導(dǎo)讀：近年來干細(xì)胞療法為自閉癥干預(yù)探索新路徑，聚焦神經(jīng)再生與免疫環(huán)境優(yōu)化，旨在改善社交互動與溝通障礙。初步臨床數(shù)據(jù)顯露積極信號，提示其在增強(qiáng)患兒認(rèn)知靈活性及情緒調(diào)控方面的潛力。為自閉癥患者帶來新的希望。

自閉癥是一組影響溝通、互動、行為、語言技能和發(fā)育的類似疾病。由于其癥狀范圍廣泛且嚴(yán)重程度各異，自閉癥現(xiàn)在被稱為自閉癥譜系障礙。也就是說，自閉癥可能非常輕微，以至于孩子可以一直到成年而沒有被診斷出來，也可能非常嚴(yán)重，以至于致殘。自閉癥可能是一種嚴(yán)重的發(fā)育障礙。如果及早治療，這些癥狀的影響可能很小。

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中國自閉癥患者現(xiàn)狀

截至2023年，中國自閉癥（又稱孤獨(dú)癥譜系障礙，ASD）的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢。據(jù)中國殘聯(lián)發(fā)布的數(shù)據(jù)，中國約有1000萬自閉癥患者，其中兒童患者數(shù)量超過200萬。這一數(shù)字反映了自閉癥在中國的普遍性和嚴(yán)重性。

自閉癥給患者及其家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。在中國，80%以上的自閉癥患者沒有獨(dú)立行為能力，社交能力受限，需要長期照顧和社會支持。

目前的常規(guī)治療方法主要集中在緩解自閉癥的癥狀，如減少重復(fù)性行為、提高社交技能和溝通能力，而非針對病因的根本治療。因此，許多患者可能需要長期甚至終身的支持和干預(yù)。而藥物治療常用于控制自閉癥患者的某些癥狀，如焦慮、抑郁和注意力缺陷等。但藥物會帶來副作用，如睡眠障礙、食欲改變和消化系統(tǒng)問題，且對某些患者可能效果有限。

近年來，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細(xì)胞治療自閉癥作為一種新興的治療方法，利用干細(xì)胞的自我更新和分化潛能，為自閉癥患者提供新的修復(fù)策略。

本文通過分析總結(jié)5項干細(xì)胞治療自閉癥患者的臨床試驗結(jié)果，從而評估干細(xì)胞移植作為自閉癥患者的潛在治療方法的安全性和有效性。

治療自閉癥的未來已來，5個案例證明干細(xì)胞治療自閉癥的安全性和有效性

①臨床試驗一：干細(xì)胞治療自閉癥:安全性和有效性觀察

2010年8月6日，山東省交通醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科在行業(yè)期刊《中國組織工程研究與臨床康復(fù)》上發(fā)表了一篇關(guān)于《干細(xì)胞治療自閉癥:安全性和有效性觀察》的研究成果。^【1】

研究納入了42例自閉癥患者，隨機(jī)分為臍血組、混合組和對照組，臍血組應(yīng)用臍血單個核細(xì)胞治療；混合組應(yīng)用臍血單個核細(xì)胞聯(lián)合臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療；對照組行康復(fù)訓(xùn)練治療。

有效性評估

臍血組和混合組CARS評分在治療前、首次治療后4周、首次治療后4個月組內(nèi)之間比較均有顯著性改善。見表1~3。

3組患者經(jīng)CGI病情嚴(yán)重程度(severty of illness,SI)評分發(fā)現(xiàn)在首次治療后4周和首次治療后4月均有不同
程度改善，見表4。

經(jīng)CGI療效總評(global improvement,GI)量表評估發(fā)現(xiàn)首次治療后4周、首次治療后4月臍血組總有效率分
別為71%、71%，混合組總有效率分別為79%，93%，對照組總有效率分別為21%，43%，混合組高于臍血組，臍血組高于對照組，見表5。

安全性評估

臍血組和混合組患者在行干細(xì)胞治療后部分病例伴隨有輕微不良反應(yīng)，表現(xiàn)為：低熱12例(43%)，頭痛4
例(14%)，腰痛3例(23%)，乏力4例(14%)，惡心、嘔吐2例(7%)，經(jīng)過對癥處理后，均在一兩天內(nèi)癥狀消失，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述，臍血組和混合組患者在治療前和首次治療后4周、4個月相關(guān)指標(biāo)實驗室檢查未發(fā)現(xiàn)有顯著異常變化，干細(xì)胞治療后無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

