導(dǎo)語：神經(jīng)系統(tǒng)疾病是一類涵蓋廣泛的疾病，涉及大腦、脊髓、周圍神經(jīng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)等多個層面。間充質(zhì)干細(xì)胞代表了一種有前途的治療難治性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，因?yàn)樗鼈冇锌赡芡ㄟ^其強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)作用直接或間接地影響神經(jīng)退行性疾病。

什么是神經(jīng)系統(tǒng)疾病

神經(jīng)系統(tǒng)疾病是指影響大腦、脊髓、周圍神經(jīng)、神經(jīng)根、自主神經(jīng)系統(tǒng)、肌腱結(jié)締組織和肌肉等部位的疾病。這些疾病可以由遺傳、毒素、免疫障礙、變性、先天發(fā)育異常、營養(yǎng)缺陷、代謝障礙等多種致病因子引起。神經(jīng)系統(tǒng)疾病的范圍廣泛，包括但不限于癲癇、阿爾茨海默癥、多發(fā)性硬化癥、帕金森病、腦血管疾病（如中風(fēng)）、神經(jīng)感染、腦腫瘤以及由營養(yǎng)不良引起的腦損傷等。

神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療方式多種多樣：涵蓋了藥物治療、手術(shù)治療、物理治療、神經(jīng)調(diào)控技術(shù)和干細(xì)胞治療等。

其中藥物治療在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病最常見，藥物治療通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的代謝或受體敏感性來發(fā)揮作用。例如，抗抑郁藥通常通過改變血清素和去甲腎上腺素的代謝或受體敏感性來起作用。在帕金森病的治療中，藥物如左旋多巴（L-DOPA）通過增加大腦中的多巴胺水平來緩解癥狀。

但是傳統(tǒng)藥物治療常伴隨多種副作用，如發(fā)熱、失眠、血壓波動、腹痛和過敏等，這些副作用降低了患者的接受度。此外，長期服用某些藥物可能會引起嚴(yán)重的副作用，甚至在可耐受劑量下僅提供部分緩解。

隨著生物技術(shù)和醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，間充質(zhì)干細(xì)胞在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用越來越廣泛。間充質(zhì)干細(xì)胞通過多種機(jī)制促進(jìn)神經(jīng)再生和修復(fù)，包括神經(jīng)元存活、軸突重新延伸和突觸重新形成等，這些特性使間充質(zhì)干細(xì)胞成為了治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的有效工具。

本文為大家介紹間充質(zhì)干細(xì)胞治療最常見的五種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床應(yīng)用：帕金森、腦癱、漸凍癥、脊髓損傷、腦卒中。

神經(jīng)系統(tǒng)疾病如何治療？間充質(zhì)干細(xì)胞治療的案例有哪些？

1、間充質(zhì)干細(xì)胞在帕金森中的應(yīng)用

神經(jīng)系統(tǒng)疾病是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致殘疾的主要原因，而帕金森病 (PD) 是增長最快的疾病。帕金森病中的神經(jīng)退行性病變不斷進(jìn)展，迫切需要找到有效且安全的疾病改良療法。

2021年3月27日，休斯頓德克薩斯大學(xué)在國際期刊《Movement Disorders》上發(fā)布了一篇《同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在特發(fā)性帕金森病中的安全性》的研究結(jié)果。

目的：本研究的目的是證明靜脈注射同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森患者的安全性和耐受性。

方法：這是一項(xiàng)為期 12 個月的單中心開放標(biāo)簽劑量遞增 1 期研究，研究對象為 20 名輕度/中度帕金森患者，接受單次靜脈輸注，劑量為 4 種劑量中的 1 種：1、3、6或10×10?⁶個同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞/kg，輸注后 3、12、24 和 52 周進(jìn)行評估。

結(jié)果：

沒有與輸注相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，也沒有對供體特異性人類白細(xì)胞抗原的反應(yīng)

在最高劑量下，52 周時外周炎癥標(biāo)志物似乎降低，包括腫瘤壞死因子-α、趨化因子配體 22，而腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子增加。最高劑量似乎在 52 周時表現(xiàn)出最顯著的效果，降低了 OFF 狀態(tài) UPDRS 運(yùn)動評分 -14.4和總評分 -20.8。

