干細(xì)胞技術(shù)的進(jìn)步為未治療的疾病和病癥患者提供了新的可能性。包括多能間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 在內(nèi)的干細(xì)胞療法最近在再生療法中變得非常重要。
間充質(zhì)干細(xì)胞是多能祖細(xì)胞，具有體外自我更新和分化成各種間充質(zhì)譜系的能力。間充質(zhì)干細(xì)胞在組織再生、免疫調(diào)節(jié)、抗炎特性和傷口愈合等多個(gè)領(lǐng)域都表現(xiàn)出良好的前景。
近日，國際期刊雜志《Stem Cell Research&Therapy》發(fā)表了一篇“Translational potential of mesenchymal stem cells in regenerative therapies for human diseases: challenges and opportunities”（間充質(zhì)干細(xì)胞在人類疾病再生療法中的轉(zhuǎn)化潛力：挑戰(zhàn)與機(jī)遇）的綜述。
該綜述什么是間充質(zhì)干細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞的起源和治療潛力還討論了從臍帶 (UC)、骨髓 (BM) 或脂肪組織 (AT) 獲得的MSC在治療各種人類疾病（如肺功能障礙、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌/代謝疾病、皮膚燒傷、心血管疾病和生殖障礙）方面的最新臨床用途。這項(xiàng)研究的最終目的是促進(jìn)再生療法臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化研究。
什么是干細(xì)胞療法
干細(xì)胞療法是一種創(chuàng)新的治療方法，利用干細(xì)胞的獨(dú)特特性，例如分化和自我更新，通過向患者體內(nèi)提供外源性細(xì)胞來修復(fù)人體受損的組織和細(xì)胞或用健康、全新且功能齊全的細(xì)胞替代這些細(xì)胞。
細(xì)胞療法中使用的干細(xì)胞來源包括 (1) 自體（也稱為自我對(duì)自我療法）或（2）同種異體（使用來自健康供體的細(xì)胞）。在過去30年中，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 的使用引起了廣泛關(guān)注。這是由于其迷人的細(xì)胞生物學(xué)特性、廣泛的治療可能性以及在新興再生療法領(lǐng)域中的基礎(chǔ)性作用。
過去25年中的輸注技術(shù)已顯示出高水平的安全性，截止2024年9月，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床研究項(xiàng)目有1297項(xiàng)。
MSCs在體外很容易增殖，具有其他細(xì)胞類型所不具備的獨(dú)特分化能力，并能分泌大量有益的細(xì)胞因子和生長因子。MSC具有多種特性，使其成為基于細(xì)胞的再生療法的理想選擇。
間充質(zhì)干細(xì)胞的起源和治療潛力
MSC可從多種組織類型中分離得到。然而，它們可分為兩大來源：圍產(chǎn)期和成人（圖1）。
間充質(zhì)干細(xì)胞可從多種組織中獲得，包括臍帶、骨髓、牙齒和脂肪。間充質(zhì)干細(xì)胞的突出治療應(yīng)用包括神經(jīng)保護(hù)、加速傷口愈合、誘導(dǎo)血管生成、抑制炎癥和預(yù)防細(xì)胞凋亡。
成人間充質(zhì)干細(xì)胞來源是指可從個(gè)體中采集的組織，包括外周血、牙髓、骨髓、脂肪、頭發(fā)、肺或心臟。成人MSC通常存在于稱為干細(xì)胞微環(huán)境的特殊區(qū)域，這些區(qū)域提供細(xì)胞間連接、生長因子、微環(huán)境和保持干性和分化潛力所需的外部信號(hào)。
