沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件。
④臨床試驗(yàn)四：干細(xì)胞治療急性腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能完全恢復(fù)
2021年12月23日，中國(guó)臺(tái)灣花蓮慈濟(jì)醫(yī)院在國(guó)際期刊《Cell Transplantation》上發(fā)表了一篇關(guān)于《同種異體人臍帶血單核細(xì)胞治療急性腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能完全恢復(fù)：I期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果》的研究成果。【4】
這是一項(xiàng)多中心I期安全性研究，研究對(duì)象為45-80歲急性卒中但未接受t-PA治療的患者。總共將招募6名參與者。
有效性評(píng)估
輸注臍帶血單核細(xì)胞后患者神經(jīng)功能逐漸好轉(zhuǎn)，NIHSS評(píng)分由基線時(shí)的9分降至輸注UCB12個(gè)月后的1分（圖1A），Berg平衡量表評(píng)分由0增至48分（圖1B），Barthel指數(shù)評(píng)分由0增至90分（圖1C）。
發(fā)病后2小時(shí)和8天行彌散加權(quán)成像（DWI）檢查，發(fā)現(xiàn)右側(cè)放射冠梗塞（白色信號(hào)增加），3個(gè)月后梗塞散在，6個(gè)月后消失（圖2A-D）。
梗塞發(fā)生后2小時(shí)、8 天、3 個(gè)月和 6個(gè)月獲得的T2加權(quán)圖像顯示右側(cè)放射冠白色強(qiáng)度增加（圖3A-D）。
安全性評(píng)估
12個(gè)月的觀察期內(nèi)，患者腹部超聲檢查未發(fā)現(xiàn)脾腫大，但出現(xiàn)失眠及上呼吸道感染癥狀，予以藥物治療，療效滿意，未見(jiàn)嚴(yán)重不良事件。
干細(xì)胞治療中風(fēng)的臨床研究進(jìn)展
截止2024年8月26日，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療中風(fēng)臨床研究項(xiàng)目有91項(xiàng)，已完成的有33項(xiàng)。
國(guó)內(nèi)注冊(cè)項(xiàng)目包括：
| 研究標(biāo)題 | NCT 編號(hào) | 地位 | 狀況 | 干預(yù)措施 | 贊助 | 學(xué)習(xí)類(lèi)型 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 自體內(nèi)皮祖細(xì)胞移植治療慢性缺血性中風(fēng) | NCT02605707 | 完全的 | 中風(fēng) | 藥品:靜脈干細(xì)胞移植 | 中國(guó)南方醫(yī)科大學(xué) | 介入 |
| 2 | 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng) | NCT02580019 | 未知狀態(tài) | 中風(fēng) | 生物：人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 | 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院 | 介入 |
| 3 | 自體造血干細(xì)胞移植治療缺血性中風(fēng) | NCT01518231 | 未知狀態(tài) | 中風(fēng) | 程序：自體造血干細(xì)胞移植 藥品：阿司匹林 藥品:華法林 更多6個(gè) | 浙江醫(yī)院 | 介入 |
| 4 | 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng) | NCT04811651 | 招聘 | 缺血性中風(fēng) | 生物:臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 藥品：安慰劑 | 沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院 | 介入 |
| 5 | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療慢性中風(fēng) | NCT01714167 | 未知狀態(tài) | 中風(fēng) | 遺傳：腦內(nèi)干細(xì)胞移植 | 溫州醫(yī)科大學(xué) | 介入 |
| 6 | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療慢性缺血性中風(fēng) | NCT02564328 | 未知狀態(tài) | 中風(fēng) | 遺傳:靜脈干細(xì)胞移植 | 中國(guó)南方醫(yī)科大學(xué) | 介入 |
| 7 | 干細(xì)胞移植治療大腦疾病的臨床試驗(yàn)研究 | NCT01389453 | 已撤回 | 中風(fēng) | 程序：干細(xì)胞移植 | 中國(guó)武警總醫(yī)院 | 介入 |
| 8 | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）移植治療缺血性中風(fēng) | NCT05850208 | 招聘 | 缺血性中風(fēng) | 生物:自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植 | 珠江醫(yī)院 | 介入 |
| 9 | 異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)幸存者試驗(yàn)（ASSIST） | NCT04590118 | 未知狀態(tài) | 缺血性中風(fēng) | 藥品:它-hMSC藥品：安慰劑 | 九芝堂美克（北京）細(xì)胞技術(shù)有限公司 | 介入 |
| 10 | 異體內(nèi)皮祖細(xì)胞 (EPC) 對(duì)急性缺血性中風(fēng)患者的安全性和初步療效 | NCT05993884 | 尚未招募 | 急性缺血性中風(fēng) | 藥品: iEPC組合產(chǎn)品:臨床標(biāo)準(zhǔn)治療（CST） | 艾萊夫醫(yī)療科技有限公司 | 介入 |
| 11 | 慢性缺血性腦卒中患者注射人前腦神經(jīng)祖細(xì)胞（hNPC01）的安全性和耐受性研究 | NCT06299033 | 招聘 | 慢性缺血性中風(fēng) | 藥品：hNPC01 | Hopstem 生物技術(shù)公司 | 介入 |
