概述：在本綜述中，總結(jié)了6種不同來源的間充質(zhì)干細(xì)胞的優(yōu)缺點(diǎn)以及間充質(zhì)干細(xì)胞在急性肝衰竭治療中的作用機(jī)制，為肝衰竭患者提供更多的選擇。

急性肝衰竭(ALF) 是一種危及生命的疾病，其特征是肝細(xì)胞死亡和全身炎癥反應(yīng)的快速發(fā)展，導(dǎo)致高死亡率。盡管可以預(yù)防ALF并發(fā)癥，但由于疾病進(jìn)展迅速，治療效果仍然有限。因此，有必要探索各種治療方法。

近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）治療肝衰竭在全球研究中引起了相當(dāng)大的關(guān)注。間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過直接分化為肝細(xì)胞樣細(xì)胞，間接分泌可溶性因子以產(chǎn)生抗氧化、抗調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡、抗纖維化、抑制炎性反應(yīng)、抑制免疫反應(yīng)等作用，從而減輕肝臟損傷和提高生存率。

介紹

急性肝衰竭（ALF）是一種危及生命的臨床綜合征，以肝細(xì)胞快速死亡為特征，伴有全身炎癥反應(yīng)和嚴(yán)重肝功能障礙，導(dǎo)致凝血功能障礙、肝性腦病和黃疸等嚴(yán)重并發(fā)癥。

不幸的是，目前針對這種情況的臨床治療策略有限，并且常常產(chǎn)生不令人滿意的結(jié)果。傳統(tǒng)治療方法如內(nèi)科綜合治療和人工肝支持系統(tǒng)，往往無法根本上逆轉(zhuǎn)肝衰竭的進(jìn)程。肝移植雖然是最有效的治療手段，但由于供體短缺、免疫排斥和高昂費(fèi)用等問題，限制了其廣泛應(yīng)用。因此，尋找新的治療手段成為迫切需求。

近年來，再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域取得了重大進(jìn)展，干細(xì)胞和仿生材料成為突出的研究領(lǐng)域。干細(xì)胞表現(xiàn)出多能分化潛力和無限增殖的能力。這些特性使它們能夠修復(fù)受損組織、增強(qiáng)器官功能，因此通過移植治療多種疾病具有重要前景。

干細(xì)胞可以根據(jù)其來源進(jìn)行分類，包括胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞。成體干細(xì)胞從骨髓、脂肪組織和胎盤等多種組織中的未分化細(xì)胞中獲得，具有來源豐富、免疫原性低、易于體外分離和培養(yǎng)等優(yōu)點(diǎn)。

因此，越來越多的研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 療法可以通過免疫調(diào)節(jié)作用、直接抗炎作用以及參與肝再生和肝損傷修復(fù)的進(jìn)程在治療各類肝衰竭中發(fā)揮巨大潛力，為肝衰竭患者提供一條新的途徑。

6類間充質(zhì)干細(xì)胞在治療急性肝衰竭中的作用機(jī)制

1.骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）

骨髓是間充質(zhì)干細(xì)胞最主要和最典型的來源，BMSCs是具有高度自我更新能力和多向分化潛能的干細(xì)胞群。通過抑制肝臟中的自然殺傷T（NKT）細(xì)胞和抑制炎癥信號發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

通過兩項(xiàng)研究^【1.2】能夠了解骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞還通過核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子2（Nrf2）增加肝臟血紅素加氧酶1（HO-1）的表達(dá)，并通過促進(jìn)肝細(xì)胞增殖來抑制肝細(xì)胞壞死。

通過另外兩項(xiàng)研究^【3.4】中了解到骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞還能通過增加糖原合成、影響AKT/GSK-3β/β-catenin通路，有效促進(jìn)肝臟再生，減少肝切除術(shù)后肝衰竭模型（肝切除率高達(dá)90%）的肝損傷。

AKT（蛋白激酶B，PKB）：是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，它在細(xì)胞生存和增殖中起著核心作用。

GSK-3β（糖原合酶激酶3β）：是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，通常在未激活狀態(tài)下抑制多種細(xì)胞內(nèi)信號通路。

β-catenin：是Wnt信號通路中的一個(gè)關(guān)鍵效應(yīng)分子，它在未激活時(shí)會被GSK-3β等激酶磷酸化并隨后被蛋白酶體降解。

AKT/GSK-3β/β-catenin通路的激活通常與細(xì)胞的增殖和存活相關(guān)，而通路的抑制則可能導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙或細(xì)胞死亡。

通過^【5.6.7】三項(xiàng)機(jī)制研究表明：

• 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的治療作用是通過可溶性旁分泌因子和細(xì)胞因子抑制炎癥反應(yīng)、促進(jìn)肝細(xì)胞增殖和再生來實(shí)現(xiàn)的。
• 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體作為重要的旁分泌因子，通過增加自噬標(biāo)志蛋白微管相關(guān)蛋白輕鏈3(LC3)和Beclin-1的表達(dá)，促進(jìn)自噬并減少急性肝衰竭（ALF）中的肝細(xì)胞凋亡。

