導(dǎo)讀：本文回顧了酒精性肝病的病理生理特征和多能間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（也稱為間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)）的4大治療機(jī)制，基于它們分化為肝細(xì)胞的潛力、免疫調(diào)節(jié)特性、促進(jìn)殘留肝細(xì)胞再生的潛力以及旁分泌的的能力。

酒精性肝病（Alcoholic Liver Disease, ALD）是由于長(zhǎng)期大量飲酒導(dǎo)致的肝臟疾病。這種疾病的發(fā)展通常經(jīng)歷幾個(gè)階段，從最初的酒精性脂肪肝，可能進(jìn)一步發(fā)展為酒精性肝炎、肝纖維化，最終可能導(dǎo)致酒精性肝硬化。在嚴(yán)重的情況下，酗酒可能會(huì)誘發(fā)廣泛的肝細(xì)胞壞死，甚至引起肝功能衰竭。

傳統(tǒng)常規(guī)方法治療酒精性肝病的缺點(diǎn)

盡管酒精性肝病對(duì)經(jīng)濟(jì)和健康產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響，但該病患者的管理卻進(jìn)展甚微，過去45年來(lái)，醫(yī)療手段也沒有發(fā)生顯著變化 。盡管營(yíng)養(yǎng)和支持治療很重要，但戒酒仍是ALD各期患者的主要治療方法。然而，對(duì)于失代償性酒精性肝病患者（如肝硬化或嚴(yán)重酒精性肝炎） ，戒酒的益處可能不夠。

皮質(zhì)類固醇是首批研究用于治療酒精性肝炎的藥物療法之一。盡管這種療法得到了廣泛的認(rèn)識(shí)和使用，但其真實(shí)療效仍然存在爭(zhēng)議?？紤]到TNF-α在ALD發(fā)病機(jī)制中的參與，TNF-α拮抗劑也被用于治療這種疾病。雖然初步研究很有希望，但更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)表明，使用這些藥物會(huì)增加感染和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。此外，藥物療法也已被考慮使用雙硫侖、巴氯芬、秋水仙堿、維生素E和納曲酮等藥物，但它們的療效非常有限。

晚期肝硬化最有效的治療方法是肝移植，然而，捐獻(xiàn)者稀缺、手術(shù)并發(fā)癥、免疫抑制和排斥以及高昂的醫(yī)療費(fèi)用限制了肝移植的普及和臨床應(yīng)用。

近年來(lái)，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）治療酒精性肝病在全球研究中引起了相當(dāng)大的關(guān)注。間充質(zhì)干細(xì)胞基于其免疫調(diào)節(jié)特性、抗炎作用以及促進(jìn)組織修復(fù)和再生的能力在酒精性肝病的治療中大放異彩。通過旁分泌機(jī)制釋放多種生物活性分子，如生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子，這些分子有助于改善受損肝臟的微環(huán)境，促進(jìn)肝細(xì)胞的再生，并可能抑制肝纖維化的進(jìn)展。

什么是間充質(zhì)干細(xì)胞

干細(xì)胞可以根據(jù)其來(lái)源進(jìn)行分類，包括胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞。成體干細(xì)胞從骨髓、脂肪組織和胎盤等多種組織中的未分化細(xì)胞中獲得，具有來(lái)源豐富、免疫原性低、易于體外分離和培養(yǎng)等優(yōu)點(diǎn)。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）屬于成體干細(xì)胞，最初于20世紀(jì)60年代末從骨髓基質(zhì)細(xì)胞中分離得到，因其具有自我更新和集落形成能力，隨后這些細(xì)胞被系統(tǒng)地表征為成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞，具有附著依賴性生長(zhǎng)能力、各種標(biāo)志物的表面表達(dá)和向成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的三系分化潛能。干細(xì)胞是具有自我更新能力和多向分化能力的多能干細(xì)胞。

盡管干細(xì)胞最初是從骨髓細(xì)胞中分離得到的，但現(xiàn)已從脂肪組織、羊水、皮膚、牙髓、肌肉、胎盤和臍帶血以及臍帶中成功分離和擴(kuò)增。值得注意的是，不同來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞在培養(yǎng)中顯示出相似的間充質(zhì)干細(xì)胞表面標(biāo)志表達(dá)譜和相似的形態(tài)特征。

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間充質(zhì)干細(xì)胞治療酒精性肝病的4大作用機(jī)制

有多種機(jī)制被認(rèn)為在干細(xì)胞治療后在改善肝臟疾病方面發(fā)揮作用，例如：干細(xì)胞向肝細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化、免疫調(diào)節(jié)、抑制纖維化發(fā)展、對(duì)肝細(xì)胞的保護(hù)作用以及恢復(fù)肝細(xì)胞增殖能力（圖?1）。^【1】

1.間充質(zhì)干細(xì)胞向?qū)嵸|(zhì)細(xì)胞的分化

在過去十年左右的時(shí)間里，MSC的高度可塑性已得到廣泛描述。因此，MSC有可能跨越生殖系屏障，分化為非中胚層細(xì)胞（如肝細(xì)胞和神經(jīng)元）^【2】 。

盡管對(duì)于培養(yǎng)的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs），誘導(dǎo)肝細(xì)胞的方案已經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化，但器官特異性微環(huán)境才是它們分化成所需細(xì)胞類型的最合適場(chǎng)所。從這個(gè)意義上說(shuō)，Sato等人^【3】首次證明了人間充質(zhì)干細(xì)胞（hMSCs）的體內(nèi)肝臟分化潛能。在這項(xiàng)研究中，hMSCs被直接異種移植到接受烯丙醇治療的大鼠的肝臟中，他們觀察到一些被施用的hMSCs 一個(gè)月后分化為肝細(xì)胞樣細(xì)胞。此外， 間充質(zhì)干細(xì)胞的體內(nèi)肝臟分化潛能已在大鼠^【4】、小鼠^【5】、綿羊^【6】和人類^【7】中得到證實(shí)。