臍血組和混合組CARS評分在治療前、首次治療后4周、首次治療后4月之間比較均明顯降低，CGI量表發(fā)現(xiàn)混合組總有效率高于臍血組。結(jié)果提示，應(yīng)用臍血單個核細(xì)胞和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療自閉癥是安全的，其療效顯著高于康復(fù)訓(xùn)練治療。

②臨床試驗二：單核細(xì)胞聯(lián)合臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療自閉癥效果

2013年8月27日，山東交通醫(yī)院在國際期刊《Journal of Translational Medicine》上發(fā)表了一篇關(guān)于《人類臍帶血單核細(xì)胞和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療自閉癥》的研究成果。^【2】

本研究納入37例自閉癥患者，分為三組：人臍帶血單核細(xì)胞（CBMNC）組（14例，接受CBMNC移植和康復(fù)治療）、聯(lián)合組（9例，接受CBMNC和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UCMSC）移植和康復(fù)治療）和對照組（14例，僅接受康復(fù)治療）。

有效性評估

聯(lián)合組CARS評估后總分從基線時的45.11±4.31降至24周時的28.00±6.18，CBMNC組從基線時的46.43± 8.65降至24周時的37.14±10.15，對照組從基線時的43.15±4.38降至24周時的37.23±3.42。

與CBMNC組和對照組相比，聯(lián)合組24周時的CARS總分顯著降低。

聯(lián)合組CARS總分變化下降了37.9%，與CBMNC組20.0%和對照組13.7%的變化有顯著差異。

與CBMNC組和對照組相比，聯(lián)合組在“與人交往”、“身體運(yùn)用”、“視覺反應(yīng)”、“味覺、嗅覺和觸覺反應(yīng)和使用”和“總體印象”等分量表上的行為有所改善（p<0.05）。

與對照組相比，聯(lián)合治療組在24周時CGI-SI有顯著差異。

在24周時，92%的對照組患者被評為“中度疾病”，而在聯(lián)合治療組中，評估有所改善，11%的患者被評為“正常、無疾病”，55%的患者被評為“輕度疾病”，只有33%的患者被歸類為“顯著疾病”。

根據(jù)CGI-GI量表，“非常明顯改善”和“顯著改善”的參與者的頻率在聯(lián)合組（88.89%）和CBMNC組（50%）中增加，與24周時的對照組（7.69%）有顯著差異。

與24周時的對照組（7.69%）相比，聯(lián)合組（88.89%）和CBMNC組（50%）中CGI-EI量表上“顯著”和“中度”效果的參與者的頻率也更明顯。

安全性評估

所有受試者在治療過程中生命體征正常穩(wěn)定。5 名受試者出現(xiàn)一過性低燒（CBMNC 組 3 名、聯(lián)合組 2 名），未經(jīng)醫(yī)療干預(yù)后痊愈。兩組干細(xì)胞移植患者在注射時及整個隨訪期間均未出現(xiàn)過敏、免疫反應(yīng)或其他嚴(yán)重不良事件。

綜上所述，CBMNC移植較對照組有療效，但CBMNC與UCMSC聯(lián)合移植療效優(yōu)于單純CBMNC移植，輸注及整個監(jiān)測期間未出現(xiàn)安全問題。

③臨床試驗三：人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療兒童自閉癥譜系障礙效果

2019年10月，干細(xì)胞研究所在行業(yè)期刊《Stem Cells Translational Medicine》上發(fā)表了一篇關(guān)于《同種異體人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療兒童自閉癥譜系障礙：安全性和對細(xì)胞因子水平的影響》的研究成果。^【3】

在這項針對20名患有自閉癥譜系障礙（ASD）的受試者的單組I/II期臨床試驗中，入選受試者每12周接受一次治療，在9個月內(nèi)（??治療期）共接受四次治療。

有效性評估

MDC水平從T1（平均值=949.60；SD=165.30）到T3（平均值=951.33；SD=200.73）保持相對穩(wěn)定，之后在T4（平均值=801.23；SD=383.81）時觀察到下降趨勢，直到第12個月的隨訪，該值比T1時的測量值減少了一半（平均值=483.46；SD=343.66），見圖A。

