概述：本綜述通過回顧性隊列從而來研究評估一些免疫學和化學參數(shù)，重點評估使用干細胞作為治療方法來解決神經(jīng)元受損引起的衰退的有效性，這些參數(shù)可以幫助我們在臨床上解釋為什么干細胞是治療漸凍癥的希望。

近日，伊朗的馬什哈德醫(yī)科大學神經(jīng)科學研究中心在國際期刊《Diseases》上發(fā)表了一篇關于《通過研究患者特異性免疫學和生化生物標志物來評估ALS患者重復間充質干細胞移植的安全性和有效性》的臨床研究成果。^【1】

這項臨床研究招募了15例漸凍癥患者，通過注射自體骨髓間充質干細胞來證明重復進行間充質干細胞移植到患者體內(nèi)的安全性和有效性。該綜述強調了干細胞療法作為漸凍癥患者一種有前景的治療方法的潛力，能夠改善漸凍癥患者總體情況，并且讓患者的腦脊液中的TNF-α水平顯著下降。

背景：漸凍癥 (ALS) 是一種無法治愈的疾病。人們正在積極嘗試開發(fā)治療方法來減少這種疾病的影響，其中一種治療方法是移植干細胞。

干細胞可以根據(jù)其來源進行分類，包括胚胎干細胞和成體干細胞。成體干細胞從骨髓、脂肪組織和胎盤等多種組織中的未分化細胞中獲得，具有來源豐富、免疫原性低、易于體外分離和培養(yǎng)等優(yōu)點。

因此，越來越多的研究表明，間充質干細胞 (MSC) 療法可以通過免疫調節(jié)作用、分化神經(jīng)元等機制來改善患者的運動功能評分，減緩患者肺功能的惡化以及減緩病情進展的進程，為漸凍癥患者提供一條新的途徑。

多項研究表明干細胞移植在漸凍癥治療中的希望和重要性

研究表明干細胞可通過上調IL-10等神經(jīng)保護性細胞因子、下調促炎性細胞因子TNF-α 和 IL-1、釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子和增強神經(jīng)發(fā)生來在控制免疫反應中發(fā)揮重要作用，這對于不同的神經(jīng)系統(tǒng)疾病也同樣適用。^{【2】【4.5】}

其他研究表明，內(nèi)源性神經(jīng)干細胞 (NSC) 可直接分化為成熟神經(jīng)元，或間接分化為神經(jīng)祖細胞 (NPC) 。根據(jù)Zhang等人在2016年開展的研究^【3】，使用NSC植入可導致微膠質增生和神經(jīng)膠質標志物、促炎性細胞因子（TNF-α、IL-6 和 IL-1）表達以及Toll樣受體4(TLR4) 急劇下降。

間充質干細胞重復移植治療漸凍癥的安全性和有效性

眾所周知，漸凍癥疾病尚無可用的治療方法；在本研究中，我們通過估計血清和腦脊液中某些特定免疫和生化因子的濃度，回顧性評估了干細胞移植對一組漸凍癥病例的治療效果。

方法：本研究設計為一項開放標簽、單組隊列回顧性研究，以評估在15名確診患有漸凍癥的患者中以1×劑量反復輸注自體骨髓間充質干細胞 (BM-MSC) 的潛在診斷生物標志物10⁶每隔一個月，通過靜脈 (IV) 和鞘內(nèi) (IT) 同時等量注射25細胞/kgBW，通過各種生化（鐵 (Fe)、鐵蛋白、總鐵結合能力 (TIBC)、轉鐵蛋白和肌酸激酶 (CK)）和免疫學參數(shù)（腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、神經(jīng)絲輕鏈 (NFL) 和神經(jīng)膠質細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (GDNF) 水平，在三個月的隨訪期內(nèi)評估血清和腦脊液(CSF)中的含量。

階段	GFR	損壞和功能
1	90 and higher	這是最溫和的階段，這意味著你的腎臟有一些損傷，但仍然在正常水平上運作。
2	89–60	您的腎臟受損，功能喪失。
3	59–30	您的腎臟失去了多達一半的功能，這也可能導致你的骨骼問題。
4	29–15	這意味著嚴重的腎損傷
5	lower than 15	這是腎衰竭，所以你需要透析或腎移植

結果

免疫學評估

對患者血清樣本中特定細胞因子水平的變化進行了三次（第 -1、1和3個月）和腦脊液樣本中特定細胞因子水平的變化進行了三次（第0、1和3個月）的檢測，結果如下。

1. 腫瘤壞死因子-α (TNF-α) 水平

如圖1A所示，初步測量顯示，患者干預前一個月（-1個月）血清TNF-α細胞因子水平為16.19±1.05，而細胞移植后一個月（16.95±0.40）和三個月（15.44±1.65）血清TNF-α細胞因子水平分別為0.68和0.66，無顯著變化，保持不變。