所有患者在 OFF 狀態(tài)下進(jìn)行測試時，運(yùn)動功能均得到持續(xù)改善

• 除了 1 名患者在輸注后 3 周出現(xiàn)運(yùn)動障礙并需要減少多巴胺外，所有患者在輸注后 24 周均維持其基線多巴胺能治療方案。最高劑量組 D對降低 UPDRS 總分、UPDRS 運(yùn)動分?jǐn)?shù)和 H&Y 分?jǐn)?shù)的影響最為顯著。

• 在 52 周時，組 D 的 UPDRS 運(yùn)動分?jǐn)?shù)平均±SD 下降，UPDRS 總分下降，H&Y 分?jǐn)?shù)下降 。在出現(xiàn)運(yùn)動障礙作為 AE 的患者中也觀察到這種下降。僅在基線和輸注后 52 周測量了 MDS-UPDRS。

• 在 52 周時，所有組的 PDQ-39 分?jǐn)?shù)均出現(xiàn)臨床顯著下降；D 組的下降最顯著，為 18.8 分。 TUG、UPSIT 和 MoCA 分?jǐn)?shù)無顯著變化。

結(jié)論

單次靜脈輸注同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，劑量為1、3、6 或10×10?⁶個同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞/kg，對輕度/中度帕金森患者安全、耐受性良好且無免疫原性。

2、間充質(zhì)干細(xì)胞在腦癱中的應(yīng)用

腦癱 (CP) 是一種由發(fā)育中腦部非進(jìn)行性損傷導(dǎo)致的運(yùn)動和姿勢障礙綜合征。腦癱通常伴有相關(guān)障礙，如認(rèn)知困難、聽力或視力障礙以及癲癇。因此，腦癱被認(rèn)為是兒童殘疾的主要原因 。

2020年2月3日，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院在國際期刊《Stem Cell Research and Therapy》上發(fā)布了一篇《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療腦癱的治療證據(jù)：一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)》的研究結(jié)果。

目的：我們進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，以評估臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦癱患者康復(fù)治療同時進(jìn)行的安全性和有效性。

方法：共入組患者 40 例，1 例患者撤回知情同意，因此 39 例患者接受了治療并完成了預(yù)定的評估。符合條件的患者被分為 hUC-MSC 組和對照組。

除康復(fù)治療外，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組患者還接受四次臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈輸注，而對照組患者接受安慰劑治療。在 12 個月的隨訪期內(nèi)收集不良事件 (AE) 以進(jìn)行安全性評估。

結(jié)果：

臨床療效評估

基線時，兩組之間的 ADL、CFA 和 GMFM-88 評分沒有顯著差異。根據(jù)重復(fù)測量的二向方差分析，兩組所有功能評估的量表評分均隨時間推移而增加。雖然在每個時間點(diǎn)進(jìn)行了進(jìn)一步的比較，但臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組在最后一次給藥后 3、6 和 12 個月的 ADL 評分改善更明顯。

同樣，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組在 3 和 6 個月的 CFA 評分改善更明顯，盡管在最后一次給藥后 12 個月未能達(dá)到統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異。然而，直到臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植后 6 個月才觀察到 GMFM 評分的更大改善。

腦代謝變化

作為可選評估，對照組8例、臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組5例患者均完成了該項(xiàng)檢查。在最后一次就診時測量腦區(qū)平均SUV，并與個體基線水平進(jìn)行比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3例患者在接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植后，所有腦區(qū)的SUV均增加50%以上。此外，對照組未觀察到明顯變化。

結(jié)論

我們的數(shù)據(jù)表明，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植結(jié)合基本康復(fù)是安全的，并且在改善腦癱兒童的粗大運(yùn)動和認(rèn)知功能方面更有效。

3、間充質(zhì)干細(xì)胞在漸凍癥中的應(yīng)用

肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS) 是一種罕見、致命、進(jìn)行性疾病，發(fā)病率迅速上升，90% 的患者為新生發(fā)病，目前尚無針對該病的治療方法。使用 iPSC 衍生的運(yùn)動神經(jīng)元的研究揭示了這種疾病的復(fù)雜分子性質(zhì)，與線粒體功能障礙和 ER 應(yīng)激、NF 聚集形成、過度興奮和通道缺陷有關(guān) 。

2020年7月28日，波蘭奧爾什丁大學(xué)臨床醫(yī)院在國際期刊《Stem Cell Reviews and Reports》上發(fā)布了一篇《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在肌萎縮側(cè)索硬化癥中的應(yīng)用：一項(xiàng)原創(chuàng)研究》的研究結(jié)果。

