導(dǎo)語：自身免疫性疾病是一類由免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原失去耐受性，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)攻擊自身組織和器官的慢性疾病。常見的包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病和強(qiáng)直性脊柱炎等。間充質(zhì)干細(xì)胞在治療自身免疫性疾病中展現(xiàn)了強(qiáng)大的潛力和優(yōu)勢(shì)，包括其免疫調(diào)節(jié)功能、多向分化能力、廣泛的來源、低免疫原性和安全性等。

什么是自身免疫性系統(tǒng)疾病

自身免疫行系統(tǒng)疾?。ˋutoimmune Diseases，AID）是指人體免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊和破壞自身正常組織、細(xì)胞或器官的疾病。正常情況下，免疫系統(tǒng)能夠區(qū)分自身和非自身物質(zhì)，但當(dāng)這種識(shí)別功能失調(diào)時(shí)，免疫系統(tǒng)會(huì)將自身的健康細(xì)胞誤認(rèn)為外來入侵者并進(jìn)行攻擊，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)和組織損傷。

自身免疫性疾病是一類機(jī)體免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊自身組織的慢性炎癥性疾病，其治療方法多樣且復(fù)雜。以下是幾種主要的治療方式：藥物治療、免疫調(diào)節(jié)療法、物理治療和營(yíng)養(yǎng)支持、干細(xì)胞療法等。

其中藥物治療是自身免疫性系統(tǒng)疾病最常見的方法之一。自身免疫系統(tǒng)疾病的方法多種多樣，主要包括免疫抑制劑、生物制劑和激素等。藥物治療的同時(shí)，隨之而來的還有藥物治療的副作用，例如：腎毒性、肝功能異常、高血壓、病毒感染、淋巴瘤，這些副作用可能與免疫抑制劑的使用有關(guān)，特別是長(zhǎng)期使用。

隨著組織工程學(xué)和細(xì)胞治療技術(shù)的發(fā)展，間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)于自身免疫系統(tǒng)疾病的應(yīng)用越來越廣泛，間充質(zhì)干細(xì)胞在治療多種自身免疫性疾病中顯示出潛力。

本文為大家介紹間充質(zhì)干細(xì)胞治療最常見的四種自身免疫性系統(tǒng)疾病系統(tǒng)疾病的臨床應(yīng)用：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病和強(qiáng)直性脊柱炎。

自身免疫性系統(tǒng)疾病如何治療？間充質(zhì)干細(xì)胞治療的案例有哪些？

1、間充質(zhì)干細(xì)胞在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一種慢性炎癥性自身免疫疾病，主要特征是關(guān)節(jié)的對(duì)稱性、慢性、進(jìn)行性炎癥，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨和骨質(zhì)的破壞，最終可能引起關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。該病通常在20至50歲之間發(fā)病，女性發(fā)病率高于男性。

2018年8月15日，韓國(guó)首爾國(guó)立大學(xué)醫(yī)院在國(guó)際期刊《Stem Cells Translational Medicine》上發(fā)布了一篇《臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈輸注治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：Ia 期臨床試驗(yàn)》的研究成果。

據(jù)我們所知，這是首次研究臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞輸注對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的影響的人體試驗(yàn)。最近的一項(xiàng)研究將人臍帶 (hUC) 來源的間充質(zhì)干細(xì)胞輸注給類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，這與臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞在研究產(chǎn)品的來源和制備方面有所不同。

目的：這項(xiàng) Ia 期試驗(yàn)研究了韓國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者單次靜脈輸注臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞的安全性和耐受性。

方法：在 11 名篩選出的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，9 名入選并接受了單次靜脈輸注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞。

結(jié)果：輸注 4 周后未報(bào)告短期 AE 或 DLT。此外，輸注后 24 小時(shí)，DAS 28（28關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)評(píng)分）顯著降低，促炎細(xì)胞因子降低，IL-10水平升高。

此外，間充質(zhì)干細(xì)胞注射治療有助于在隨訪的前 6 個(gè)月內(nèi)減少 MTX 和潑尼松龍的劑量，但 1 年后并非如此。重要的是，在間充質(zhì)干細(xì)胞給藥后或隨訪期間未觀察到任何不良反應(yīng) 。

同樣，一項(xiàng)單中心 RCT 選擇了 30 名膝關(guān)節(jié)受累的 RA 患者，接受膝關(guān)節(jié)內(nèi)自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（n=15）或生理鹽水（n=15）。移植4000萬自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞后，雖然在大多數(shù)結(jié)果測(cè)量中兩組之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，但對(duì)關(guān)節(jié)炎癥癥狀有良好影響，間充質(zhì)干細(xì)胞組的站立時(shí)間有所改善。

