導(dǎo)語：狼瘡性腎炎（Lupus Nephritis，LN）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）的一種常見且嚴(yán)重的腎臟并發(fā)癥。最近的研究和臨床試驗(yàn)表明，使用干細(xì)胞療法治療狼瘡的效果良好。間充質(zhì)干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)特性，可用于治療自身免疫性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡性腎炎。

什么是狼瘡性腎炎

狼瘡性腎炎是指系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）合并雙腎不同病理類型的免疫性損害，同時伴有明顯腎臟損害臨床表現(xiàn)的一種疾病。其發(fā)病與免疫復(fù)合物形成、免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子等免疫異常有關(guān)。除SLE全身表現(xiàn)外，臨床主要表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、腎功能不全等。

最近的研究和臨床試驗(yàn)表明，使用干細(xì)胞療法治療狼瘡的效果良好。間充質(zhì)干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)特性，可用于治療自身免疫性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡性腎炎。

干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎的機(jī)制

免疫調(diào)節(jié)作用：間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）具有免疫調(diào)節(jié)功能，能夠抑制異常增殖及活化的T、B細(xì)胞等免疫細(xì)胞。這些細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子影響淋巴細(xì)胞表面趨化因子的表達(dá)，從而達(dá)到免疫調(diào)節(jié)作用

組織修復(fù)作用：間充質(zhì)干細(xì)胞具有向炎癥部位聚集的特點(diǎn)，能夠直接趨化至受損部位發(fā)揮組織修復(fù)作用。

CXCL12/CXCR4軸的作用：CXCL12及其受體CXCR4在狼瘡腎炎的發(fā)病過程中起到一定作用CXCL12/CXCR4軸可能促進(jìn)了淋巴細(xì)胞以及其他炎癥細(xì)胞向腎臟的募集浸潤。

最近的研究和臨床試驗(yàn)表明，使用干細(xì)胞療法治療狼瘡的效果良好，間充質(zhì)干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)特性，可用于治療自身免疫性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡性腎炎。

本文是間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療狼瘡性腎炎的系統(tǒng)性綜述。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療狼瘡性腎炎的系統(tǒng)性綜述

2023年7月12日，印度尼西亞大學(xué)在國際期刊《Rheumatology & Autoimmunity》上發(fā)布了一篇《間充質(zhì)干細(xì)胞移植作為難治性狼瘡性腎炎的潛在治療方法：系統(tǒng)評價(jià)》的研究整合。

目的：我們決定進(jìn)行系統(tǒng)性回顧，旨在嚴(yán)格評估目前關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞移植對狼瘡性腎炎患者有效性的證據(jù)。

方法：在以下數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行了文獻(xiàn)檢索：PubMed、Scopus、Cochrane 和 EBSCOHost，檢索持續(xù)到 2023 年 4 月?；谌巳骸⒏深A(yù)、比較、結(jié)果和研究設(shè)計(jì) (PICOS) 格式的醫(yī)學(xué)主題詞是使用布爾運(yùn)算符“AND”和“OR”構(gòu)建的，每個數(shù)據(jù)庫中的搜索都進(jìn)行了相應(yīng)調(diào)整。

結(jié)果：本研究從文獻(xiàn)檢索開始時確定的 397 篇研究中選取了 4 篇文章進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

臨床研究一：《異基因間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療對常規(guī)療法無效的狼瘡性腎炎患者》

2014年，南京鼓樓醫(yī)院在國際期刊《Clinical Rheumatology》上發(fā)布了一篇《異基因間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療對常規(guī)療法無效的狼瘡性腎炎患者》的研究結(jié)果。

目的：本文，我們分析了同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞移植在誘導(dǎo)活動性和難治性狼瘡性腎炎 (LN) 患者腎臟緩解方面的作用。

方法：這是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單中心臨床試驗(yàn)，于 2007 年至 2010 年進(jìn)行，共招募了 81 名中國活動性和難治性狼瘡性腎炎患者。同種異體骨髓或臍帶來源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 以每公斤體重 100 萬個細(xì)胞的劑量靜脈注射。然后在 12 個月內(nèi)對所有患者進(jìn)行監(jiān)測，并定期進(jìn)行隨訪，以評估腎臟緩解情況以及可能的不良事件。

結(jié)果：在 12 個月的隨訪中，總生存率為 95 % ?？偣灿?60.5 % 的患者在 12 個月隨訪期間通過間充質(zhì)干細(xì)胞移植達(dá)到腎臟緩解。49 名患者中有 11 名 在先前緩解后于 12 個月末出現(xiàn)腎臟發(fā)作。間充質(zhì)干細(xì)胞移植后，根據(jù)不列顛群島狼瘡評估組 (BILAG) 評分評估的腎臟活動性顯著下降，同時腎功能明顯改善。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療 12 個月后，腎小球?yàn)V過率 (GFR) 顯著改善。治療后，系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù) (SLEDAI) 評分評估的總體疾病活動度也下降。此外，同時服用的潑尼松和免疫抑制藥物的劑量逐漸減少。

結(jié)論

在后期的隨訪中未觀察到與移植相關(guān)的不良事件。異基因間充質(zhì)干細(xì)胞移植導(dǎo)致活動性狼瘡性腎炎患者在 12 個月的隨訪中腎臟損傷緩解，證實(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞可作為難治性狼瘡性腎炎的潛在治療方法。

臨床案例二：《同種異體臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎的隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)》

2017年5月6日，昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院在國際期刊《Journal of Rheumatology》上發(fā)布了一篇《同種異體臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎的隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)》的研究結(jié)果。