從各種成人組織中提取的MSC數(shù)量差異很大，具體取決于組織。梯度離心顯示，BM單核細(xì)胞內(nèi)MSC的比例在0.001%到0.01%之間。AT每1g約有5,000個(gè)MSC，至少是BM中MSC數(shù)量的500倍。胎盤結(jié)構(gòu)（包括羊膜、羊水和絨毛膜）以及UC衍生成分（包括UC、UC血液和華通氏膠）構(gòu)成了圍產(chǎn)期MSC的來源。
了解間充質(zhì)干細(xì)胞注射后的分布情況，對(duì)于加強(qiáng)我們對(duì)其治療機(jī)制的理解以及確保其在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用至關(guān)重要。
- 采用不同標(biāo)記策略的臨床前數(shù)據(jù)表明，MSCs不會(huì)發(fā)生不良?xì)w巢，而不良?xì)w巢可能會(huì)產(chǎn)生不利后果。在小鼠模型中，靜脈注射人類BMMSCs和AT-MSCs后，它們很快被肺部捕獲并重新循環(huán)至全身。
- 另一方面，靜脈輸注的人類細(xì)胞在注射后在許多組織中表現(xiàn)出長時(shí)間的持久性。當(dāng)局部注射MSCs時(shí)，它們表現(xiàn)出歸巢到特定組織的偏好，其中大多數(shù)注射細(xì)胞位于腎皮質(zhì)。
研究表明，MSCs會(huì)吸引并向受損區(qū)域移動(dòng)，就像在2型糖尿病和椎間盤退變的治療中觀察到的那樣。由于MSCs位于脾動(dòng)脈或胰十二指腸動(dòng)脈中，因此與靜脈注射相比，通過動(dòng)脈內(nèi)途徑局部分布MSCs更有效。
大量臨床前研究和臨床試驗(yàn)策略的進(jìn)展證明，間充質(zhì)干細(xì)胞可有效治療神經(jīng)系統(tǒng)和腦部問題、肺部疾病、傷口愈合和心血管疾病等多種疾病。大量的綜述和深入的研究一致表明，基于間充質(zhì)干細(xì)胞的療法安全性高，在各種研究條件下均能取得良好效果。
此外，根據(jù)目前掌握的信息，間充質(zhì)干細(xì)胞的優(yōu)勢(shì)可能是由幾個(gè)過程造成的，如分化能力、歸宿效率、營養(yǎng)因子的產(chǎn)生（如趨化因子、細(xì)胞因子和生長因子）以及免疫調(diào)節(jié)特性。
間充質(zhì)干細(xì)胞在人類疾病中的當(dāng)前和新興臨床應(yīng)用
01間充質(zhì)干細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病
上述發(fā)現(xiàn)使人們對(duì)外源性干細(xì)胞來源恢復(fù)或增強(qiáng)大腦干細(xì)胞群的潛力產(chǎn)生了期待，尤其是在神經(jīng)元疾病的情況下。
由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）再生受限，神經(jīng)損傷通常被認(rèn)為是不可逆的。與其他疾病相比，神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療方法范圍有限。成年人類海馬中新形成的神經(jīng)元和動(dòng)物模型中腦干細(xì)胞的遷移，都為挑戰(zhàn)腦細(xì)胞無法再生的理論提供了證據(jù)。
上述發(fā)現(xiàn)使人們對(duì)外源性干細(xì)胞來源恢復(fù)或增強(qiáng)大腦干細(xì)胞群的潛力產(chǎn)生了期待，尤其是在神經(jīng)元疾病的情況下。此外，治療神經(jīng)退行性疾?。òㄗ蚤]癥、中風(fēng)、腦癱和脊髓損傷）的傳統(tǒng)療法因大腦和脊髓再生能力受損而受到阻礙。
鑒于現(xiàn)有療法無法阻止這些疾病的發(fā)展，全球范圍內(nèi)已開展調(diào)查，分析以細(xì)胞為基礎(chǔ)的療法，包括利用間充質(zhì)干細(xì)胞，作為神經(jīng)退行性疾病的潛在治療方法。