如圖1B所示，與實驗開始時（19.46 ± 0.41）相比，患者腦脊液中該細胞因子的含量在第1個月（20.29± 0.68）保持統(tǒng)計上的恒定；在第3個月（16.41±1.49，p=0.003）和第0個月（基線）之間以及在第1個月和第3個月之間（p=0.007）分別觀察到顯著差異。

2. 神經(jīng)絲輕鏈 (NFL) 水平

神經(jīng)絲輕鏈（Neurofilament light chain, NFL）是神經(jīng)元軸突的主要細胞骨架蛋白之一，通常在神經(jīng)元軸突部位高表達，發(fā)揮著維持軸突形態(tài)穩(wěn)定和保證神經(jīng)元信號傳導的功能。

在臨床應用中，NFL血清水平的測定可以幫助醫(yī)生評估神經(jīng)系統(tǒng)疾病的嚴重程度和預后，以及監(jiān)測治療效果。例如，在漸凍癥患者中，NFL水平的升高與疾病的快速進展相關。

對神經(jīng)絲輕鏈（NFL）血清水平的分析表明，研究結束時 (7.62±1.00) 與基線 (7.75±0.82) 相比，差異無統(tǒng)計學意義 ( p=0.90)，將第-1個月與第1個月 (8.49±0.25) 進行比較時也是如此，(p=0.56)。事實上，如圖1C所示，這種細胞因子的血清水平在細胞移植后患者的三個月隨訪期內(nèi)保持穩(wěn)定。

此外，在隨訪期間對患者腦脊液中該細胞因子的測量顯示，研究結束時該細胞因子水平 (8.28±0.27) 與基線水平 (9.41±0.38) 相比，幅度略微下降 ( p =0.23)。與三個月相比，第一個月 (8.31±0.94) 也觀察到了同樣的結果 (圖1D)。

3. 膠質細胞衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子 (GDNF) 水平

血清中GDNF細胞因子水平測量表明，實驗開始 (2.43±0.17) 和結束 (2.44±0.25) 以及接受間充質干細胞一個月后 (2.47±0.23) 時該細胞因子的數(shù)量沒有統(tǒng)計學上顯著變化 ( p=0.90, 0.56)（圖1E）。

此外，如圖1F所示，移植后第三個月，隨訪期間腦脊液中該細胞因子的含量 (3.20±0.51) 與初始含量 (2.90 ±0.02) 相比略有增加 (p=0.21)。第一個月 (2.91±0.18) 與基線相比無統(tǒng)計學差異。

生化指標評價

對患者血清樣本中特定生化因子水平的變化進行了三次（-1、1和3個月）調查，結果如下。

1. 鐵（Fe）含量

在漸凍癥中，鐵（Fe）含量的變化與疾病的病理過程有關。治療導致患者的鐵蛋白水平顯著下降，表明患者的ALS疾病進展獲得緩解。

對正常范圍為23–149μg/dL的鐵 (Fe) 水平進行統(tǒng)計分析，結果顯示，第-1個月(74.55±9.42) 的該因子水平與第1個月 (67.40±9.16) 和第3個月 (56.85±9.91) 相比沒有統(tǒng)計學變化；p分別為0.62和0.19。然而，該測試顯示這三個月內(nèi)平均值逐漸下降。 (圖2A)。

2. 鐵蛋白水平

在漸凍癥的背景下，鐵蛋白水平的降低可能是一個積極的治療目標，有助于減緩疾病的進展。

正常范圍為16.8～276.4 ng/mL的鐵蛋白的統(tǒng)計結果顯示，該因子在三個月內(nèi)呈下降趨勢，基線時鐵蛋白的含量（383.62±92.73）與第3個月時（266.27±67.07，p=0.34）（圖2B）。

3. 總鐵結合力（TIBC）水平

對正常范圍（239–450μg/dL）內(nèi)的血清TIBC水平進行分析，結果顯示研究結束時（296.60±14.01）與基線（277.26±25.15）相比，差異無統(tǒng)計學意義（p=0.61）。在第一個月內(nèi)也觀察到了無顯著增加（335.36±109.25）（圖2C）。

4. 轉鐵蛋白水平

對于正常范圍為25%–35%的轉鐵蛋白，與第-1個月（27.29±3.34）相比，第1個月（20.42±3.26）和第3個月（19.96±3.81）的平均百分比逐漸下降。p值分別為0.21和0.14（圖2D）。

5. 肌酸激酶 (CK) 水平

如圖2E所示，患者在注射前（391.77±152.59）和干細胞移植一個月（383.80±195.35，p=0.97）和三個月（270.13±171.71，p=0.60）后的血清CK水平（24–195μ/L）均無顯著差異。

