概述：本文通過分析總結(jié)4項關(guān)于干細(xì)胞在肝衰竭中的應(yīng)用的文獻(xiàn)，從而評估干細(xì)胞移植作為肝衰竭患者的潛在治療方法的安全性和有效性，重點(diǎn)介紹了干細(xì)胞治療肝衰竭的臨床效果有哪些。

肝功能衰竭是肝病的結(jié)果。肝臟的功能是清除體內(nèi)有害（有毒）廢物。肝臟處理人們食用的食物，以便于消化。它還會清除酒精和藥物中的毒素。當(dāng)患有肝病時，肝臟無法正常執(zhí)行這些功能。這會導(dǎo)致毒素在肝臟中積聚并損害肝細(xì)胞。這進(jìn)一步導(dǎo)致肝功能障礙或疾病。如果不及早發(fā)現(xiàn)和治療，肝病會導(dǎo)致肝功能衰竭。

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中國肝衰竭患者實(shí)情

肝衰竭是中國面臨的重要公共衛(wèi)生問題之一，具有較高的發(fā)病率和死亡率。

根據(jù)最新的研究報告，中國肝衰竭的流行病學(xué)特征顯示，乙型肝炎病毒（HBV）感染仍然是肝衰竭的首要病因，但隨著飲酒、用藥增多，非病毒因素所致肝衰竭呈上升趨勢。

在北京佑安醫(yī)院近10年（2012-2021年）的肝衰竭住院患者數(shù)據(jù)分析中，慢加急性（或亞急性）肝衰竭的比例最高（47.3%），其次是慢性肝衰竭（42.0%）、亞急性肝衰竭（7.9%）和急性肝衰竭（2.9%）。肝衰竭前五位的病因依次是乙型肝炎、酒精性肝病、隱源性肝病、乙型肝炎合并酒精性肝病、藥物，這些病因共占據(jù)所有病因的87.6%。

近年來，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細(xì)胞治療肝衰竭作為一種新興的治療方法，利用干細(xì)胞的自我更新和分化潛能，為肝衰竭患者提供新的修復(fù)策略。

本文通過分析總結(jié)4項干細(xì)胞治療肝衰竭的臨床試驗(yàn)結(jié)果，從而評估干細(xì)胞移植作為肝衰竭患者的潛在治療方法的安全性和有效性。

肝衰竭治療的新希望，177例患者證實(shí)干細(xì)胞治療肝衰竭安全有效！

①臨床試驗(yàn)一：間充質(zhì)干細(xì)胞輸注可改善急性慢性肝衰竭患者的肝功能

2012年10月11日，北京302醫(yī)院在國際期刊《Stem Cells Translational Medicine》上發(fā)表了一篇關(guān)于《人類間充質(zhì)干細(xì)胞輸注安全且可改善急性慢性肝衰竭患者的肝功能》的研究成果。^【1】

招募了2009年3月3日至2010年9月3日期間我院合并慢性HBV感染的慢性肝衰竭急性發(fā)作（ACLF）住院患者 43例。24名患者接受了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）治療，19名患者接受了生理鹽水治療作為對照。

有效性評估

1.臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸血降低了慢性肝衰竭急性發(fā)作患者的MELD評分

MELD評分通常用于評估終末期肝病的預(yù)后。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療組和對照組的MELD評分同時下降。值得注意的是，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療組和對照組的基線MELD評分相似（24.05vs0.26.32，p=0.099）。

在第4、8和12周，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療患者的MELD評分下降幅度大于對照組，因此臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療組和對照組之間略有統(tǒng)計學(xué)差異。

這些數(shù)據(jù)表明臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療可以改善ACLF患者的預(yù)后。

2.臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸血可改善肝功能并減輕肝損傷

在第一次UC-MSC輸血后12周，與基線組和對照組相比，ALB水平顯著升高。相比之下，在對照組中，ALB 水平在48周的隨訪期間沒有出現(xiàn)任何明顯變化（圖A）。