| 12 | 自體骨髓基質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮祖細(xì)胞移植治療缺血性中風(fēng) | NCT01468064 | 完全的 | 中風(fēng) 大腦中動(dòng)脈梗塞 | 遺傳:自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植 遺傳:自體 EPC 移植 遺傳：靜脈輸注安慰劑 | 中國(guó)南方醫(yī)科大學(xué) | 介入 |
| 13 | 腦內(nèi)移植神經(jīng)干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng) | NCT03296618 | 未知狀態(tài) | 慢性缺血性運(yùn)動(dòng)性中風(fēng) | 藥品: NSI-566 | 蘇州諾瑞干細(xì)胞生物制藥有限公司 | 介入 |
| 14 | 缺血性中風(fēng)的臨床計(jì)劃 | NCT04953663 | 未知狀態(tài) | 中風(fēng) | 生物:它-hMSC | 北京大學(xué)第三醫(yī)院 | 介入 |
| 15 | 急性缺血性中風(fēng)后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在血管生成中的作用 | NCT02157896 | 完全的 | 急性缺血性中風(fēng) | 上海市第六人民醫(yī)院 | 觀察 | |
| 16 | GD-iExo-003 對(duì)急性缺血性腦卒中的影響 | NCT06138210 | 招聘 | 急性缺血性中風(fēng) | 藥品：注射用人類(lèi)誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞來(lái)源的外泌體藥品：注射用人類(lèi)誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞來(lái)源的外泌體安慰劑 | 北京宣武醫(yī)院 | 介入 |
| 17 | 間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)急性腦梗死患者的影響 | NCT04093336 | 招聘 | 腦梗塞 大腦中動(dòng)脈腦梗塞 大腦前動(dòng)脈腦梗塞 更多5個(gè) | 生物：人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 生物：安慰劑其他：規(guī)范化治療 | 上海東方醫(yī)院 | 介入 |
| 18 | 人臍間質(zhì)干細(xì)胞（19#iSCLife?-ACI）治療急性腦梗死的安全性和有效性 | NCT03186456 | 暫停 | 腦梗塞 | 生物：同種異體臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（SCLnow 19#） 藥品：阿司匹林片 | 深圳市世科生物技術(shù)有限公司 | 介入 |
| 19 | 用于腦梗塞康復(fù)期患者的人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞療法（19#iSCLife?-CI）。 | NCT03176498 | 暫停 | 腦梗塞 | 生物：同種異體臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 藥品：阿司匹林腸溶片和阿托伐他汀鈣 | 深圳市世科生物技術(shù)有限公司 | 介入 |
結(jié)論
臨床研究結(jié)果顯示干細(xì)胞治療中風(fēng)是具有臨床價(jià)值的，能夠促進(jìn)受損神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)和修復(fù)、促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的增殖與遷移、促進(jìn)突觸重塑、新血管形成，并整合到主要神經(jīng)回路中，從而恢復(fù)受損的神經(jīng)功能。
盡管干細(xì)胞治療總體上安全，仍存在一些潛在風(fēng)險(xiǎn)，例如，低熱和頭暈和輕微不適反應(yīng)。因此，患者在接受干細(xì)胞治療前需要進(jìn)行詳細(xì)的檢查和評(píng)估，并在專(zhuān)業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行治療。
隨著研究的深入和技術(shù)的成熟，我們期待干細(xì)胞治療能夠在中風(fēng)治療中發(fā)揮更大的作用。
相關(guān)閱讀：了解更多關(guān)于干細(xì)胞治療中風(fēng)的新聞資訊！
【1】Yuan Jin-guo1, Feng Bin1, Cao Cang-zhu1, Han Shu-sheng1, Sun Yin-chen1, Liu Jian-ling2. Umbilical cord mesenchymal stem cell transplantation and rehabilitation treatment for cerebral hemorrhage sequela: 1 year follow-up [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2012, 16(14): 2656-2660.
【2】Stroke Volume 50, Number 10 https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.119.026318
【3】Chung JW, Chang WH, Bang OY, et al. Efficacy and Safety of Intravenous Mesenchymal Stem Cells for Ischemic Stroke. Neurology. 2021;96(7):e1012-e1023.
【4】Lee T-K, Lu C-Y, Tsai S-T, et al. Complete Restoration of Motor Function in Acute Cerebral Stroke Treated with Allogeneic Human Umbilical Cord Blood Monocytes: Preliminary Results of a phase I Clinical Trial. Cell Transplantation. 2021;30. doi:10.1177/09636897211067447
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