安全性

聯(lián)合靜脈注射和氣管內(nèi)注射骨髓間充質干細胞后未觀察到嚴重不良反應。

討論

我們的研究顯示了有關腫瘤壞死因子-α的結果，其濃度在腦脊液中降低，在血清樣本中保持穩(wěn)定。肌肉萎縮的重要特征之一是神經(jīng)肌肉接頭的破壞，這導致運動神經(jīng)元耗竭和巨噬細胞的積累，以及其他免疫因素，如腫瘤壞死因子-α，在運動神經(jīng)元復發(fā)中起主要作用。

對于神經(jīng)絲輕鏈水平，這項研究表明，移植數(shù)月后，血清和腦脊液中的神經(jīng)絲輕鏈水平保持穩(wěn)定。一項研究表明，當注射MSC-NTF細胞時，漸凍癥參與者的NFL和pNfH水平在整個實驗過程中下降。

作為另一個免疫因素，我們在研究中評估了干細胞移植后的膠質細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）水平，結果顯示血清和CSF樣本中的GDNF水平在幾個月內(nèi)呈不顯著的上升趨勢，這是另一個有希望的結果。軸突再生、神經(jīng)性疼痛減輕、皮質梗塞減少、神經(jīng)發(fā)生和炎癥減輕均由GDNF促進。

此外，肌肉質量的變化是漸凍癥的癥狀之一，在這種情況下可以評估的生化參數(shù)之一是CK。根據(jù)Hertel等人的研究，CK水平升高可以延長生存時間，并可以很好地解釋ALSFRS-R評分；然而，在肌肉萎縮的情況下，CK水平會降低 。我們的結果顯示，干細胞移植后CK逐漸下降（但仍高于正常范圍），而ALS-FRS和FVC在注射三個月后表現(xiàn)出穩(wěn)定。

這項研究仍有一些局限性，例如樣本量小、需要對照組、隨訪期短。更大規(guī)模的、有對照安慰劑組的臨床試驗可以精確地證實這些結果。

結論

根據(jù)這項回顧性隊列研究，在三個月的隨訪期后，重復接受干細胞移植的漸凍癥患者腦脊液中的TNF-α水平顯著下降。此外，NFL和GDNF的濃度保持穩(wěn)定。特定生化標志物也發(fā)生了有利的變化。總而言之，干細胞治療后患者狀況的總體改善是本研究得到的一個有希望的結果。隨著研究的深入和技術的成熟，我們有理由相信，干細胞治療將在漸凍癥治療中發(fā)揮越來越重要的作用。

相關閱讀：了解更多關于干細胞治療漸凍癥的新聞資訊！

【1】Evaluation of the Safety and Efficacy of Repeated Mesenchymal Stem Cell Transplantations in ALS Patients by Investigating Patients’ Specific Immunological and Biochemical Biomarkers Diseases, May 2024 10.3390/diseases12050099 Zahraa Alkhazaali-Ali, Sajad Sahab-Negah, Amir Reza Boroumand, Najmeh Kaffash Farkhad, Mohammad

【2】Colpo, G.D.; Ascoli, B.M.; Wollenhaupt-Aguiar, B.; Pfaffenseller, B.; Silva, E.G.; Cirne-Lima, E.O.; Quevedo, J.; Kapczinski, F.; Rosa, A.R. Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Neurodegenerative and Psychiatric Disorders. Anais Da Academia Brasileira de Ciências 2015, 87, 1435–1449. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

【3】Zhang, Q.; Wu, H.; Wang, Y.; Gu, G.; Zhang, W.; Xia, R. Neural Stem Cell Transplantation Decreases Neuroinflammation in a Transgenic Mouse Model of Alzheimer’s Disease. J. Neurochem. 2016, 136, 815–825. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

【4】Rufino, R.A.; Pereira-Rufino, L.D.S.; Vissoto, T.C.S.; Kerkis, I.; Neves, A.D.C.; da Silva, M.C.P. The Immunomodulatory Potential Role of Mesenchymal Stem Cells in Diseases of the Central Nervous System. Neurodegener. Dis. 2022, 22, 68–82. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

【5】Cui, G.; Guo, H.; Li, H.; Zhai, Y.; Gong, Z.; Wu, J.; Liu, J.; Dong, Y.; Hou, S.; Liu, J. RVG-Modified Exosomes Derived from Mesenchymal Stem Cells Rescue Memory Deficits by Regulating Inflammatory Responses in a Mouse Model of Alzheimer’s Disease. Immun. Ageing 2019, 16, 1–12. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

免責說明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀點，不構成任何臨床診斷建議！杭吉干細胞所發(fā)布的信息不能替代醫(yī)生或藥劑師的專業(yè)建議。如有版權等疑問，請隨時聯(lián)系我。

版權說明：本文來自杭吉干細胞科技內(nèi)容團隊，歡迎個人轉發(fā)至朋友圈，謝絕媒體或機構未經(jīng)授權以任何形式轉載至其他平臺，轉載授權請在網(wǎng)站后臺下方留言獲取。