安全性和耐受性

在輸注臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞后長(zhǎng)達(dá) 4 周，所有群集中均未出現(xiàn)不祥的安全信號(hào)。在輸注臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞期間生命體征穩(wěn)定，未觀察到有臨床意義的心電圖變化。5 × 10?⁷個(gè)細(xì)胞注射組中僅有 1 名患者在輸注后 60 分鐘出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛，但確定這與輸注臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞無關(guān)。

血液學(xué)特征中未發(fā)現(xiàn)重大異常。肝腎功能等血清化學(xué)特征未觀察到異常。4 周時(shí)血清尿酸水平略有升高，但變化較小，沒有相關(guān)不良事件。未報(bào)告嚴(yán)重不良事件或劑量限制性毒性 (DLT)。

結(jié)論

這是第一項(xiàng)針對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的 Ia 期研究，評(píng)估了單次靜脈輸注臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞（細(xì)胞數(shù)量高達(dá) 1×10⁸個(gè)）的安全性和耐受性，結(jié)果顯示其安全性可接受。

在后續(xù)的隨訪中未發(fā)生任何不良反應(yīng)。

2、間充質(zhì)干細(xì)胞在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的應(yīng)用

系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 是一種自身免疫性疾病，以抗體過度表達(dá)和炎癥反應(yīng)激活為特征，常影響皮膚、關(guān)節(jié)、腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并可導(dǎo)致殘疾和死亡 。系統(tǒng)性紅斑狼瘡是 5 至 64 歲女性前 20 大死亡原因之一 。黑人女性的系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病率是白人女性的四倍，非洲裔患者往往發(fā)病更早，死亡率更高。

2021年8月16日，汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院在國(guó)際期刊《Stem Cell International》上發(fā)布了一篇《干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的安全性、有效性及信號(hào)通路概述》的研究結(jié)果。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床療效

Barbado 等人給 3 名系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者靜脈注射了間充質(zhì)干細(xì)胞（150 萬個(gè) MSC/kg），發(fā)現(xiàn)與基線相比，間充質(zhì)干細(xì)胞治療 1 個(gè)月后蛋白尿水平降至 0.6 g/24 小時(shí)以下。其中兩名患者的血清肌酐（Cr）水平也有所下降，而第三名患者的血清 Cr 在整個(gè)研究期間一直保持正常。

Leng 等人在一項(xiàng)為期 10 年的隨訪研究中評(píng)估了間充質(zhì)干細(xì)胞治療的療效，該研究招募了 24 名中國(guó)重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者 。所有患者均接受了大劑量免疫抑制療法和自體外周血干細(xì)胞移植相結(jié)合的治療。超過半數(shù)患者完成了10年隨訪，中位蛋白尿水平由治療前的4.00g/24h降至移植后5年的0.00g/24h，并維持至10年隨訪結(jié)束。

Liang等評(píng)估了15例接受骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMMSCs）治療的難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的血清指標(biāo)和腎功能。隨訪研究顯示，15例患者中有11例的血清抗dsDNA抗體水平在移植后1個(gè)月和3個(gè)月均降至基線以下。除一例患者外，幾乎所有患者的24 h蛋白尿在1周時(shí)均顯著下降，從2538.0±382.3 mg降至1430.7±306.3 mg，并在隨訪1、3、6和12個(gè)月時(shí)持續(xù)下降。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床安全性

研究和病??例報(bào)告的數(shù)據(jù)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者接受間充質(zhì)干細(xì)胞干細(xì)胞治療后，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件、治療相關(guān)死亡或腫瘤相關(guān)事件。 間充質(zhì)干細(xì)胞輸注后的即時(shí)不良事件較輕，包括頭暈和溫?zé)岣?，但在短時(shí)間內(nèi)消失。

結(jié)論

間充質(zhì)干細(xì)胞干細(xì)胞治療可降低系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血清自身抗體（抗dsDNA，ANA）、蛋白尿、肌酐水平，改善狼瘡腎臟病理，減輕炎癥反應(yīng)。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者接受干細(xì)胞治療后未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件、治療相關(guān)死亡及腫瘤相關(guān)事件。

3、間充質(zhì)干細(xì)胞在銀屑病中的應(yīng)用

銀屑?。≒soriasis），俗稱“牛皮癬”，是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，具有遺傳和環(huán)境因素共同作用的特點(diǎn)。其主要特征是皮膚上出現(xiàn)紅色斑塊，覆蓋有銀白色的鱗屑，且刮去鱗屑后可見半透明薄膜和點(diǎn)狀出血。