TARC水平持續(xù)下降，與基線時測量的結(jié)果相比，在第21個月的隨訪中結(jié)果最低（平均值=130.90；SD=63.32），見圖B。

ATEC和CARS的評分在治療期間呈下降趨勢，在第12個月的隨訪中觀察到的評分最低（ATEC：平均值=39.14，標(biāo)準(zhǔn)差=22.85；CARS：平均值=31.17，標(biāo)準(zhǔn)差=8.79）。（見下圖a。b）

與基線相比，在12個月的訪視時間點(diǎn)，所有功效變量的平均值均出現(xiàn)了最大變化或下降。

在12個月的訪視中，與基線相比，八名受試者（40%）的CARS評分有所改善。

其中，五名（62.5%）的 CARS 評分從表示輕度或中度自閉癥的改善到低于自閉癥的閾值，三名（37.5%）的CARS評分從重度自閉癥的癥狀改善到低于自閉癥的閾值。

此外，這八名受試者的ATEC量表也顯示出改善，這表明與基線相比，12個月的訪視時下降到了更低的百分位數(shù)。

安全性評估

在本試驗過程中未觀察到與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件 (SAE)。

研究期間觀察到的大多數(shù)不良事件 (AE) (56.4%) 被歸類為與UC-MSCs治療“無關(guān)”或“不太可能相關(guān)”。兩名受試者報告輸注部位出現(xiàn)輕微炎癥、腫脹和/或發(fā)紅，持續(xù)時間短且可自行緩解，并被確定為與治療“肯定相關(guān)”。

綜上所述，UC-MSC對患有ASD的兒童的給藥被確定為安全的。在一部分兒童中觀察到了一些療效信號。患者的CARS和ATEC評分在治療過程中下降， MDC和TARC炎癥細(xì)胞因子水平也有所下降。

④臨床試驗四：臍帶組織間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞治療自閉癥譜系障礙兒童效果

2020年10月，杜克大學(xué)自閉癥與大腦發(fā)育中心在行業(yè)期刊《Stem Cells Translational Medicine》上發(fā)表了一篇關(guān)于《人類臍帶組織間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞輸注治療自閉癥譜系障礙兒童》的研究成果。^【4】

在這項開放標(biāo)簽I期研究中，12名4至9歲之間的自閉癥兒童接受了人臍帶組織間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (hCT-MSC) 靜脈 (IV) 輸注治療。

有效性評估

在整個研究過程中，血細(xì)胞計數(shù)、化學(xué)反應(yīng)、基本炎癥標(biāo)志物（CRP、ESR）或體液和細(xì)胞免疫特征均未發(fā)生令人擔(dān)憂的變化，也沒有任何參與者出現(xiàn)移植物抗宿主病的證據(jù)。

三名參與者在接受 hCT-MSC 治療前基線時已檢測到抗HLAI類抗體。

在治療前未檢測到抗HLA抗體的9名參與者中，有5名參與者在初始hCT-MSC劑量6個月后出現(xiàn)低滴度抗 HLAI類抗體，并持續(xù)≥12個月。

報告的指標(biāo)包括社交溝通技巧評估（VABS-3社交分量表分?jǐn)?shù)），增加3分及以上表示改善，自閉癥癥狀嚴(yán)重程度評估（PDDBI 自閉癥綜合評分），減少至少5分表示改善，以及專家臨床判斷（CGI-I），范圍從無改善到有很大改善。

50% (6/12) 的參與者在≥2/3的指標(biāo)上表現(xiàn)出改善；4/12在三項指標(biāo)上表現(xiàn)出改善，2/12在兩項指標(biāo)上表現(xiàn)出改善。

在6名在≥2/3的結(jié)果指標(biāo)上有所改善的兒童中，兩名兒童接受了一劑hCT-MSC，兩名兒童接受了兩劑，兩名兒童接受了三劑。

安全性評估

所有參與者均按計劃接受了劑量注射。兩名參與者在hCT-MSC輸注期間或之后立即出現(xiàn)了與產(chǎn)品相關(guān)的不良事件。

• 第2組中的一名參與者在第二次輸注期間出現(xiàn)了超敏反應(yīng)和輕度低血壓，原因是父母要求在輸注前用藥計劃中做出改變（不使用苯海拉明）。癥狀出現(xiàn)后立即停止輸注，隨后進(jìn)行靜脈輸液和額外劑量的甲基強(qiáng)的松龍注射，參與者完全康復(fù)。
• 第3組中的一名參與者在完成第三次輸注后出現(xiàn)中度低血壓（分別為 78/30、年齡的第10百分位數(shù)和第 4百分位數(shù)），通過額外靜脈輸液得到緩解。