2.間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)炎癥的調(diào)節(jié)

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）可調(diào)節(jié)適應(yīng)性和先天性免疫系統(tǒng)細(xì)胞的活性^【8】。在體外，它們可抑制單核細(xì)胞前體細(xì)胞分化為活化的樹突狀細(xì)胞。因此，MSCs間接限制了NK T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒性擴(kuò)增和活性。

在體內(nèi)和體外，MSCs均可下調(diào)促炎分子[白細(xì)胞介素 (IL)-1β、IL-12、TNF-α 和干擾素-γ]的表達(dá)，并分泌抗炎因子 (IL-4 和 IL-10)，將免疫反應(yīng)模式轉(zhuǎn)向保護(hù)性的Th2類型，并建立耐受性微環(huán)境，其中活化的T細(xì)胞無(wú)法增殖并通過凋亡而死亡^【9】。

干細(xì)胞還能促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的出現(xiàn)，誘導(dǎo)抗原特異性耐受性^【10】。有趣的是，研究表明，未分化干細(xì)胞分化為實(shí)質(zhì)細(xì)胞時(shí)，其免疫特性得以保留^【11】。因此，未分化和分化干細(xì)胞都有助于維持允許組織再生的微環(huán)境。

3.間充質(zhì)干細(xì)胞誘導(dǎo)內(nèi)源性再生

已知干細(xì)胞能夠在體內(nèi)和體外分泌多種營(yíng)養(yǎng)因子，包括 VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、HGF、血小板衍生生長(zhǎng)因子、TGF-β、IGF-1和EGF^【12】。這些因子的生物學(xué)效應(yīng)既可以是直接的（通過釋放細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路），也可以是間接的（通過誘導(dǎo)微環(huán)境中的其他細(xì)胞分泌其他生物活性因子）。

因此，有人提出干細(xì)胞在組織再生中具有催化作用，因?yàn)橐坏┻M(jìn)入受損組織，它們就能夠通過分泌以下因子來(lái)改變微環(huán)境：(1) 防止實(shí)質(zhì)細(xì)胞死亡；(2) 誘導(dǎo)內(nèi)源性祖細(xì)胞增殖和分化；(3) 促進(jìn)新血管形成；(4) 避免/逆轉(zhuǎn)纖維化發(fā)展^【13.14】。

除了誘導(dǎo)肝再生外，干細(xì)胞分泌蛋白組還具有抗纖維化特性。在這方面，Li等人^【15】 證明，移植源自人臍帶MSC的MV可減輕四氯化碳給藥引起的肝纖維化。體外擴(kuò)增的干細(xì)胞給藥也重現(xiàn)了這些結(jié)果^【15.16】。

4.間充質(zhì)干細(xì)胞的旁分泌作用

盡管早期人們對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療的興趣主要集中在其在肝臟中分化的能力上，但越來(lái)越多的研究表明，MSCs移植的主要再生模式是旁分泌效應(yīng)，而不是分化效應(yīng)。

如上所述，MSCs的一些治療效果主要由其分泌的可溶性因子介導(dǎo)。MSCs-CM中有許多可溶性生物活性因子，包括細(xì)胞因子、趨化因子、免疫調(diào)節(jié)分子和生長(zhǎng)因子，它們發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，抑制細(xì)胞死亡和纖維化，刺激血管形成，促進(jìn)組織重塑，并在各種組織中募集其他細(xì)胞。

更重要的是，一些研究提供了重要證據(jù)表明，MSCs在慢性和急性肝病中的治療益處是全身性的，這些影響取決于營(yíng)養(yǎng)和免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)的分泌。^【17.18】

討論

過去幾年，人們對(duì)干細(xì)胞生物學(xué)及其在肝纖維化治療中的應(yīng)用有了顯著的了解。然而，干細(xì)胞在肝臟再生（尤其是ALD）中的臨床應(yīng)用仍處于起步階段，一些基本問題仍有待解決。

盡管臨床試驗(yàn)為干細(xì)胞成為肝纖維化細(xì)胞療法的寶貴資源帶來(lái)了希望，但鑒于每次試驗(yàn)的患者數(shù)量有限，且缺乏適當(dāng)?shù)膶?duì)照，因此必須進(jìn)行更大的臨床研究試驗(yàn)。

例如，患有急性酒精性肝炎的患者通常接受高劑量的潑尼松治療。然而，高劑量類固醇對(duì)干細(xì)胞移植的影響尚未得到充分研究。有證據(jù)表明，干細(xì)胞對(duì)糖皮質(zhì)激素敏感，在類固醇暴露下可誘導(dǎo)其分化為脂肪細(xì)胞。

結(jié)論

基于干細(xì)胞的療法代表了治療酒精性肝病的一種新興治療方法。干細(xì)胞是一種頗具吸引力的工具，因?yàn)橐炎C明它們能夠觸發(fā)受損肝組織的再生，而且臨床前或臨床研究中均未發(fā)現(xiàn)有顯著副作用。

由于酒精性肝病發(fā)展過程中發(fā)生的病理事件與干細(xì)胞治療效果相關(guān)的細(xì)胞和分子機(jī)制之間的關(guān)聯(lián)，我們相信干細(xì)胞移植可能是控制酒精性肝病進(jìn)展的一種有前途的治療策略。

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