2017年10月20日，波蘭奧爾什丁瓦爾米亞-馬祖里大學(xué)在國(guó)際期刊《Moleculer Sciences》發(fā)布了一篇《干細(xì)胞作為銀屑病細(xì)胞替代療法的潛在候選者》的研究結(jié)果。

有效性評(píng)估：Adkins 等人描述了一名55歲女性患者的病例，該患者患有慢性粒細(xì)胞白血病和并發(fā)難治性銀屑病，在異基因骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植后病情完全緩解。誠(chéng)然，如此快速的緩解可能是由患者接受移植前的準(zhǔn)備藥物（白消安、環(huán)磷酰胺）引起的。

同樣，Mori 等人描述了一名54歲男性患者的病例，該患者有 10 年的銀屑病病史，由于骨髓增生異常綜合征，他接受了異基因骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植，之前用白消安和環(huán)磷酰胺進(jìn)行了骨髓消融治療，最終銀屑病完全緩解，并在8個(gè)月的隨訪中保持緩解。

Braiteh 等人介紹了一名35歲銀屑病 (BSA 50%) 和銀屑病關(guān)節(jié)炎 (PsA) 患者的病例，該患者在治療多發(fā)性骨髓瘤時(shí)接受了自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移，骨髓瘤緩解一年。在隨訪計(jì)劃 (超過兩年) 期間未觀察到銀屑病或銀屑病關(guān)節(jié)炎癥狀。

安全性評(píng)估：治療過后未發(fā)現(xiàn)患者有任何不良反應(yīng)。

4、間充質(zhì)干細(xì)胞在強(qiáng)直性脊柱炎中的應(yīng)用

強(qiáng)直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）是一種慢性炎癥性疾病，主要累及中軸骨骼，尤其是骶髂關(guān)節(jié)和脊柱關(guān)節(jié)，導(dǎo)致疼痛、僵硬以及最終的關(guān)節(jié)強(qiáng)直和畸形。該病通常在青年男性中發(fā)病，發(fā)病年齡多在20至30歲之間，男女患病比例約為2至3:1。

2016年1月1日，閬中市人民醫(yī)院在《中國(guó)組織工程研究 》上發(fā)布了一篇《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎患者免疫調(diào)節(jié)及組織損傷的影響》的研究結(jié)果。

目的：探討臍帶間質(zhì)干細(xì)胞對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎患者免疫水平以及組織損傷的影響

方法：回顧性分析61例強(qiáng)直性脊柱炎患者的臨床資料，按照治療方法分為對(duì)照組(33例)和觀察組(28例)，分
別進(jìn)行免疫及生物劑治療、臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注治療。

結(jié)果：

兩組患者治療效果比較

觀察組治愈10例，對(duì)照組治愈5例，觀察組和對(duì)照組的總有效率分別為89%和76%，經(jīng) 比較差異有顯著性意義。

兩組患者治療前后免疫水平變化

隨訪12個(gè)月，兩組患者免疫水平各項(xiàng)指標(biāo)均得到顯著改善，與治療前比較差異有顯著性意義；治療后12個(gè)月觀察組的各項(xiàng)指 標(biāo)均顯著優(yōu)于對(duì)照組。（圖1-3）

兩組患者治療前后病情活動(dòng)指數(shù)評(píng)分變化

隨著時(shí)間的推移兩組病情活動(dòng)指數(shù)評(píng)分均不斷下降。治療后3個(gè)月開始，觀察組的評(píng)分均顯著低于對(duì)照組，差異有顯著性意義。（圖4）

不良事件

觀察組患者有1例在治療過程中出現(xiàn)注射外滲現(xiàn)象，經(jīng)重新選擇血管后順利完成注射。2例患者出現(xiàn)輕微發(fā)熱現(xiàn)象，經(jīng)積極物理降溫之后體溫恢復(fù)至正常水平。術(shù)后患者均未出現(xiàn)嘔吐、肝腎功能異常等情況。對(duì)照組有5例患者在治療過程中出現(xiàn)輕微惡心現(xiàn)象，未予以特殊處理，均隨時(shí)間推移自行消失。其余患者均未出現(xiàn)任何不良事件。

結(jié)論

綜上所述，間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)自身免疫病（系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎）的療效確切，前景廣闊，但距離真正廣泛地、安全地投入到自身免疫病的治療還有很長(zhǎng)一段路要走。

近幾年，國(guó)內(nèi)外學(xué)者正致力于克服當(dāng)前間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)用的限制，提出了未來的研究方向。

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