2.脂肪組織來源的干細(xì)胞（ADSC）

脂肪組織目前被認(rèn)為是干細(xì)胞的理想來源，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（ADSC）是具有多向分化能力的干細(xì)胞，可在體內(nèi)和體外分化為HLC。 

研究表明與其他干細(xì)胞相比，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞容易獲取、無倫理問題、免疫排斥率低、可同種異體應(yīng)用。

通過^【8.9】兩項(xiàng)研究得知脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞最顯著的優(yōu)勢包括收集過程創(chuàng)傷性最小、收獲數(shù)量大、免疫調(diào)節(jié)潛力更高、增殖能力強(qiáng)。

通過另外兩項(xiàng)研究^【10.11】中了解到脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞分離成功率為100%，克隆形成率也很高，與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在急性肝衰竭的治療效果相比，ADSCs在某些時(shí)間點(diǎn)具有降低天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)的作用，同時(shí)能產(chǎn)生更多的肝臟相關(guān)生長因子，如肝細(xì)胞生長因子(HGF)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)。

因此，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞似乎是細(xì)胞治療更合適的選擇。

3.臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UCMSCs）

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞是從臍帶（UC）中分離得到的，獲取簡單，創(chuàng)傷小，不受原有疾病影響，免疫原性低。

從^【12.13】兩項(xiàng)研究得知與其他來源的MSC相比，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞因端粒酶和端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶的活性更長、更高，因而具有更高的增殖潛力。

此外，與青少年或成人供體細(xì)胞（如皮膚成纖維細(xì)胞或角質(zhì)形成細(xì)胞）相比，臍帶（UC）細(xì)胞可能不會發(fā)生突變。

另外近期研究還表明，中藥提取物通過影響干細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、自噬等生物活性來提高干細(xì)胞的應(yīng)用效率。這些發(fā)現(xiàn)為臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝衰竭的未來臨床應(yīng)用提供了寶貴的見解。

4.月經(jīng)血間充質(zhì)干細(xì)胞（MenSC）

月經(jīng)血間充質(zhì)干細(xì)胞（MenSCs）是來源于經(jīng)血的一種新型成體干細(xì)胞，體外增殖能力強(qiáng)，倍增時(shí)間僅需19小時(shí)左右，是骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（40~45小時(shí)）的兩倍多。而且具有可以長期培養(yǎng)10代以上且無遺傳異常、容易獲取、非侵入性采集、安全、無倫理問題等優(yōu)點(diǎn)。

從^【14.15】兩項(xiàng)研究得知月經(jīng)血間充質(zhì)干細(xì)胞具有分化成不同譜系的能力，但大多數(shù)研究集中于中胚層分化以滿足干細(xì)胞狀態(tài)的最低標(biāo)準(zhǔn)。

深入研究其機(jī)制發(fā)現(xiàn)，月經(jīng)血間充質(zhì)干細(xì)胞通過降低miR-122的表達(dá)來保護(hù)肝損傷，從而減輕急性肝衰竭損傷。

miR-122是一種在肝臟中高度表達(dá)的微小RNA（microRNA），它在肝臟的代謝功能中扮演著重要角色，尤其是在膽固醇代謝和脂肪酸合成中。

此外，來源于月經(jīng)血間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體對具有顯著的治療作用，通過抑制凋亡因子的表達(dá)、防止炎癥細(xì)胞在急性肝衰竭小鼠肝臟中的積聚，顯著降低ALT和AST的水平。這些研究表明月經(jīng)血間充質(zhì)干細(xì)胞對急性肝衰竭有治療作用。

5.羊水間充質(zhì)干細(xì)胞（AF-MSCs）和胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞（PD-MSCs）

羊水間充質(zhì)干細(xì)胞（AF-MSCs）

羊水間充質(zhì)干細(xì)胞來源于妊娠中期羊膜穿刺術(shù)。它們是典型的多能干細(xì)胞，可以分化成多個(gè)譜系。

通過^【16.17】兩項(xiàng)研究得知與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞相比，它們具有更強(qiáng)的自我更新、增殖和肝細(xì)胞分化能力。羊水間充質(zhì)干細(xì)胞具有容易獲取、不存在倫理問題、易于外源基因轉(zhuǎn)染等優(yōu)點(diǎn)，有良好的臨床應(yīng)用前景。

羊水間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性肝衰竭的研究發(fā)現(xiàn)，AF-MSCs植入損傷肝臟后，分泌Annexin-A1等有益細(xì)胞因子，有效減輕肝臟損傷程度，促進(jìn)肝臟修復(fù)再生。

Annexin-A1（ANXA1）是一種在多種細(xì)胞類型中表達(dá)的蛋白質(zhì)，Annexin-A1的主要功能包括參與炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)、細(xì)胞凋亡的調(diào)控以及作為抗炎分子抑制中性粒細(xì)胞的遷移和炎癥部位的募集。

胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞（PD-MSCs）

胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞來源于胎盤，來源廣泛，不受年齡或環(huán)境因素影響，至少傳代20次仍保持較高的增殖能力，可在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生大量細(xì)胞，降低因細(xì)胞傳代而導(dǎo)致細(xì)胞衰老、突變的風(fēng)險(xiǎn)。

與其他類型的MSC相比，胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞具有更強(qiáng)的分化為肝細(xì)胞的能力，這使其成為急性肝衰竭治療的同種異體來源。并且通過細(xì)胞間接觸和釋放生長因子（如肝細(xì)胞生長因子（HGF）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF））來修復(fù)受損的肝臟。

此外，胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞還具有免疫調(diào)節(jié)作用，可減少肝臟炎癥和肝細(xì)胞凋亡，通過抑制T細(xì)胞、自然殺傷 (NK) 細(xì)胞和B細(xì)胞的活化來修復(fù)受損的肝臟，從而減少腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、干擾素-γ（IFN-γ）和白細(xì)胞介素-10（IL-10）的產(chǎn)生。

6.其他來源的間充質(zhì)干細(xì)胞

牙髓間充質(zhì)干細(xì)胞（DP-MSC）：可以從牙齒中獲得，人類乳牙是牙髓間充質(zhì)干細(xì)胞的最佳來源，因?yàn)樗鼈兛梢栽谌梭w正常生長發(fā)育過程中通過微創(chuàng)方法獲取。牙髓間充質(zhì)干細(xì)胞作為干細(xì)胞的一種，具有很強(qiáng)的增殖和分化能力。牙髓間充質(zhì)干細(xì)胞的肝分化能力與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）相似甚至超過BMSCs，因?yàn)镈P-MSCs中肝細(xì)胞標(biāo)志物的基因和蛋白質(zhì)表達(dá)水平高于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞。

人類小唾液腺間充質(zhì)干細(xì)胞（hMSG-MSCs）：來源于人類小唾液腺，該細(xì)胞數(shù)量豐富，且易于從捐贈者體內(nèi)獲取，且不會造成損害。與其他來源的干細(xì)胞相比，人類小唾液腺間充質(zhì)干細(xì)胞是一種理想的成體干細(xì)胞，可在短時(shí)間內(nèi)分化為具有部分肝功能的HLC，從而減少肝損傷。

肝臟來源的人類間充質(zhì)干細(xì)胞（LHMSC）：可從胎兒肝臟中分離得到，具有一般干細(xì)胞的形態(tài)、分化能力和免疫調(diào)節(jié)功能。與其他干細(xì)胞相比，LHMSC具有更強(qiáng)的抗炎、抗凋亡和血管生成作用，并分泌保護(hù)因子。

人類胚胎干細(xì)胞衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞（ESC-MSC）：可從單個(gè)供體大量產(chǎn)生，并在體外以高生長率進(jìn)行早期擴(kuò)增，這似乎是再生細(xì)胞治療的另一種選擇。研究證實(shí)，ESC-MSC條件培養(yǎng)基可顯著提高原代肝細(xì)胞的存活率，并增加免疫調(diào)節(jié)IL-10的分泌，這為治療急性肝衰竭的炎癥狀態(tài)提供了一種新方法。

間充質(zhì)干細(xì)胞的治療機(jī)制

不同來源的間充質(zhì)干細(xì)胞在治療肝衰竭方面具有共性，主要通過以下機(jī)制治療肝衰竭：

1. 間充質(zhì)干細(xì)胞遷移至受損肝臟，憑借其自我更新和多向分化潛能，分化為具有肝功能的肝細(xì)胞，發(fā)揮治療作用；也可以通過重編程宿主細(xì)胞，使其表達(dá)干細(xì)胞特異性基因，保護(hù)宿主細(xì)胞免于凋亡。
2. 細(xì)胞間相互作用。干細(xì)胞通過間隙連接、緊密連接、橋粒等影響宿主細(xì)胞的增殖、遷移和分化，從而發(fā)揮治療作用。
3. 間充質(zhì)干細(xì)胞通過旁分泌作用，分泌有益因子，如VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）等，為宿主細(xì)胞提供更多的生長因子，促進(jìn)血管和肝細(xì)胞再生，抑制宿主細(xì)胞的程序性死亡，發(fā)揮治療作用。

結(jié)論

在本綜述中，我們總結(jié)了不同來源的間充質(zhì)干細(xì)胞的優(yōu)缺點(diǎn)及其在肝衰竭治療中的分子機(jī)制，以及可能為改善間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝衰竭的現(xiàn)狀提供指導(dǎo)的未來前景。隨著研究的深入和技術(shù)的進(jìn)步，我們有理由相信，間充質(zhì)干細(xì)胞治療將在肝衰竭治療中發(fā)揮越來越重要的作用。

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