為了使干細(xì)胞療法有效治療腦部疾病，治療細(xì)胞必須到達(dá)腦部受損區(qū)域進(jìn)行替換、修復(fù)或至少阻止神經(jīng)元損傷的退化影響。細(xì)胞療法的最終目標(biāo)是將細(xì)胞運(yùn)送到目標(biāo)部位，激活組織修復(fù)機(jī)制，并通過旁分泌作用或細(xì)胞間接觸控制免疫反應(yīng)。
間充質(zhì)干細(xì)胞常用于許多臨床試驗(yàn)，這些試驗(yàn)側(cè)重于治療一系列神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如多發(fā)性硬化癥、中風(fēng)、脊髓損傷、腦癱、缺氧缺血性腦病、自閉癥、阿爾茨海默病 (AD)、帕金森病和共濟(jì)失調(diào)。這些試驗(yàn)中約有三分之二主要利用間充質(zhì)干細(xì)胞來治療多發(fā)性硬化癥、中風(fēng)或脊髓損傷。
最常見的腦部疾病是缺血性中風(fēng)。
與其他形式的干細(xì)胞相比，間充質(zhì)干細(xì)胞在治療中風(fēng)方面最有前景。由于MSC具有免疫調(diào)節(jié)潛力、神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)發(fā)生特性，因此已成為多種動(dòng)物模型中急性、亞急性和慢性中風(fēng)的潛在治療方法，并受到廣泛研究。在急性中風(fēng)中，炎癥反應(yīng)上調(diào)，破壞損傷部位的缺氧組織，啟動(dòng)細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)，導(dǎo)致受損區(qū)域擴(kuò)大，并導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。MSC通過神經(jīng)保護(hù)因子的運(yùn)輸和其免疫調(diào)節(jié)能力來抑制炎癥。
此外，移植MSC可預(yù)防受損腦微血管的缺血再灌注損傷。其中一個(gè)重要因素可能是外部MSC和受損內(nèi)皮細(xì)胞之間的線粒體轉(zhuǎn)移。除了穩(wěn)定血腦屏障外，MSC還可能具有改善中風(fēng)后功能的治療潛力。將MSC輸注到各種中風(fēng)模型中可降低受損神經(jīng)組織穿過血腦屏障的通透性。
阿爾茨海默?。?/strong>MSC移植為AD治療帶來了新的前景。臨床前研究表明，MSC能夠減少A??沉積和異常蛋白質(zhì)降解、提高乙酰膽堿水平并促進(jìn)神經(jīng)元存活，最終增強(qiáng)AD動(dòng)物模型的空間學(xué)習(xí)記憶。值得注意的是，MSC輸注通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化來控制AD患者大腦中的神經(jīng)炎癥。
一項(xiàng)臨床前研究在改善AD癥狀方面顯示出良好的結(jié)果，表明MSC療法在AD患者中具有巨大潛力。在AD患者中使用立體定向腦輸注MSC表明該程序安全、實(shí)用且沒有重大副作用。
研究還表明，MSC移植可能改善與帕金森病 (PD) 相關(guān)的運(yùn)動(dòng)功能障礙。
肌萎縮側(cè)索硬化癥：肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS) 治療的主要目的是減輕炎癥，因此，利用具有免疫調(diào)節(jié)特性的ALS細(xì)胞療法有望成為治療ALS的好方法。
多發(fā)性硬化癥（MS）：臨床前研究表明，MSC移植可調(diào)節(jié)與MS疾病相關(guān)的免疫反應(yīng)。移植的MSC通過釋放多種抗炎細(xì)胞因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子來維持良好的微環(huán)境，從而減少小膠質(zhì)細(xì)胞活化并增強(qiáng)神經(jīng)保護(hù)作用。