在第一次UC-MSC輸血后12周，CHE水平也顯著增加；這種增加發(fā)生得比對照組更早（對照組在第36周發(fā)生）（圖B）。

首次UC-MSC治療后1周，PTA水平即顯著升高，且升高時間早于對照組（首次治療后4周）（圖C）。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療組的PTA水平在第2、4、8、36、48周時間點(diǎn)均高于對照組，提示臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注可能更早改善ACLF患者的凝血酶功能。

3.臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸血可能促進(jìn)肝細(xì)胞增殖

通過檢測參與者的血清甲胎蛋白 (α-FP) 水平，UC-MSC治療顯示出潛在地改善肝細(xì)胞增殖。

α-FP水平從基線時的14ng/ml 增加到第一次 UC-MSC治療后1周的7,170 ng/ml，并且在隨后的8周隨訪中保持在高水平。相比之下，對照組的α-FP水平?jīng)]有明顯變化。

因此，與基線相比，UC-MSC輸注后，總蛋白、ALB和PTA水平也增加，TBIL顯著下降。

4.臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療或可幫助ACLF患者康復(fù)

UC-MSC治療組87.5%（24名中的21名）的患者和對照組89.5%（19名中的17名）的患者進(jìn)行了72周的隨訪。

在隨訪的前12周，UC-MSC治療組有5名患者（20.8%）死亡，對照組有11名患者（47.4%）死亡。結(jié)果表明，與鹽水對照組相比，UC-MSC治療有助于ACLF患者的康復(fù)（p =0 .015）。

安全性評估

由于安全性是臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療ACLF患者的主要問題，在48周的隨訪期間觀察了長期不良事件。

監(jiān)測了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注前后的尿酸、肌酐、乳酸脫氫酶和堿性磷酸酶水平，發(fā)現(xiàn)所有參數(shù)均在各自的正常范圍內(nèi)。兩名患者在臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注后2-6小時內(nèi)出現(xiàn)自限性發(fā)熱（體溫37°C-38°C），但在12小時內(nèi)恢復(fù)，無需任何額外治療。對照組中，沒有患者發(fā)熱。在隨訪期間，接受UC-MSC治療的患者未發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥或副作用。

因此，臨床上認(rèn)為ACLF患者接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注是安全的。

②臨床試驗(yàn)二：骨髓間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞治療乙肝病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭

2017年4月1日，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院在期刊《Hepatology》上發(fā)表了一篇關(guān)于《同種異體骨髓間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞治療乙肝病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭：一項隨機(jī)對照試驗(yàn)》的研究成果。^【2】

從2010年到2013年，110名HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭（ACLF）患者參加了這項開放標(biāo)簽、非盲隨機(jī)對照研究。有56名接受了BM-MSC輸注。

有效性評估

1.生存率評估

隨訪24周。 MSC組的累積生存率為73.2%（95%置信區(qū)間61.6%-84.8%），而藥物治療（SMT）組的累積生存率為55.6%（95%置信區(qū)間42.3%-68.9%）（P=0.03）。

2.肝功能測試評估

MSC組ALT、ALB在第1周改善較SMT組明顯，MELD評分在第1、2周下降較SMT組明顯。

delta值比較結(jié)果顯示，治療前4周，MSC組TBil及MELD評分改善幅度均顯著高于SMT組（151.2±158.7vs 84.0±138.5，P=0.02，圖C；3.1±4.3vs0.4±5.5，P=0.00，圖E）。

就整個24周而言，MSC組TBil和MELD評分下降幅度均大于SMT組（313.8±233.8vs198.6±223.4，P=0.01，圖C；9.4±7.7vs4.7±9.6，P=0.01，圖E）

