導(dǎo)讀：本綜述總結(jié)了目前關(guān)于調(diào)節(jié)性細(xì)胞療法（調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞）在腎移植和自身免疫性腎病中的應(yīng)用的文獻(xiàn)，重點(diǎn)介紹已發(fā)表臨床試驗(yàn)的策略。將概述調(diào)節(jié)性細(xì)胞類型的相關(guān)細(xì)胞生物學(xué)和臨床前研究，以及臨床數(shù)據(jù)和正在進(jìn)行或計劃進(jìn)行的未來臨床試驗(yàn)。
近年來，干細(xì)胞治療因其獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)能力，為自身免疫性腎病的治療提供了新的思路。
近日，英國牛津郡牛津大學(xué)納菲爾德外科科學(xué)系在國際期刊雜志《Pediatric Nephrology》上發(fā)表了一篇”Regulatory cell therapy for kidney transplantation and autoimmune kidney diseases“（腎移植和自身免疫性腎臟疾病的調(diào)節(jié)細(xì)胞治療）的文獻(xiàn)綜述。【1】
該綜述綜合了調(diào)節(jié)性細(xì)胞療法在這些領(lǐng)域的應(yīng)用的當(dāng)前文獻(xiàn)，強(qiáng)調(diào)了現(xiàn)有臨床試驗(yàn)中顯示的安全性和有效性。我們討論了進(jìn)一步臨床驗(yàn)證的必要性、臨床和免疫監(jiān)測方案的優(yōu)化，以及在良好生產(chǎn)規(guī)范條件下制造和質(zhì)量控制的挑戰(zhàn)，特別是對于研究者主導(dǎo)的試驗(yàn)。
干細(xì)胞療法對治療腎臟疾病和腎移植的研究進(jìn)展
什么是調(diào)節(jié)細(xì)胞療法？
調(diào)節(jié)性細(xì)胞療法是治療性調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的前沿方法。包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞，在早期臨床試驗(yàn)中顯示出有望減輕移植中的免疫抑制負(fù)擔(dān)。
最近，在早期臨床試驗(yàn)中，人們研究了這些療法在腎移植后減少對常規(guī)免疫抑制依賴方面的潛力。鑒于其免疫調(diào)節(jié)特性，調(diào)節(jié)性細(xì)胞療法也被認(rèn)為可用于治療其他免疫介導(dǎo)疾病，如移植物抗宿主病 (GVHD)、炎癥性腸病和自身免疫性腎病。
調(diào)節(jié)性T細(xì)胞
CD4+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (Treg) 是腎移植中免疫調(diào)節(jié)研究的主要細(xì)胞類型之一。它們的特點(diǎn)是表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子 FoxP3，通過抑制自身反應(yīng)性免疫反應(yīng)在維持免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
這些細(xì)胞的特點(diǎn)是表達(dá)CD25和低表達(dá)CD127。Treg通過多種機(jī)制發(fā)揮作用，包括分泌抑制性細(xì)胞因子（如 TGF-β和IL-10）、通過接觸依賴性機(jī)制（包括CTLA-4和PD-1）抑制免疫細(xì)胞、通過細(xì)胞因子剝奪、直接細(xì)胞毒性和ATP降解破壞效應(yīng)T細(xì)胞的代謝。
間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞
間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞(MSC)是一種多能干細(xì)胞，屬于干細(xì)胞的一種類型。夠分化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和成軟骨細(xì)胞，由于其免疫調(diào)節(jié)潛力，也被用于細(xì)胞療法研究。
MSC的特征是表達(dá)CD105、CD73和CD90，同時不表達(dá)CD45、CD34、CD14、CD11b、CD79α、CD19和HLA II類，通過激活Treg和其他機(jī)制（例如抑制常規(guī)T細(xì)胞增殖和使巨噬細(xì)胞極化為M2表型）來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng) 。
MSC通常從分離自骨髓 (BM-MSC)、脂肪組織 (AD-MSC) 和臍帶血 (UC-MSC) 等源組織中的貼壁單核細(xì)胞中提取。