少數(shù)患有進(jìn)行性MS的患者在接受自體MSC輸注后，神經(jīng)系統(tǒng)殘疾得到了輕微改善。通過抑制樹突狀細(xì)胞和T1淋巴細(xì)胞、誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞從M1表型轉(zhuǎn)變?yōu)镸2表型、并增加MSC輸注后MS患者的抗炎細(xì)胞因子水平，證實(shí)了MSC的免疫調(diào)節(jié)作用。
2020年，期刊雜志《Regenerative Medicine》發(fā)表了一篇“臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在神經(jīng)退行性疾病中的應(yīng)用：從文獻(xiàn)到臨床實(shí)踐”的文獻(xiàn)綜述。
綜述表明全球約有1550人正在研究使用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
2020年，發(fā)表在期雜志《Stem Cell Research&Therapy》的一項(xiàng)研究表明，注射UC-MSC可增強(qiáng)腦癱患者的粗大運(yùn)動(dòng)功能和認(rèn)知能力。效果在給藥后6個(gè)月達(dá)到峰值，并在初次移植后持續(xù)12個(gè)月。
02間充質(zhì)干細(xì)胞治療心血管疾病
心血管疾病 (CVD) 是全球疾病負(fù)擔(dān)的一個(gè)重要原因，因?yàn)槠浒l(fā)病率和死亡率很高。感染性和非感染性因素都會(huì)導(dǎo)致CVD的發(fā)展。感染性CVD包括風(fēng)濕性心臟病、HIV誘發(fā)的疾病和結(jié)核性心包炎等疾病。非感染性CVD包括高血壓、中風(fēng)、外周動(dòng)脈疾病和心肌梗死 (MI)。預(yù)計(jì)未來非感染性原因?qū)е碌腃VD，特別是缺血性CVD（如 MI）的患病率將會(huì)上升。
過去20年，創(chuàng)新心血管研究和再生醫(yī)學(xué)，特別是在干細(xì)胞技術(shù)方面取得了重大進(jìn)展。
MSC具有獨(dú)特的特性，例如能夠轉(zhuǎn)化為心血管細(xì)胞、免疫調(diào)節(jié)能力、抗纖維化特性以及參與新血管生成的能力，因此在治療CVD方面至關(guān)重要?；贛SC的治療在心臟疾病臨床前研究中的積極成果加深了人們對(duì)其的了解，并支持在臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步研究其安全性和有效性。
基因工程化的MSC可以分化成類似心肌細(xì)胞的細(xì)胞，它們對(duì)治療CVD的主要影響很大程度上依賴于它們的旁分泌功能。MSCs通過抑制特定類型的白細(xì)胞（如T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞）和減少炎癥來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。心肌梗死后，單核細(xì)胞移動(dòng)到梗死部位并分化為巨噬細(xì)胞。這些細(xì)胞釋放生長因子、趨化因子和細(xì)胞因子，以消除凋亡的中性粒細(xì)胞和梗死心肌細(xì)胞（圖2）。
最初在心臟衰竭造血干細(xì)胞治療 (C-CURE) 試驗(yàn)中研究并使用MSCs治療慢性心力衰竭。該試驗(yàn)顯示心血管指標(biāo)、生活質(zhì)量、功能狀態(tài)和身體健康均有所改善。在CHART-1試驗(yàn)中，治療無法達(dá)到預(yù)期的主要結(jié)果。POSEIDON實(shí)驗(yàn)表明，同種異體BM-MSC比其他來源更有效。
RIMECARD試驗(yàn)是一項(xiàng)涉及30名心力衰竭患者的先導(dǎo)研究，是首個(gè)證明UC-MSC有效性的報(bào)道試驗(yàn)。結(jié)果顯示，接受UC-MSC治療的患者的射血分?jǐn)?shù)、左心室功能、功能狀態(tài)和生活質(zhì)量均得到改善。