安全性評估

輸注后最初6小時內(nèi)未出現(xiàn)不良事件。發(fā)熱是24周隨訪期間最常見的不良事件，常由呼吸道感染引起，尤其是上呼吸道感染。5～24周時MSC組發(fā)熱發(fā)生率高于SMT組（分別為19.2%和2.4%，P=0.02）。但患者經(jīng)治療后通?？扇蛎黠@好轉(zhuǎn)。兩組在各輸注時間點(diǎn)的白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板和肌酐均無顯著差異。研究對象中均未發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌或其他器官腫瘤。

③臨床試驗(yàn)三：干細(xì)胞移植治療肝衰竭患者臨床療效及安全性的研究

2017年9月15日，陜西省延安市人民醫(yī)院消化內(nèi)科發(fā)表了一篇關(guān)于《自體骨髓干細(xì)胞移植治療肝衰竭患者臨床療效及安全性的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究》的研究成果。^【3】

2011年1月至2016年2月期間延安市人民醫(yī)院收治的肝衰竭患者72例，將72例肝衰竭受試者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組，每組36例。

有效性評估

1.肝功能指標(biāo)評估

兩組受試者治療前后肝功能指標(biāo)變化的比較在治療前，兩組受試者肝功能指標(biāo)和INR無顯著性相差（P>0.05）。

在治療4w末，試驗(yàn)組肝功能指標(biāo)顯著改善，明顯優(yōu)于對照組（P<0.01，表1）。

與對照組比較，治療后試驗(yàn)組受試者血清TBIL、ALT、INR均顯著改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P<0.01）。

2.兩組受試者脫落情況比較

在接下來的隨訪中，試驗(yàn)組受試者死亡2例，1例死于消化道出血，1例死于肺部感染；對照組受試者死亡3例，且均死于消化道出血。兩組受試者脫落情況比較，差異無顯著性統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

安全性評估

兩組受試者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較見表2。

該療法的并發(fā)癥少，具有良好的安全性。

④臨床試驗(yàn)四：干細(xì)胞治療急性/慢加急性肝衰竭的安全性臨床研究

2022年8月25日，位于湖南長沙的人類干細(xì)胞國家工程研究中心25日發(fā)布消息稱，“利用人胚胎干細(xì)胞誘導(dǎo)分化的肝細(xì)胞治療急性/慢加急性肝衰竭的安全性臨床研究”項目治療的首位患者，目前生存狀況良好，細(xì)胞治療被證明安全有效。這是全世界第一例得到人胚胎干細(xì)胞來源肝細(xì)胞治療的肝衰竭病人。^【4】

患者有著長達(dá)16年的乙肝病史。2018年開始服用抗病毒藥物，在2021年底自認(rèn)為病情好轉(zhuǎn)后擅自停藥。

2022年4月，陳先生開始出現(xiàn)乏力、腹脹、食欲不振、全身皮膚及眼球黃染等癥狀，被診斷為“慢加急性肝衰竭”，并合并“原發(fā)性膽汁性膽管炎”，病情非常危重。5月，由于病情急劇惡化，他連續(xù)進(jìn)行了三次人工肝血漿置換治療，但效果不佳。

經(jīng)過醫(yī)療專家組和研究團(tuán)隊的詳細(xì)評估，并與患者及家屬充分溝通后，陳先生在5月26日和29日分別接受了兩次人胚胎干細(xì)胞誘導(dǎo)分化的肝細(xì)胞制劑治療。

有效性

治療后，總膽紅素值從最高的592.2umol/L下降到143.4umol/L。

凝血功能從嚴(yán)重受損時的PTA低至35.2%、INR值高達(dá)2.03，恢復(fù)到PTA56.9%、INR1.36。

終末期肝病指數(shù)MELD評分和肝硬化指數(shù)Child-Pugh評分等指標(biāo)也顯著改善。

安全性

在接受干細(xì)胞治療一個多月后，各項指標(biāo)恢復(fù)良好，無不良反應(yīng)，順利出院。

干細(xì)胞治療肝衰竭的臨床研究進(jìn)展

截止2024年8月28日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細(xì)胞治療肝衰竭臨床研究項目有37項，已完成的有8項。