目的：評估人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（hUC-MSC）移植治療狼瘡性腎炎（LN）的療效。

方法：18 名 WHO III 或 IV 級狼瘡性腎炎患者隨機(jī)分配接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（劑量 2×10?⁸細(xì)胞）和安慰劑治療。所有患者均接受標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制治療，包括靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍和環(huán)磷酰胺，隨后接受維持性口服強(qiáng)的松龍和霉酚酸酯治療。

結(jié)果：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組 12 名患者中有 9 名（75%）獲得緩解，安慰劑組 6 名患者中有 5 名（83%）獲得緩解。緩解定義為腎功能穩(wěn)定或改善、尿紅細(xì)胞和蛋白質(zhì)減少。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞和安慰劑組患者中完全緩解的比例相似。兩組的血清白蛋白、補(bǔ)體、腎功能、系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)和不列顛群島狼瘡評估組評分的改善程度相似。

一名安慰劑組患者中風(fēng)，另一名患者腹水。一名 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少、肺炎和皮下膿腫，另一名死于嚴(yán)重肺炎。在招募了 18 名患者后，由于顯然不會產(chǎn)生積極的治療效果，試驗(yàn)被放棄。

結(jié)論

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞除了標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制之外沒有明顯的附加作用。

臨床研究三：《同種異體間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞移植治療狼瘡性腎炎的潛力》

2018年10月5日，西班牙巴利亞多利德大學(xué)醫(yī)院在國際期刊《Sage Journals》上發(fā)布了一篇《同種異體間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞移植治療狼瘡性腎炎的潛力》的研究結(jié)果。

目的：在這里，我們展示了對三名狼瘡性腎炎患者進(jìn)行間充質(zhì)干細(xì)胞同情治療的結(jié)果，為隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)提供概念證明。

方法：三名患有慢性系統(tǒng)性紅斑狼瘡且經(jīng)活檢證實(shí)患有 IV 級活動性增生性腎炎的不同種族患者接受了來自健康捐贈者的同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療。向每位患者靜脈內(nèi)注入9000萬個間充質(zhì)干細(xì)胞，并持續(xù)隨訪9個月。

通過系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù) (SLEDAI) 量化多器官影響，并在治療后1、3、6和9個月測量狼瘡性腎炎活動指標(biāo)。

結(jié)果：治療后第一個月蛋白尿水平顯著改善，并且在整個隨訪期間持續(xù)改善。SLEDAI 評分顯示，兩名患者獲得完全緩解，第三名患者獲得部分緩解，并且允許藥物劑量減少 50-90%。

結(jié)論

這些有利結(jié)果支持完成針對系統(tǒng)性紅斑狼瘡的隨機(jī)對照間充質(zhì)干細(xì)胞試驗(yàn)。研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 移植具有治療狼瘡性腎炎的潛力。

臨床研究四：《同種異體脂肪間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞移植治療難治性狼瘡性腎炎：I 期臨床試驗(yàn)結(jié)果》

2021年12月31日，伊朗馬什哈德醫(yī)科大學(xué)在國際期刊《Contemporary Translational Medical Research》上發(fā)布了一篇《同種異體脂肪間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞移植治療難治性狼瘡性腎炎：I 期臨床試驗(yàn)結(jié)果》。

目的：本研究旨在分析間充質(zhì)干細(xì)胞移植對難治性狼瘡性腎炎 (LN) 的影響。

方法：在此項(xiàng) I 期試驗(yàn)中，9 名經(jīng)活檢證實(shí)對標(biāo)準(zhǔn)治療無效的狼瘡性腎炎患者接受了 2 × 10?⁶個同種異體脂肪來源 (AD) 間充質(zhì)干細(xì)胞/kg 的全身輸注，并在干預(yù)后進(jìn)行了12個月的隨訪。

結(jié)果：治療方案未導(dǎo)致重大不良事件。干預(yù)后第一個月尿蛋白水平顯著下降，隨后逐漸上升，但直到第 3 個月仍顯著低于基線。干預(yù)后前 3 個月，33.3% 和 44.4% 的患者分別出現(xiàn)腎完全緩解和部分緩解，但此后這些比例下降。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)中位數(shù)評分從基線時的16分顯著下降到治療后第 6 個月的6分，但在第 12 個月隨訪時略有增加。

結(jié)論

同種異體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞移植具有良好的安全性，可有效減少尿蛋白排泄量和疾病活動性。然而，根據(jù)蛋白尿，在1個月時觀察到最大效果，根據(jù)疾病活動評分，在干預(yù)后6個月時觀察到最大效果。單劑量脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞可能不足以維持難治性狼瘡性腎炎的長期緩解，因此可能需要額外劑量。

總結(jié)

本系統(tǒng)評價(jià)中，所有研究都成功地證明間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療狼瘡性腎炎后，系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)(SLEDAI)評分顯著改善。間充質(zhì)干細(xì)胞移植在降低狼瘡性腎炎的疾病活動性方面具有潛在作用，特別是在對標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制療法有抵抗力的病例中。

參考資料：

Mesenchymal stem cell transplantation as a potential treatment for refractory lupus nephritis: a systematic review.https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/rai2.12082

Allogeneic mesenchymal stem cell transplantation for patients with lupus nephritis refractory to conventional therapy

A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of allogeneic umbilical cord mesenchymal stem cells in the treatment of lupus nephritis

Allogeneic adipose-derived mesenchymal stromal cell transplantation for the treatment of refractory lupus nephritis: results of a phase I clinical trial

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