03間充質(zhì)干細(xì)胞治療呼吸系統(tǒng)疾病
近年來，慢性阻塞性肺病 (COPD)、急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS) 和支氣管肺發(fā)育不良 (BPD) 已成為嬰兒和成人中最常見的三種炎癥性肺部疾病。氣道重塑、炎癥細(xì)胞浸潤、肺泡結(jié)構(gòu)完整性破壞、肺泡液體清除障礙、細(xì)胞因子釋放、相關(guān)細(xì)胞因子風(fēng)暴以及肺纖維化的發(fā)展是與這些疾病相關(guān)的典型病理特征。
傳統(tǒng)療法采用表面活性劑、機(jī)械通氣、人工呼吸支持、抗生素/抗炎藥物和表面活性劑來減輕癥狀并阻止疾病進(jìn)展。炎癥反應(yīng)引起的肺上皮細(xì)胞受損和氣道破壞以及其他病理性呼吸系統(tǒng)損傷在很大程度上不受傳統(tǒng)藥物干預(yù)的影響。
干細(xì)胞（尤其是 MSC）具有增殖、多向分化和發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的能力，已顯示出巨大的治療潛力。多項(xiàng)臨床前研究顯示，多種全身或氣管內(nèi)MSC對(duì)多種呼吸道炎癥疾病具有顯著的治療效果。
由于其固有特性，MSC可用于治療常見的呼吸道炎癥疾病。例如，免疫相容性允許MSC移植跨越組織相容性障礙，這很少會(huì)導(dǎo)致免疫反應(yīng)。此外，與內(nèi)源性MSC類似，外源性進(jìn)口的MSC可以通過SDF-1-CXCR4軸遷移到受損組織。
研究表明，MSC在特定的實(shí)驗(yàn)環(huán)境下可分化為肌成纖維細(xì)胞并加重肺纖維化。因此，確定合適的培養(yǎng)條件以引導(dǎo)MSC朝所需的方向分化至關(guān)重要。此外，MSC的分泌組被認(rèn)為是MSC在肺損傷中發(fā)揮作用的主要機(jī)制，因?yàn)樗诿庖哒{(diào)節(jié)和組織再生中發(fā)揮著重要作用（圖3）。
MSC在常見呼吸道炎癥疾病中的特點(diǎn)進(jìn)一步凸顯了它們的治療潛力。
MSC的特點(diǎn)是能夠遷移到炎癥和損傷部位，并在那里發(fā)揮修復(fù)功能。它們可以分化成各種細(xì)胞類型，包括上皮細(xì)胞，這對(duì)肺修復(fù)特別有益。MSC還分泌多種生物活性分子，如IL-10、TGF-β和HGF，這些分子在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和促進(jìn)組織再生方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。
此外，MSC表現(xiàn)出低免疫原性，允許同種異體移植而不會(huì)引起明顯的免疫排斥。這使得MSC成為開發(fā)呼吸道炎癥疾病細(xì)胞療法的一個(gè)有吸引力的選擇，為患有這些慢性且常常使人衰弱的疾病的患者帶來了改善預(yù)后和生活質(zhì)量的希望（圖3）。
極度早產(chǎn)：極度早產(chǎn)的嬰兒在肺泡形成和肺部成熟之前就有肺部發(fā)育問題，從而導(dǎo)致BPD。這些新生兒在出生后的最初三個(gè)月內(nèi)需要特殊護(hù)理，包括出生后的干預(yù)。持續(xù)的感染會(huì)進(jìn)一步阻礙肺部發(fā)育。
一項(xiàng)II期臨床研究納入了66名23至28周齡嬰兒，結(jié)果表明MSC治療對(duì)早產(chǎn)兒是安全的。但由于樣本量有限，統(tǒng)計(jì)分析無法支持該試驗(yàn)的有效性。與25-28周齡患者相比，23至24周齡出生的重度BPD患者的病情嚴(yán)重程度有顯著改善。因此，需要進(jìn)行更大規(guī)模的對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證 UC血液衍生的MSC在治療BPD方面的有效性。