國內(nèi)注冊項目包括：

	研究標(biāo)題	NCT 編號	地位	狀況	干預(yù)措施	贊助	學(xué)習(xí)類型
1	人類間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝功能衰竭的安全性和有效性	NCT01218464	未知狀態(tài)	肝功能衰竭 間充質(zhì)干細(xì)胞	藥品:傳統(tǒng)治療加 MSC 治療藥品:常規(guī)加起搏器治療	北京302醫(yī)院	介入
2	自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療慢性乙型肝炎肝衰竭患者的療效觀察	NCT00956891	完全的	肝功能衰竭 間充質(zhì)干細(xì)胞		中山大學(xué)	觀察
3	急性肝衰竭中的生長因子和肝祖細(xì)胞	NCT01312220	未知狀態(tài)	研究重點(diǎn)是將血清中的生長因子與肝臟中的祖細(xì)胞聯(lián)系起來		臺大醫(yī)院	觀察
4	同種異體骨髓干細(xì)胞移植治療肝功能衰竭	NCT01221454	未知狀態(tài)	肝功能衰竭	程序:同種異體骨髓干細(xì)胞移植 藥品:保守治療	中山大學(xué)	介入
5	異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植在乙型肝炎病毒（HBV）肝衰竭患者中的應(yīng)用	NCT01322906	未知狀態(tài)	肝功能衰竭	其他：第 1 組 其他：第 2 組 其他：第 3 組	中山大學(xué)	介入
6	多種間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療肝衰竭的安全性和有效性	NCT01844063	未知狀態(tài)	肝功能衰竭	遺傳:常規(guī)加BM-MSC 治療 遺傳:傳統(tǒng)療法加UC-MSC療法 藥品:常規(guī)治療	中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院	介入
7	臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植結(jié)合血漿置換治療肝衰竭患者	NCT01724398	未知狀態(tài)	肝功能衰竭	其他:傳統(tǒng)療法加UC-MSC療法 其他:常規(guī)加PE治療 其他:常規(guī)加UC-MSC 和PE療法 更多 1	中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院	介入
8	UC間充質(zhì)干細(xì)胞輸注治療HBV相關(guān)急性慢性肝衰竭	NCT02812121	未知狀態(tài)	肝功能衰竭	藥品：臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞	中山大學(xué)	介入
9	間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療急性慢性肝衰竭	NCT03668171	未知狀態(tài)	急性加慢性肝功能衰竭	程序：間充質(zhì)干細(xì)胞移植或通過外周靜脈輸注安慰劑	西京消化病醫(yī)院	介入
10	間充質(zhì)干細(xì)胞-EVs治療急性/急性肝衰竭的安全性和有效性	NCT05940610	已撤回	急性加慢性肝衰竭 急性肝衰竭	生物: MSC-EV	中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院	介入
11	間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療急性慢性肝衰竭的安全性和有效性	NCT03863002	未知狀態(tài)	慢性加急性肝功能衰竭	生物:間充質(zhì)干細(xì)胞	天津威凱生物工程有限公司	介入
12	人骨髓干細(xì)胞治療HBV相關(guān)性肝硬化的安全性和有效性	NCT01724697	未知狀態(tài)	肝硬化 晚期肝病	其他:骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植 其他:常規(guī)治療&抗病毒治療	中國空軍軍醫(yī)大學(xué)	介入
13	人自體外周血干細(xì)胞治療 HBV 相關(guān)性肝硬化的安全性和有效性	NCT01728688	未知狀態(tài)	肝硬化 晚期肝病	其他: PBSC 移植 其他：常規(guī)治療	中國空軍軍醫(yī)大學(xué)	介入
14	用人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療急性慢性肝衰竭	NCT05985863	招聘	急性加慢性肝功能衰竭	藥品:標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療 藥品：安慰劑 藥品:人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 更多 1	北京302醫(yī)院	介入
15	人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療 HBV 相關(guān)性肝硬化的安全性和有效性	NCT01728727	未知狀態(tài)	肝硬化 晚期肝病	其他: UC-MSC 移植其他：常規(guī)治療	中國空軍軍醫(yī)大學(xué)	介入
16	通過外周靜脈輸入臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的不同頻率對ESLD患者的影響	NCT06242405	尚未招募	終末階段肝疾病	生物：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞	沈陽軍區(qū)總醫(yī)院	介入
17	不同劑量通過外周靜脈輸入臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對ESLD患者的影響	NCT06167473	招聘	終末期肝疾病	生物：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞	沈陽軍區(qū)總醫(yī)院	介入
18	間充質(zhì)干細(xì)胞-EV 在肝移植后急性慢性肝衰竭中的應(yīng)用	NCT05881668	已撤回	慢性加急性肝功能衰竭	生物: MSC-EV	中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院	介入
19	間充質(zhì)干細(xì)胞和調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞聯(lián)合移植治療終末期肝病的安全性和有效性研究	NCT03460795	尚未招募	肝硬化	生物: MSC和Tregs	南京醫(yī)科大學(xué)	介入