目的：我們的目的是評估鞘內(nèi)注射臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療漸凍癥患者殘疾發(fā)展和生存的影響。

方法：這項(xiàng)病例對照研究涉及 67 名接受沃頓氏膠間充質(zhì)干細(xì)胞 (WJ-MSC) 治療的患者。接受治療的患者與來自 PRO-ACT 數(shù)據(jù)庫的 67 名參考患者配對，該數(shù)據(jù)庫包含來自 23 項(xiàng) ALS 臨床研究（第 2/3 階段）的患者記錄。

結(jié)果：

間充質(zhì)干細(xì)胞治療可延長漸凍癥患者的生存期

在整個研究人群中，與對照組相比，接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療的患者的死亡風(fēng)險降低了 70%。間充質(zhì)干細(xì)胞組患者的中位總生存期幾乎是參考組的兩倍。

間充質(zhì)干細(xì)胞降低漸凍癥疾病發(fā)展的進(jìn)展率

在整個研究人群中，治療期間的每月分?jǐn)?shù)減少量低于治療前。在總共67名接受治療的患者中，從 ALSFS-R 評估來看，有 21 名患者的進(jìn)展率與進(jìn)展更快的參考患者相比有所下降，33 名患者的進(jìn)展率與參考患者相比沒有差異，13 名患者的進(jìn)展率與進(jìn)展較慢的參考患者相比有所增加。這些結(jié)果與線性回歸分析一致，該分析顯示間充質(zhì)干細(xì)胞治療具有顯著和強(qiáng)勁的效果。

安全性評估

在分析組中，接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療的患者均未出現(xiàn)與細(xì)胞給藥相關(guān)的任何嚴(yán)重不良事件。

腰椎穿刺和間充質(zhì)干細(xì)胞給藥后沒有觀察到新的或意外的反應(yīng)。在間充質(zhì)干細(xì)胞給藥后的兩個月內(nèi)，沒有任何患者報告除漸凍癥之外的任何意外癥狀。未檢測到腦膜征兆。

在隨訪期間未報告惡性腫瘤。

結(jié)論

我們的結(jié)果表明，與參考受試者相比，間充質(zhì)干細(xì)胞治療可大幅降低進(jìn)展速度，并使首次給藥后獲得積極反應(yīng)的患者的生存期延長兩倍。

4、間充質(zhì)干細(xì)胞在脊髓損傷中的應(yīng)用

脊髓損傷是指脊髓的任何部分受到損傷，還可能包括脊髓末端的神經(jīng)（馬尾神經(jīng)）發(fā)生損傷。脊髓在大腦與身體其他部分之間發(fā)送并接收信號。脊髓損傷通常會導(dǎo)致受損部位下方的力量、感覺和其他身體功能發(fā)生永久性變化。

2014年11月17日，貢薩洛·莫尼茲研究中心在國際期刊《Stem Cell Therapy and Research》上發(fā)布了一篇《慢性脊髓損傷患者骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞自體移植后的安全性和神經(jīng)系統(tǒng)評估》的研究結(jié)果。

目的：我們在此評估了慢性完全性脊髓損傷患者自體移植間充質(zhì)干細(xì)胞的可行性、安全性和潛在療效。

方法：我們對 14 名年齡在 18 至 65 歲之間的男女受試者進(jìn)行了一項(xiàng) I 期非對照研究，這些受試者患有胸椎或腰椎慢性創(chuàng)傷性脊髓損傷 (>6 個月)，被歸類為美國脊髓損傷協(xié)會 (ASIA) A – 完全損傷。

結(jié)果：

臨床評估

神經(jīng)系統(tǒng)評估顯示，治療后，通過輕觸和針刺評估，病變水平以下的敏感性有不同程度的改善。移植前和移植后 6 個月的輕觸和針刺 ASIA 敏感性評分分析顯示，敏感性有顯著改善。八名受試者的下肢運(yùn)動功能得到改善。

兩名受試者的髖屈肌功能得到改善，三名受試者的膝關(guān)節(jié)伸展運(yùn)動得到改善，三名受試者的踝關(guān)節(jié)背屈運(yùn)動得到改善。最常見的變化是髖關(guān)節(jié)相關(guān)肌肉群的運(yùn)動功率增加。移植前和移植 6 個月后，ASIA 運(yùn)動評分有統(tǒng)計學(xué)上顯著改善。