慢阻肺：COPD是一種常見的肺部疾病，其特征是持續(xù)的癥狀和氣流受限。該疾病是慢性支氣管炎、肺組織惡化、免疫細(xì)胞功能改變、氧化應(yīng)激和蛋白酶活性失衡的結(jié)果。
MSC治療COPD的目的是刺激實(shí)質(zhì)細(xì)胞和肺泡結(jié)構(gòu)再生以恢復(fù)肺功能。研究表明，MSC有助于緩解肺氣腫和炎癥癥狀、增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)性COPD的治療效果、減少中性粒細(xì)胞浸潤和細(xì)胞死亡、增加彈性纖維含量并降低角質(zhì)形成細(xì)胞衍生的趨化因子水平。
UC-MSC最近被確定為治療COPD的可能的同種異體干細(xì)胞選擇。一項(xiàng)研究對(duì)20名有吸煙史的患者進(jìn)行了細(xì)胞療法。使用UC-MSC治療六個(gè)月后，肺部癥狀加重的次數(shù)和患者在COPD評(píng)估測(cè)試中的評(píng)分顯著減少。
急性呼吸窘迫綜合征：急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS) 是一種嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病，其特征是因感染性和非感染性病原體引起的肺組織改變而導(dǎo)致進(jìn)行性肺衰竭。
目前有13項(xiàng)注冊(cè)臨床試驗(yàn)使用MSC治療ARDS患者。盡管這些試驗(yàn)尚處于早期階段且樣本量較小，但它們均能夠有效評(píng)估使用MSC的安全性以及臨床結(jié)果（例如血流動(dòng)力學(xué)、炎癥以及呼吸和全身參數(shù)）方面的治療效果。
最近的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，MSC注射可緩解COVID-19患者的ARDS癥狀。
04間充質(zhì)干細(xì)胞治療內(nèi)分泌失調(diào)系統(tǒng)疾病
人體通過復(fù)雜的內(nèi)分泌腺網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)其功能并維持體內(nèi)平衡，內(nèi)分泌腺會(huì)產(chǎn)生和釋放各種激素。
內(nèi)分泌系統(tǒng)控制心率、骨骼生長、生殖功能和新陳代謝等生理過程。內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)是各種代謝紊亂發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)關(guān)鍵因素，包括糖尿病、生長障礙、甲狀腺疾病、性功能障礙和生殖功能障礙。
利用成體干細(xì)胞作為器官和組織再生的模板是再生醫(yī)學(xué)的基本原理。內(nèi)分泌信號(hào)包括生長因子、激素和細(xì)胞因子，以及神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境刺激（快速反應(yīng)），它們嚴(yán)格控制著這些干細(xì)胞的活動(dòng)。
過去幾年中，內(nèi)分泌學(xué)研究的最大障礙是肥胖和糖尿?。ㄌ貏e是1型糖尿病 (T1DM) 和2型糖尿病 (T2DM)）。
為了解決這些問題，人們正在研究將MSCs作為一種新的治療策略。
1型糖尿病的特點(diǎn)是胰腺β細(xì)胞的自身免疫性崩解；相反，2型糖尿病是由胰腺胰島素分泌細(xì)胞功能障礙和胰島素抵抗引起的。
為了穩(wěn)定患者的血糖水平，再生醫(yī)學(xué)試圖提供外源性細(xì)胞源來替代受損或缺失的β細(xì)胞。在利用MSC治療1型糖尿病的眾多臨床試驗(yàn)中，已經(jīng)完成了利用同種異體AT-MSC（NCT03920397）、自體BM-MSC（NCT01068951）和同種異體BM-MSC（NCT0069066）的三項(xiàng)試驗(yàn)。