什么是自身免疫性腎臟疾病
自身免疫性腎臟疾病是一組由于免疫系統(tǒng)異常攻擊腎臟組織而引起的疾病。這些疾病通常涉及免疫系統(tǒng)產(chǎn)生自身抗體，這些抗體錯誤地將腎臟細(xì)胞識別為外來物質(zhì)，從而引發(fā)炎癥和組織損傷。
自身免疫性腎臟疾病可以影響腎臟的不同部分，包括腎小球、腎小管和間質(zhì)，導(dǎo)致多種臨床癥狀和并發(fā)癥。常見的自身免疫性腎臟疾病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎、IgA腎病、微小病變型腎病綜合征等。
治療通常依賴于免疫抑制，但其療效不佳，且存在復(fù)發(fā)和不良反應(yīng)的風(fēng)險。調(diào)節(jié)性細(xì)胞療法的免疫調(diào)節(jié)潛力使其成為治療這些疾病的有希望的候選藥物，盡管還需要更多的臨床研究（圖1）。該領(lǐng)域的研究也可能提高我們對腎移植后自身免疫性腎病復(fù)發(fā)的認(rèn)識。
狼瘡性腎炎
狼瘡性腎炎是系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 的嚴(yán)重表現(xiàn)之一，其特征是產(chǎn)生針對核抗原的自身抗體、免疫復(fù)合物沉積和腎臟炎癥 。
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B細(xì)胞消耗的CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)在小規(guī)模病例系列和I期臨床試驗(yàn)中用于治療嚴(yán)重難治性SLE，并且在所有病例中均實(shí)現(xiàn)了無藥物緩解，且在隨訪中自身抗體顯著減少。盡管據(jù)報道這些治療耐受性良好，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征 (CRS) 或免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征 (ICANS) 的報告，但調(diào)節(jié)性細(xì)胞療法可能提供一種更安全的替代方案，因?yàn)樗鼈儽苊饬藝?yán)重的非選擇性B細(xì)胞消耗的風(fēng)險。
來自相關(guān)供體的同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞在針對對標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制有抵抗力的狼瘡性腎炎的小規(guī)模、非對照臨床試驗(yàn)中以及作為韓國1期臨床試驗(yàn)中SOC療法的補(bǔ)充中顯示出有希望的結(jié)果【2、3、4、5】。值得注意的是，在這些研究中均未監(jiān)測抗HLA抗體的發(fā)展。
兩項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)研究表明，低劑量IL-2用于體內(nèi)擴(kuò)增Treg細(xì)胞，與安慰劑相比，在難治性狼瘡性腎炎患者中顯示出更高的反應(yīng)率【6.7】。
2024年國內(nèi)外正在進(jìn)行的關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎的臨床試驗(yàn)效果評估：
- 韓國一項(xiàng)測試半相合同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的研究已進(jìn)展到難治性狼瘡性腎炎的2期試驗(yàn) (NCT04835883)
- 中國的一項(xiàng)3期RCT正在比較臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞與低劑量IL-2作為SOC免疫抑制的附加療法的效果(NCT05631717)。
- 在亞洲以外，智利的一項(xiàng)2期研究正在調(diào)查臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在嚴(yán)重狼瘡性腎炎中的應(yīng)用 (NCT03917797)，
- 西班牙的另一項(xiàng)2期研究正在評估同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在治療難治性狼瘡性腎炎中的應(yīng)用 (NCT03673748)。
IgA腎病
IgA腎病 (IgAN) 的特征是含有低半乳糖基化IgA的免疫復(fù)合物在腎臟中沉積，主要沉積在系膜細(xì)胞中，導(dǎo)致不同程度的炎癥和硬化。
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臨床表現(xiàn)范圍從不可見的血尿到快速進(jìn)展性腎小球腎炎 (RPGN) 和腎衰竭。重要的是，除了最大限度的支持治療外，尚無既定的治療方法，免疫抑制劑的療效仍不確定。
骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和工程化骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞片因保留了細(xì)胞粘附蛋白而被認(rèn)為更有效，并在抗Thy1.1系膜增生性GN大鼠模型中顯示出潛在療效 【8.9】。
同種異體臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞也在一例病例報告中用于治療嚴(yán)重IgAN【10】。據(jù)報道，同種異體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療難治性IgA (NCT04342325) 的I期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成，但結(jié)果尚未公布【11】。
ANCA相關(guān)性血管炎
抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體 (ANCA) 相關(guān)性血管炎 (AAV) 的特征是小血管炎癥，常累及腎臟，并伴有抗中性粒細(xì)胞抗原白細(xì)胞蛋白酶3(PR3)或髓過氧化物酶(MPO)的自身抗體。
已有關(guān)于在AAV小鼠模型中使用來自成熟脂肪細(xì)胞的MSC樣細(xì)胞的報道，一則病例報告顯示自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可控制嚴(yán)重腎臟AAV的疾病活動性【12.13】。
Odobasic等人通過用GM-CSF和NFκB抑制劑培養(yǎng)骨髓細(xì)胞，然后用髓過氧化物酶 (MPO) 對其進(jìn)行脈沖處理，從而生成抗原特異性tolDC。他們隨后證明，tolDC和由tolDC誘導(dǎo)的Treg可減輕小鼠模型中的抗MPO 腎小球腎炎 (GN) 【14】。在小鼠模型中，注射與MPO抗原結(jié)合的凋亡脾細(xì)胞也可生成對MPO免疫具有保護(hù)作用的MPO特異性Treg【15】。
其他自身免疫性腎臟疾病
其他自身免疫性疾病，如局灶節(jié)段性腎小球硬化 (FSGS)、膜性腎病和微小病變腎病，仍在繼續(xù)研究，主要在動物模型上使用各種細(xì)胞療法。
值得注意的是，在抗GBM(腎小球基底膜)大鼠模型中靜脈注射脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞時，發(fā)現(xiàn)它在脾臟而不是腎臟中積聚，并且通過分泌細(xì)胞外囊泡誘導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞和Treg來減輕腎臟炎癥。
腎移植
腎移植可顯著提高腎衰竭患者的生存率和生活質(zhì)量，且比透析更具成本效益。
然而，移植的優(yōu)勢因免疫抑制方案相關(guān)的長期副作用而受到限制，例如感染、惡性腫瘤和代謝并發(fā)癥。長期移植物存活率的提高仍然不大，慢性排斥反應(yīng)仍然是移植物丟失的主要原因。最小化這些負(fù)擔(dān)的創(chuàng)新方法至關(guān)重要，特別是考慮到選擇性藥物免疫抑制策略的研發(fā)進(jìn)展緩慢。
在ONE研究（一項(xiàng)1/2A期臨床試驗(yàn)）中，將接受6種不同調(diào)節(jié)性細(xì)胞療法產(chǎn)品治療的患者與活體腎移植 (LDKT) 中的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理(SOC)免疫抑制進(jìn)行了比較。
細(xì)胞療法組的患者未接受巴利昔單抗誘導(dǎo)治療，目的是逐漸減少霉酚酸酯并盡量減少他克莫司的劑量。值得注意的是，細(xì)胞療法組中40%的患者能夠停用他克莫司單藥治療，同時實(shí)現(xiàn)經(jīng)活檢證實(shí)的急性排斥 (BPAR) 率相當(dāng)且感染率更低。
細(xì)胞療法組的免疫狀況與健康對照組相似，表明該療法能夠有效調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。至關(guān)重要的是，細(xì)胞療法沒有引起嚴(yán)重或危及生命的不良反應(yīng)，表明其安全性良好。
結(jié)論
雖然該領(lǐng)域前景廣闊，但要使調(diào)節(jié)性細(xì)胞療法在臨床環(huán)境中成為現(xiàn)實(shí)，仍有許多工作要做。持續(xù)的臨床前研究和仔細(xì)的臨床評估對于克服目前的局限性并充分發(fā)揮這些創(chuàng)新療法的潛力至關(guān)重要。
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