Pearson 系數(shù)顯示移植后 6 個月輕觸覺增加與病變體積呈負(fù)相關(guān)。Pearson 系數(shù)顯示移植 6 個月后運(yùn)動增益與病變水平之間存在直接相關(guān)性。

七名受試者的骶骨保留，美國脊髓損傷協(xié)會損傷量表 (AIS) 等級改善為 B 或 C – 不完全損傷。九名受試者的泌尿功能有所改善。

結(jié)論

間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷（急性）的患者，病灶內(nèi)移植自體間充質(zhì)干細(xì)胞是安全、可行的，并可能促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的改善。

5、間充質(zhì)干細(xì)胞在腦卒中的應(yīng)用

腦卒中是由于腦血管突然破裂或血管阻塞引起血液灌注障礙而引起的腦損傷，發(fā)病率、致殘率和復(fù)發(fā)率高，是全球第二大致死原因和第三大致殘原因，其中缺血性腦卒中是主要類型，占80%～85%。缺血性腦卒中發(fā)生后，由于血液灌注不足導(dǎo)致腦水腫、組織細(xì)胞缺氧壞死及谷氨酸誘發(fā)的興奮毒性，對患者的神經(jīng)功能造成嚴(yán)重且不可逆的損害

2024年3月，三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院在國際期刊《Annals of the Indian Society of Neurology》上發(fā)布了一篇《骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)的安全性和有效性：薈萃分析》的研究結(jié)果。

目的：系統(tǒng)地評估骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療中風(fēng)的療效和安全性。

方法：共納入13篇高質(zhì)量文獻(xiàn)，檢索6個中英文數(shù)據(jù)庫，查找相關(guān)隨機(jī)對照試驗(yàn)，檢索時間自建庫至2023年2月28日。兩名研究者進(jìn)行篩選和綜合分析，評價研究質(zhì)量。

結(jié)果：

美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表的薈萃分析

共有4篇文章報道了缺血性卒中患者骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療前后NIHSS評分的變化。結(jié)果顯示，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療后1、6、12個月的NIHSS評分與對照組評分無顯著差異，但治療后3個月的NIHSS評分與對照組有顯著差異，提示BMMSC治療可以降低NIHSS評分。

Fugl-Meyer 評估的薈萃分析

共有3篇文章報道了缺血性卒中患者接受骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療前后的FMA評分，治療后1個月、3個月及6個月的FMA評分與對照組有顯著差異，提示BMMSC治療可改善FMA評分。

巴塞爾指數(shù)的薈萃分析

共有4篇文章報道了缺血性卒中患者接受骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療前后的BI評分。兩組在3個月和6個月時的BI評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；但治療后12個月及以上時的BI評分有顯著差異。

改良 Rankin 量表評分的元分析

共有4篇文章報道了缺血性卒中患者接受骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療前后的mRS評分。兩組在3個月和6個月時的mRS評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但在12個月或以上時，治療后評分有顯著差異。

功能獨(dú)立性測量的元分析

共有3篇文章報道了缺血性卒中患者接受BMMSCs治療前后的FIM評分，治療后1個月、3個月和6個月的FIM評分與對照組有顯著差異。

治療的不良事件

僅有少數(shù)研究報告了極少量的不良事件，與對照組相比未見明顯增加，無法合并進(jìn)行系統(tǒng)分析，且大部分不良事件為可耐受的發(fā)熱和輕微頭痛，可自行緩解，較為安全。

結(jié)論?

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植可改善缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損程度、運(yùn)動功能及日常生活能力，不良事件與常規(guī)治療相比無明顯差異，具有良好的療效和安全性。

總結(jié)

綜上所述，間充質(zhì)干細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病（腦癱、漸凍癥、中風(fēng)、帕金森、脊髓損傷）安全有效。間充質(zhì)干細(xì)胞移植在不同患者中的療效有所差別，大多數(shù)人觀察到臨床癥狀有所改善。

對間充質(zhì)干細(xì)胞臨床應(yīng)用研究的不斷深入，間充質(zhì)干細(xì)胞無疑為治療疑難雜癥和處理棘手的神經(jīng)系統(tǒng)疾病打開了一扇新的大門，同時間充質(zhì)干細(xì)胞將為更多難治性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療帶來新的希望。

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