值得注意的是，在后續(xù)試驗(yàn)中，UC-MSC成為首選MSC。所有已發(fā)表的研究均證實(shí)了MSC治療1型糖尿病的安全性，且未出現(xiàn)任何不良事件。
關(guān)于2型糖尿病，很少有試驗(yàn)利用MSC進(jìn)行治療，其結(jié)果表明MSC是安全的，因?yàn)樵谶@些調(diào)查中沒有報(bào)告嚴(yán)重的副作用。發(fā)現(xiàn)MSC治療可降低HbA1C和空腹血糖水平，同時(shí)升高C肽水平。但是，這些影響是暫時(shí)的，需要多次給藥才能維持MSC的益處。自體MSC療法治療糖尿病患者受到阻礙，因?yàn)閺奶悄虿』颊呱砩汐@得的BM和AT-MSC表現(xiàn)出干細(xì)胞和功能特征下降。
因此，不建議使用自體AT-MSC治療T2DM等代謝疾?。▓D4）。
圖4：(A) AT支持和調(diào)節(jié)多種功能，被視為內(nèi)分泌器官。
(B) 2型糖尿病影響AT在脂質(zhì)和葡萄糖代謝以及食欲調(diào)節(jié)中的功能，使自體AT-MSC不適合治療代謝紊亂。因此，健康供體來源的同種異體AT-MSC可能是一種更可行的替代方案。
(C) AT-MSC可有效治療生殖紊亂，因?yàn)樗鼈兡軌蜻w移并在受損卵巢內(nèi)建立微環(huán)境、增強(qiáng)細(xì)胞再生和調(diào)節(jié)生長激素。
(D) AT-MSC通過支持新血管形成、血管生成、抗凋亡、炎癥調(diào)節(jié)和免疫調(diào)節(jié)來促進(jìn)皮膚愈合和再生。
相反，建議采用同種異體策略中來自健康供體的MSC作為治療糖尿病患者的干細(xì)胞療法的一種選擇。
05間充質(zhì)干細(xì)胞治療不孕不育
現(xiàn)代社會(huì)正經(jīng)歷著日益嚴(yán)重的不孕不育問題，其特征是無保護(hù)性交一年多后仍無法懷孕。這一問題已成為全球重大的健康問題和社會(huì)負(fù)擔(dān)。體外受精技術(shù)和輔助生殖技術(shù)是治療人類不孕不育癥的高效方法。然而，由于其局限性，如不能用于無精子患者或無法支持妊娠植入的患者、相關(guān)并發(fā)癥、耗時(shí)且昂貴的程序以及某些地區(qū)的倫理問題，它們的應(yīng)用受到限制。
不孕不育可能與多種疾病有關(guān)，如卵巢早衰、子宮內(nèi)膜功能障礙、非梗阻性無精子癥和阿舍曼綜合征。最近，基于干細(xì)胞的療法在臨床前研究中顯示出重建生殖功能的前景。最近對(duì) MSCs 的研究為患有生殖和不孕不育疾病的個(gè)人帶來了光明的前景。
POF是指中年時(shí)（40歲之前）卵巢功能喪失，1-2%的育齡女性受其影響。POF患者至少有4個(gè)月的月經(jīng)稀發(fā)/閉經(jīng)，并且兩次促卵泡激素 (FSH) 水平升高到25IU/L以上，間隔時(shí)間超過一個(gè)月。
最初的POF試驗(yàn)利用BM-MSCs作為主要細(xì)胞來源，是一份單例病例報(bào)告，詳細(xì)介紹了一位圍絕經(jīng)期婦女的成功治療。該婦女的卵泡再生增強(qiáng)，AMH水平升高，從而成功懷孕并生下了一個(gè)健康的嬰兒。
對(duì)兩名使用自體BM-MSCs的POF女性進(jìn)行的檢查顯示，初始雌激素水平上升，接受治療的卵巢尺寸增大，更年期癥狀也有所改善。
06間充質(zhì)干細(xì)胞治療皮膚燒傷和傷口愈合
燒傷是全球第四大常見傷害，影響約1100萬人，是導(dǎo)致死亡的重要因素，每年報(bào)告的死亡人數(shù)為18萬人。燒傷通常根據(jù)燒傷部位、燒傷深度、燒傷面積百分比和患者年齡分為不同程度的燒傷（一級(jí)、二級(jí)、三級(jí)和四級(jí)）。
治療效果和燒傷嚴(yán)重程度是燒傷后恢復(fù)的決定因素。對(duì)于大面積燒傷患者，長期后果可能包括疤痕形成和殘疾，而恢復(fù)過程可能需要數(shù)周到數(shù)月的時(shí)間。與機(jī)械損傷不同，燒傷是燒傷部位組織損傷的侵入性發(fā)展，包括由自發(fā)性細(xì)胞凋亡、組織灌注減少和氧化應(yīng)激引起的長期嚴(yán)重炎癥的生物損傷以及皮膚表面的機(jī)械損傷。