綜上所述，12名參與者中有6名在至少兩項ASD特異性指標(biāo)上表現(xiàn)出改善。4/12在三項指標(biāo)上表現(xiàn)出改善，2/12在兩項指標(biāo)上表現(xiàn)出改善。hCT-MSC的制造和管理對患有ASD的幼兒來說是安全可行的。

⑤臨床試驗五：自體臍帶血輸注治療幼兒自閉癥效果

2024年6月29日，新加坡竹腳婦幼醫(yī)院 (KKH) 兒童發(fā)展部在國際知名期刊《自閉癥研究》上發(fā)表了一篇關(guān)于《自體臍帶血輸注治療幼兒自閉癥：一項關(guān)于安全性（通過護(hù)理人員報告評估）和有效性的受試者內(nèi)開放標(biāo)簽研究》的研究成果。^【5】

招募的20名兒童中，19名完成了研究，1名因UCB不符合輸注質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)而退出。

有效性

在T=12和T=18個月時，Vineland-3、SB-5、BOSCC 和SEQ-2.1評分沒有顯著差異。

12名參與者的T=18CGI-I評分為2-3（輕微至大幅改善），7名參與者的評分為4（無變化）。

安全性

極少數(shù)患者出現(xiàn)輕微的行為副作用，并且一個單位從解凍后樣本中培養(yǎng)出凝固酶陰性葡萄球菌，但沒有人出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。

干細(xì)胞治療自閉癥的臨床研究進(jìn)展

截止2024年9月4日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細(xì)胞治療自閉癥的臨床研究項目有10項，已完成的有6項。

結(jié)論

臨床研究結(jié)果顯示干細(xì)胞治療自閉癥是具有臨床價值的，接受干細(xì)胞治療后，自閉癥兒童的社交能力、認(rèn)知能力和行為都有所改善，特別是在社交溝通技巧和自閉癥癥狀的家長報告測量中觀察到顯著改善。

盡管干細(xì)胞治療總體上安全，仍存在一些潛在風(fēng)險，例如，低熱和頭暈和輕微不適反應(yīng)。因此，患者在接受干細(xì)胞治療前需要進(jìn)行詳細(xì)的檢查和評估，并在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行治療。

隨著研究的深入和技術(shù)的成熟，我們期待干細(xì)胞治療能夠在自閉癥治療中發(fā)揮更大的作用。

相關(guān)閱讀：了解更多關(guān)于干細(xì)胞治療自閉癥的新聞資訊！

【1】[1]劉敏,孫良偉,呂涌濤,等.干細(xì)胞治療自閉癥:安全性和有效性觀察[J].中國組織工程研究與臨床康復(fù),2010,14(32):5967-5970.

【2】Lv, YT., Zhang, Y., Liu, M. et al. Transplantation of human cord blood mononuclear cells and umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in autism. J Transl Med 11, 196 (2013). https://doi.org/10.1186/1479-5876-11-196

【3】Neil H. Riordan, Maria Luisa Hincapié, Isabela Morales, Giselle Fernández, Nicole Allen, Cindy Leu, Marialaura Madrigal, Jorge Paz Rodríguez, Nelson Novarro, Allogeneic Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Autism Spectrum Disorder in Children: Safety Profile and Effect on Cytokine Levels, Stem Cells Translational Medicine, Volume 8, Issue 10, October 2019, Pages 1008–1016, https://doi.org/10.1002/sctm.19-0010

【4】Jessica M. Sun, Geraldine Dawson, Lauren Franz, Jill Howard, Colleen McLaughlin, Bethany Kistler, Barbara Waters-Pick, Norin Meadows, Jesse Troy, Joanne Kurtzberg, Infusion of human umbilical cord tissue mesenchymal stromal cells in children with autism spectrum disorder, Stem Cells Translational Medicine, Volume 9, Issue 10, October 2020, Pages 1137–1146, https://doi.org/10.1002/sctm.19-0434

【5】RESEARCH ARTICLEAutologous umbilical cord blood infusion for the treatment of autism in young children: A within-subjects open label study on safety (assessed via caregiver report) and efficacy

Chui Mae Wong,  Charmain Samantha Tan,  Natasha Riard,  Yeleswarapu Sita Padmini,  Lourdes Mary Daniel,  Arun Prasath,  Ah. Moy Tan,  Thiam Chye Tan,  Rehena Sultana,  Joyce Ching Mei Lam

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