結(jié)論

臨床研究結(jié)果顯示干細(xì)胞治療肝衰竭是具有臨床價值的，能夠讓肝功能指標(biāo)血清TBIL、ALT、INR等方面均有顯著改善。

盡管干細(xì)胞治療總體上安全，仍存在一些潛在風(fēng)險，例如，低熱和頭暈和輕微不適反應(yīng)。因此，患者在接受干細(xì)胞治療前需要進(jìn)行詳細(xì)的檢查和評估，并在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行治療。

隨著研究的深入和技術(shù)的成熟，我們期待干細(xì)胞治療能夠在肝衰竭治療中發(fā)揮更大的作用。

相關(guān)閱讀：了解更多關(guān)于干細(xì)胞治療肝衰竭的新聞資訊！

1.Ming Shi, Zheng Zhang, Ruonan Xu, Hu Lin, Junliang Fu, Zhengsheng Zou, Aimin Zhang, Jianfei Shi, Liming Chen, Sa Lv, Weiping He, Hua Geng, Lei Jin, Zhenwen Liu, Fu-Sheng Wang, Human Mesenchymal Stem Cell Transfusion Is Safe and Improves Liver Function in Acute-on-Chronic Liver Failure Patients, Stem Cells Translational Medicine, Volume 1, Issue 10, October 2012, Pages 725–731, https://doi.org/10.5966/sctm.2012-0034

2.Bing-liang Lin,  Jun-feng Chen,  Wei-hong Qiu,  Ke-wei Wang,  Dong-ying Xie,  Xiao-yong Chen,  Qiu-li Liu,  Liang Peng,  Jian-guo Li,  Yong-yu Mei,  Wei-zhen Weng,  Yan-wen Peng,  Hui-juan Cao,  Jun-qiang Xie,  Shi-bin Xie,  Andy Peng Xiang,  Zhi-liang Gao Allogeneic bone marrow–derived mesenchymal stromal cells for hepatitis B virus–related acute-on-chronic liver failure: A randomized controlled trial

3.郭銳，鄧宇,郭玲. 自體骨髓干細(xì)胞移植治療肝衰竭患者臨床療效及安全性的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究[J]. 實(shí)用肝臟病雜志, 2017, 20(5): 612-613.

Guo Rui，Deng Yu.. A randomized controlled trial of clinical efficacy and safety of autologous bone marrow stem cell transportation for treating patients with liver failure[J]. JOURNAL OF PRACTICAL HEPATOLOGY, 2017, 20(5): 612-613.

4.https://www.xiangya.com.cn/list/2299/64112.html?m5d7OJkh=0hebGSalqEkdXmm3i8gDFow.70TO8AclWWcXERCxxafRews_WIKsCExL__I7lpsy6O1sPw6FZvs5Kqpd3Tax5kVkStKJ06MjS

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