目前，干細(xì)胞療法為燒傷患者提供了一種替代治療選擇，因?yàn)椴豢赡芡耆孓D(zhuǎn)嚴(yán)重?zé)齻斐傻臍缧該p傷。
| 目標(biāo)疾病 | 所用 MSCs 的來源 | 觀察到的治療效果 | 參考。 |
|---|---|---|---|
| 神經(jīng)系統(tǒng)疾病 | 骨髓、脂肪組織 | 改善運(yùn)動(dòng)功能、減少炎癥、保護(hù)神經(jīng) | [ 220 ] |
| 心血管疾病 | 臍帶、骨髓 | 增強(qiáng)心臟功能、血管生成、減少疤痕組織形成 | [ 221 ] |
| 呼吸功能障礙 | 脂肪組織、臍帶 | 改善肺功能、抗炎作用、組織修復(fù) | [ 222 ] |
| 代謝/內(nèi)分泌疾病 | 脂肪組織、骨髓 | 增強(qiáng)胰島素敏感性、調(diào)節(jié)代謝標(biāo)志物、組織再生 | [ 223 ] |
| 生殖問題 | 骨髓、臍帶 | 增強(qiáng)卵巢功能，改善生育能力，調(diào)節(jié)激素 | [ 224 ] |
| 皮膚燒傷、傷口愈合 | 脂肪組織、骨髓 | 加速傷口愈合，減少疤痕形成，增強(qiáng)組織再生 | [ 225 ] |
| 骨科疾病 | 骨髓、脂肪組織 | 軟骨和骨再生減輕疼痛和炎癥 | [ 226 ] |
結(jié)論
過去幾十年來，由于培養(yǎng)、分離和分化技術(shù)的進(jìn)步，MSC在臨床疾病治療和各種組織再生方面越來越容易應(yīng)用。
間充質(zhì)干細(xì)胞具有幾個(gè)關(guān)鍵屬性，使其成為再生醫(yī)學(xué)應(yīng)用的首選：免疫調(diào)節(jié)能力，有利于改善免疫系統(tǒng)疾??；產(chǎn)生生長因子的旁分泌或自分泌功能；以及各種細(xì)胞分化的重要能力。
同種異體和自體間充質(zhì)干細(xì)胞都是多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中再生治療的有效來源。從分子和細(xì)胞的角度來看，臍帶和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)多種人類疾病表現(xiàn)出不同的功能活性和治療效果。
總之：
- 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有作為神經(jīng)疾病治療劑的潛力，
- 脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞適用于治療內(nèi)分泌疾病、不孕癥和皮膚再生，
- 而臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可作為治療肺部疾病和急性呼吸窘迫綜合征的可行替代方案。
基于間充質(zhì)干細(xì)胞治療心血管疾病應(yīng)用仍處于早期階段，為患者提供了潛在優(yōu)勢(shì)。為了提高間充質(zhì)干細(xì)胞的治療效果，基于其來源的靶向療法至關(guān)重要。
參考資料：Zhidu, S., Ying, T., Rui, J. et al. Translational potential of mesenchymal stem cells in regenerative therapies for human diseases: challenges and opportunities. Stem Cell Res Ther 15, 266 (2024). https://doi.org/10.1186/s13287-024-03885-z
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